甲狀腺激素及抗甲狀腺藥

ThyroidHormoneand

AntithyroidDrugs楊樂309044036本文檔共49頁；當前第1頁；編輯于星期二\17點37分what’sThyroid甲狀腺本文檔共49頁；當前第2頁；編輯于星期二\17點37分Thyroid是脊椎動物非常重要的腺體，屬于內(nèi)分泌器官。在哺乳動物它位于頸部甲狀軟骨下方，氣管兩旁。人類的甲狀腺形似蝴蝶.本文檔共49頁；當前第3頁；編輯于星期二\17點37分基本結(jié)構(gòu)單位：甲狀腺腺泡腺泡腔內(nèi)：膠質(zhì)，其主要成分為含有甲狀腺激素的甲狀腺球蛋白。上皮細胞：強大的攝碘功能。本文檔共49頁；當前第4頁；編輯于星期二\17點37分

甲狀腺激素對維持機體正常代謝、促進生長發(fā)育十分重要。自從1891年Murray報道將綿羊甲狀腺提取物用于粘液水腫病人的治療，甲狀腺療法即thyroidhormone分泌過少所致疾病的治療便拉開了序幕。1914年Kendall提得結(jié)晶化的甲狀腺素（thyroxine，T4）1926年Harington確定了T4的分子結(jié)構(gòu)1952年Gross和Pitt-Rivers報道了另一種活性更強的thyroidhormone三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）。至此thyroidhormone的組成得到闡明thyroidhormone本文檔共49頁；當前第5頁；編輯于星期二\17點37分ThyroidHormone

Thyroidhormone是由甲狀腺腺泡中的甲狀腺球蛋白經(jīng)碘化、耦聯(lián)而成的。其結(jié)構(gòu)較為獨特，在其結(jié)構(gòu)中均含有無機碘。以醚鍵或硫醚鍵相連的兩個苯環(huán)相互垂直!原料：酪氨酸--人體自行合成碘--食物供應包括甲狀腺素(thyroxin，T4)三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine，T3本文檔共49頁；當前第6頁；編輯于星期二\17點37分三碘甲狀腺原氨酸(T3)IHOOICH2CHCOOHINH2HOIIOCH2CHCOOHIINH2甲狀腺素(T4)本文檔共49頁；當前第7頁；編輯于星期二\17點37分ThyroidHormone【合成、貯存和分泌】本文檔共49頁；當前第8頁；編輯于星期二\17點37分合成：1、碘的攝?。旱獗?，主動攝取。

2、碘的活化及酪氨酸的碘化：碘化物活性碘一碘酪氨酸(monoiodotyrosine，MIT)二碘酪氨酸(diiodotyrosine，DIT)過氧化物酶甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，TG)上的酪氨酸殘基本文檔共49頁；當前第9頁；編輯于星期二\17點37分1.BiosynthesisofThyroidHormone（1）碘的攝?。杭谞钕傧倥菁毎ど洗嬖诘獗茫哂懈叨葦z碘和濃集碘的能力，其攝碘是一種主動轉(zhuǎn)運過程。正常情況下，甲狀腺中碘化物的濃度達血漿濃度的25倍，而在甲亢時可高達250倍。（2）碘的活化和酪氨酸碘化：攝入的碘化物于腺泡上皮細胞頂端微絨毛處被過氧化物酶氧化成活化狀態(tài)的碘，活化碘再與TG分子中的酪氨酸殘基結(jié)合，生成一碘酪氨酸（monoiodotyrosine，MIT）和二碘酪氨酸（diiodotyrosine，DIT）。（3）耦聯(lián)：在過氧化物酶作用下，一分子MIT和一分子DIT耦聯(lián)生成T3，或二分子的DIT耦聯(lián)成T4。合成的T4和T3仍在TG分子上，貯存在腺泡腔內(nèi)膠質(zhì)中。T4和T3的比例視碘的供應情況而定，缺碘時大鼠甲狀腺中T4∶T3的比例可從正常時的4∶1變?yōu)?∶3，這樣可以更經(jīng)濟地利用碘。（4）釋放：在蛋白水解酶作用下，TG分解并釋出T3、T4進入血液。正常人每日分泌T4約75μg，T3約25μg。本文檔共49頁；當前第10頁；編輯于星期二\17點37分甲狀腺功能調(diào)節(jié)（一）下丘腦-腺垂體-甲狀腺功能軸下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌細胞分泌TRH，促進腺垂體分泌TSH。TSH是調(diào)節(jié)甲狀腺分泌的主要激素。下丘腦-腺垂體-甲狀腺間存在功能聯(lián)系。甲狀腺激素在血中的濃度，經(jīng)常反饋調(diào)節(jié)腺垂體分泌TSH的活動。當血中游離的甲狀腺激素濃度增高時，將抑制腺垂體分泌TSH，是一種負反饋。這種反饋抑制是維持甲狀腺功能穩(wěn)定的重要環(huán)節(jié)。甲狀腺激素分泌減少時，TSH分泌增加，促進甲狀腺濾泡代償性增大，以補充合成甲狀腺激素，以供給機體的需要。（二）體內(nèi)外的其它刺激體內(nèi)外各種刺激可以通過感受器，經(jīng)傳入神經(jīng)傳到中樞，促進或抑制下丘腦分泌TRH，進而再影響甲狀腺素的分泌。例如寒冷就是通過皮膚冷感受器經(jīng)上述環(huán)節(jié)促進甲狀腺分泌。（三）自身調(diào)節(jié)甲狀腺功能的自身調(diào)節(jié)，這是指在完全缺少TSH或TSH濃度基本不變的情況下，甲狀腺自身對碘供應的多少而調(diào)節(jié)甲狀腺素的分泌。當食物中碘供應過多時，首先使甲狀腺激素合成過程中碘的轉(zhuǎn)運發(fā)生抑制，同時使合成過程也受到抑制，使甲狀腺激素合成明顯下降。如果碘量再增加時，它的抗甲狀腺合成激素的效應消失，使甲狀腺激素的合成增加。此外，過量的碘還有抑制甲狀腺激素釋放的作用。相反，外源碘供應不足時，碘轉(zhuǎn)運機制將加強，甲狀腺激素的合成和釋放也增加，使甲狀腺激素分泌不致過低。碘的這種作用原理尚不清楚。本文檔共49頁；當前第11頁；編輯于星期二\17點37分【調(diào)節(jié)】1、下丘腦、垂體調(diào)節(jié)：下丘腦分泌：促甲狀腺激素釋放激素(TRH)

垂體分泌：促甲狀腺激素(TSH)2、反饋調(diào)節(jié)：

血中游離T4和T3對TSH-TRH負反饋調(diào)節(jié)3、甲狀腺的自身調(diào)節(jié)：4、腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)：本文檔共49頁；當前第12頁；編輯于星期二\17點37分ThyroidHormone本文檔共49頁；當前第13頁；編輯于星期二\17點37分【生理作用及藥理作用】1、維持生長發(fā)育：

促進蛋白質(zhì)合成神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育

甲狀腺功能低下：

胎兒:腦發(fā)育期：身材矮小,智力低下呆小病(克汀病，cretinism)

成人：黏液性水腫。分泌不足或過量都可引起疾病。在腦發(fā)育期間，如因缺碘、母體用抗甲狀腺藥或先天缺陷而致甲狀腺功能不足，可使胚胎神經(jīng)細胞軸突和樹突形成發(fā)生障礙，神經(jīng)髓鞘的形成延緩，由此產(chǎn)生智力低下，身材矮小的呆小?。╟retinism）。Thyroidhormone對胎兒肺臟的發(fā)育也很重要，實驗發(fā)現(xiàn)切除動物胚胎的甲狀腺則胎肺發(fā)育不全。本文檔共49頁；當前第14頁；編輯于星期二\17點37分2、促進代謝和產(chǎn)熱：促進物質(zhì)氧化，增加氧耗，提高基礎代謝率，使產(chǎn)熱增多。成人甲狀腺功能不全時，病人怕冷，其他代謝活動也低，嚴重時可引起粘液性水腫（myxedema）。

基礎代謝率(BMR)，產(chǎn)熱

甲狀腺功能亢進：怕熱，多汗；

甲狀腺功能低下：粘多糖沉積黏液性水腫3、提高交感-腎上腺素系統(tǒng)敏感性：甲狀腺功能亢進時病人對交感神經(jīng)遞質(zhì)及腎上腺髓質(zhì)激素的敏感性增高，出現(xiàn)神經(jīng)過敏、急躁、震顫、心率加快、心排出量增加及血壓增高等現(xiàn)象。

甲亢：情緒激動,失眠,心悸,血壓增高本文檔共49頁；當前第15頁；編輯于星期二\17點37分【臨床應用】1、黏液性水腫(myxedema)

垂體功能低下：宜先給糖皮質(zhì)激素，再用甲狀腺制劑。黏液性水腫昏迷：靜注大劑量T3，同時給予氫化可的松;

如無靜脈注射制劑，也可用T3片劑研碎后加水鼻飼。Berlin-ChemieAG(MenariniGroup)

規(guī)格：100μg*50片/盒零售價格：￥29.50元

本文檔共49頁；當前第16頁；編輯于星期二\17點37分ThyroidHormone【臨床應用】2、呆小病(cretinism)

胎兒或幼兒小量開始，終身治療。3、不典型及亞臨床型甲狀腺功能減退癥甲亢術后或藥物治療后，由TSH測定

(升高)或TRH興奮試驗

(呈過度反應)確診。本文檔共49頁；當前第17頁；編輯于星期二\17點37分ThyroidHormone【臨床應用】4、單純性甲狀腺腫(simplegoiter)

口服甲狀腺片，缺碘所致者常與碘劑合用。5、T3抑制試驗：用于高攝碘率者的鑒別診斷：

T3抑制50%：單純性甲狀腺腫

T3抑制50%：甲狀腺功能亢進。本文檔共49頁；當前第18頁；編輯于星期二\17點37分ThyroidHormone【不良反應】甲狀腺功能亢進癥狀：

心悸，手震顫，多汗，興奮，失眠，

重者嘔吐，腹瀉，發(fā)熱，體重減輕；

可誘發(fā)心絞痛，心力衰竭或心律失常。宜用受體阻斷劑對抗，并停用甲狀腺激素。本文檔共49頁；當前第19頁；編輯于星期二\17點37分AntithyroidDrugs可用以治療甲狀腺功能亢進，暫時或長期控制癥狀的藥物統(tǒng)稱抗甲狀腺藥。

1、硫脲類(Thioureas)2、碘(iodine)及碘化物(iodide)3、放射性碘(Radioiodine)4、β受體阻斷藥本文檔共49頁；當前第20頁；編輯于星期二\17點37分AntithyroidDrugs

--thioureas硫脲類抗甲狀腺藥：

硫氧嘧啶類(thiouracils)：

甲硫氧嘧啶(methylthiouracil，MTU)

丙硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)

咪唑類(imidazoles)：

甲巰咪唑(thiamazole，他巴唑tapazole)

卡比馬唑(carbimazloe，甲亢平)本文檔共49頁；當前第21頁；編輯于星期二\17點37分AntithyroidDrugs

--thioureas本文檔共49頁；當前第22頁；編輯于星期二\17點37分Dr.HerbrandKG,Chem.-Pharm.Works【藥理毒理】抗甲狀腺藥物。其作用機理是抑制甲狀腺內(nèi)過氧化物酶，從而阻止甲狀腺內(nèi)酪氨酸碘化及碘化酪氨酸的縮合，從而抑制甲狀腺素的合成。同時，在外周組織中抑制T4變?yōu)門3，使血清中活性較強的T3含量較快降低。

丙硫氧嘧啶片

本文檔共49頁；當前第23頁；編輯于星期二\17點37分藥理作用

硫脲類抗甲狀腺藥物。其作用機制是抑制甲狀腺內(nèi)過氧化物酶，從而阻礙吸聚以甲狀腺內(nèi)碘化物的氧化及酪氨酸的偶聯(lián)，阻礙甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3）的合成。動物實驗觀察到可抑制B淋巴細胞合成抗體，降低血循環(huán)中甲狀腺刺激性抗體的水平，使抑制性T細胞功能恢復正常。

本文檔共49頁；當前第24頁；編輯于星期二\17點37分藥理毒理

本品為抗甲狀腺藥物。其作用機制是抑制甲狀腺內(nèi)過氧化物酶，從而阻礙吸聚到甲狀腺內(nèi)碘化物的氧化及酪氨酸的偶聯(lián)，阻礙甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3）的合成。動物實驗觀察到可抑制B淋巴細胞合成抗體，降低血循環(huán)中甲狀腺刺激性抗體的水平，使抑制性T細胞功能恢復正常。藥代動力學本品口服后，在體內(nèi)逐漸水解成甲巰咪唑后發(fā)揮作用，故作用緩慢，療效維持時間較長，半衰期約9小時。卡比馬唑

本文檔共49頁；當前第25頁；編輯于星期二\17點37分AntithyroidDrugs

--thioureas【藥理作用及作用機制】1、抑制甲狀腺激素的合成：

作為過氧化物酶(TPO)的底物被碘化碘與TG結(jié)合

抑制過氧化物酶活性碘活化酪氨酸碘化及偶聯(lián)T3和T4生成本文檔共49頁；當前第26頁；編輯于星期二\17點37分AntithyroidDrugs

--thioureas【藥理作用及作用機制】

2、對已合成的甲狀腺激素無效：

癥狀改善需2-3周，BMR在1-2個月后才能恢復正常。3、長期應用血清T3，T4水平TSH分泌反饋性甲狀腺增大充血。4、丙硫氧嘧啶抑制外周T4脫碘生成活性較強的T3甲狀腺危象的輔助治療。本文檔共49頁；當前第27頁；編輯于星期二\17點37分AntithyroidDrugs

--thioureas【體內(nèi)過程】1、口服吸收迅速：2h血濃度達峰值；2、生物利用度(80%)與蛋白結(jié)合率均高(75%)；3、分布廣，以甲狀腺濃集較多；易進入乳汁和胎盤；4、肝代謝，作用維持短，一次給藥6-8h，須8h給藥一次。本文檔共49頁；當前第28頁；編輯于星期二\17點37分AntithyroidDrugs

--thioureas【臨床應用】1、甲亢內(nèi)科治療：

輕癥或不宜手術和放射性碘治療的中,重度

放射性碘治療的輔助治療。2、甲亢術前準備：使甲狀腺功能控制在正常水平，減少麻醉和手術合并癥，及術后發(fā)生甲狀腺危象。易致腺體增生，手術易出血術前兩周加服大劑量碘劑。本文檔共49頁；當前第29頁；編輯于星期二\17點37分AntithyroidDrugs

--thioureas【臨床應用】3、甲狀腺危象輔助治療：

甲亢因感染,外傷,手術,情緒激動等應激狀態(tài)大量T3和T4突然釋放入血高熱，心衰，肺水腫，水電解質(zhì)紊亂等而死亡。

大劑量碘劑抑制T3和T4釋放。合用硫脲類阻斷新激素的合成。本文檔共49頁；當前第30頁；編輯于星期二\17點37分AntithyroidDrugs

--thioureas【不良反應】發(fā)生率3～12%。丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑少；甲硫氧嘧啶較多。1、過敏反應：皮疹，瘙癢，發(fā)熱，少數(shù)可見剝脫性皮炎。2、甲狀腺腫或甲狀腺功能減退：3、消化道反應：厭食，嘔吐，腹痛，腹瀉。4、白細胞減少和粒細胞缺乏。本文檔共49頁；當前第31頁；編輯于星期二\17點37分AntithyroidDrugs

--iodine&iodide碘化鉀、碘化鈉(liquoriodineco.)

或復方碘溶液(盧戈氏液Lugol’ssolution)【藥理作用】1、小劑量碘:合成甲狀腺激素的原料,促進激素合成。2、大劑量碘：

（1）抑制甲狀腺激素的釋放：

抑制蛋白水解酶T3和T4不能與TG解離;

拮抗TSH促進T3和T4釋放。本文檔共49頁；當前第32頁；編輯于星期二\17點37分AntithyroidDrugs

--iodine&iodide【藥理作用】2、大劑量碘：

(2)抑制甲狀腺激素的合成：

抑制酪氨酸碘化和碘化酪氨酸的縮合;

(3)抑制TSH促進腺體增生:

使腺體縮小，血管增生減輕，質(zhì)地變韌--更便于手術；本文檔共49頁；當前第33頁；編輯于星期二\17點37分AntithyroidDrugs

--iodine&iodide【藥理作用】2、大劑量碘：

(4)作用自限性

用藥2周后腺泡攝碘能力降低抗甲狀腺作用消失，甲亢癥狀復發(fā)甚至加重故不能單獨用于甲亢內(nèi)科治療。本文檔共49頁；當前第34頁；編輯于星期二\17點37分AntithyroidDrugs

--iodine&iodide【臨床應用】1、單純性甲狀腺腫：

缺碘地區(qū)食鹽中添加萬分之一或十萬分之一碘化鉀或碘化鈉

早期患者：口服碘化鉀或復方碘溶液(0.1-0.5ml/日)；2、甲狀腺術前準備：

先用硫脲類控制病情，術前2周給予大劑量碘劑,使腺體縮小變韌，血管增生減輕，便于手術。本文檔共49頁；當前第35頁；編輯于星期二\17點37分AntithyroidDrugs

--iodine&iodide【臨床應用】3、甲狀腺危象：

碘化鉀0.5g加到10%葡萄糖溶液中靜脈滴注;或復方碘溶液(碘5%,碘化鉀10%)3.6ml口服。本文檔共49頁；當前第36頁；編輯于星期二\17點37分AntithyroidDrugs

--iodine&iodide【不良反應】1、一般反應：呼吸道不適,眼結(jié)膜刺激癥狀等,停藥可消退。2、過敏反應：

用藥后立即或幾小時后發(fā)生，發(fā)熱，皮疹，皮炎；亦可有血管神經(jīng)性水腫，重者可有喉頭水腫及窒息。本文檔共49頁；當前第37頁；編輯于星期二\17點37分AntithyroidDrugs

--iodine&iodide【不良反應】3、誘發(fā)甲狀腺功能紊亂：

長期服用可誘發(fā)甲亢，已用硫脲類控制者也可因服用少量碘劑而復發(fā)。亦可誘發(fā)甲減。

可通過乳汁及胎盤，致新生兒甲狀腺腫，孕婦及乳母慎用。本文檔共49頁；當前第38頁；編輯于星期二\17點37分AntithyroidDrugs

--radioiodine【化學】臨床應用的放射性碘是131I，t1/2為8.1天?！舅幚碜饔谩?、甲狀腺高度攝碘131I被甲狀腺濃集可產(chǎn)生射線(占99%)在組織射程僅2mm破壞甲狀腺實質(zhì),而很少波及周圍組織類似甲狀腺次全切手術2、131I也可產(chǎn)生少量射線(占1%)可在體外測得作甲狀腺攝碘功能測定用。本文檔共49頁；當前第39頁；編輯于星期二\17點37分AntithyroidDrugs

--radioiodine【臨床應用】1、治療甲狀腺功能亢進癥：

1）用于不宜手術或手術后復發(fā)

及硫脲類無效或過敏者

2)須嚴格掌握適應癥

<20歲、孕婦乳母及腎功不良者不宜應用。2、甲狀腺攝碘功能測定：

甲亢時攝碘率較高，且攝碘高峰時間前移；

甲狀腺功能減退病人與此相反。本文檔共49頁；當前第40頁；編輯于星期二\17點37分AntithyroidDrugs

--radioiodine【不良反應】1、劑量過大可致甲狀腺功能減退

應嚴格掌握劑量，密切觀察有無不良反應，如發(fā)生應補充甲狀腺激素。2、重癥病例劑量過大可致甲狀腺危象：

可能因從被破壞的腺體放出大量激素所致，宜先用其它抗甲狀腺藥控制病情，待BMR明顯降低后再用放射性碘治療。本文檔共49頁；當前第41頁；編輯于星期二\17點37分AntithyroidDrugs

---adrenoceptorblockingdrugs【藥理作用】1、阻斷-受體，改善甲亢癥狀：

可控制甲亢病人交感-腎上腺系統(tǒng)興奮所致心率加快，心收縮力增強等癥狀，不干擾硫脲類對甲狀腺的作用，作用迅速，但單用時作用有限，若與硫脲類合用則療效迅速而顯著。2、適當減少甲狀腺激素的分泌：

抑制5’-脫碘酶和5-脫碘