藥物性肝損傷診治指南

藥物性肝損傷診治指南中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組2015年10月藥物性肝損傷（drug-inducedliverinjury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、的肝損傷[1-4]。TCM是指在我國(guó)中醫(yī)等傳統(tǒng)民族醫(yī)藥學(xué)理論指導(dǎo)下生產(chǎn)和使用的各種草藥和非草藥類的中藥材、飲片和復(fù)方中成藥，NM是指應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)藥理論和技術(shù)制備的天然藥用物質(zhì)及其制劑。DILI是最常見和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)（ADR）之一[1,5]，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡[6]。迄今仍缺乏簡(jiǎn)便、客觀、特異的診斷指標(biāo)和特效治療手段。2012年發(fā)布了LiverTox網(wǎng)站（）[7]，2014年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（ACG）基于有限證據(jù)出臺(tái)了全球首個(gè)針對(duì)特異質(zhì)型DILI（IDILI）的臨床指南[3]。我國(guó)于2014年發(fā)布了中國(guó)HepaTox網(wǎng)站（）[8]。LiverTox和HepaTox網(wǎng)站分別記錄了近700種和400余種常見藥物的肝損傷信息，為臨床醫(yī)生慎重處方具有潛在肝毒性的藥物及評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)和收益提供了重要依據(jù)。近年來國(guó)內(nèi)有多個(gè)非肝病專業(yè)學(xué)會(huì)發(fā)布了各自領(lǐng)域的DILI相關(guān)專家共識(shí)，但相應(yīng)的證據(jù)選擇和評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)欠規(guī)范。為提高我國(guó)臨床醫(yī)生對(duì)DILI的認(rèn)知并開展相關(guān)科研工作，避免診療實(shí)踐中的困惑，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專家系統(tǒng)總結(jié)了國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展，力求公正和客觀地起草了本指南。本指南適用于固有型DILI（intrinsicDILI，InDILI）和IDILI的防治。根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原則，對(duì)涉及DILI臨床診治的部分提出了相關(guān)建議。隨著DILI研究新證據(jù)的確認(rèn)，指南將適時(shí)更新。本指南采用GRADE系統(tǒng)對(duì)推薦意見的級(jí)別（見表1）和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的質(zhì)量（見表2）進(jìn)行評(píng)估。在形成推薦意見時(shí)，不僅考慮到證據(jù)的質(zhì)量，還要權(quán)衡干預(yù)的利弊與負(fù)擔(dān)、患者偏好和價(jià)值觀的可變性，以及資源的合理利用、推薦措施的公平性與可實(shí)施性等。 GRADE系統(tǒng)推薦強(qiáng)度等級(jí)推薦強(qiáng)度 具體描述強(qiáng)推薦（1級(jí)） 明確顯示干預(yù)措施利大于弊或者弊大于利弱推薦（2級(jí)） 利弊不確定或無論質(zhì)量高低的證據(jù)均顯示利弊相當(dāng) GRADE系統(tǒng)證據(jù)質(zhì)量及其定義證據(jù)級(jí)別 定義高質(zhì)量（A） 非常確信估計(jì)的效應(yīng)值接近真實(shí)的效應(yīng)值，進(jìn)一步研究也不可能改變?cè)摴烙?jì)效應(yīng)值的可信度中等質(zhì)量（B） 對(duì)估計(jì)的效應(yīng)值確信程度中等，估計(jì)值有可能接近真實(shí)值，但仍存在二者不相同的可能性，進(jìn)一步研究有可能改變?cè)摴烙?jì)效應(yīng)值的可信度低質(zhì)量（C） 對(duì)估計(jì)的效應(yīng)值的確信程度有限：估計(jì)值與真實(shí)值可能大不相同。進(jìn)一步研究極有可能改變?cè)摴烙?jì)效應(yīng)值的可信度極低質(zhì)量（D） 對(duì)估計(jì)的效應(yīng)值幾乎沒有信心：估計(jì)值與真實(shí)值很可能完全不同。對(duì)效應(yīng)值的任何估計(jì)都很不確定流行病學(xué)發(fā)病率和流行趨勢(shì)在發(fā)達(dá)國(guó)家，DILI發(fā)病率估計(jì)介于1/100000～20/100000或更低[1,9]。2002年法國(guó)報(bào)道DILI年發(fā)病率約為13.9/100000，2013年冰島報(bào)道DILI年發(fā)病率約為19.1/100000[1,10]。我國(guó)目前報(bào)道的DILI發(fā)病率主要來自相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的住院或門診患者[6,11,12]，其中急性DILI約占急性肝損傷住院比例的20%[6]；由于缺乏面向普通人群的大規(guī)模DILI流行病學(xué)數(shù)據(jù)，故尚不清楚DILI在人群中的確切發(fā)病率。我國(guó)人口基數(shù)龐大，臨床藥物種類繁多，人群不規(guī)范用藥較為普遍，應(yīng)用TCM-NM-HP-DS等較為隨意，醫(yī)務(wù)人員和公眾對(duì)藥物安全性問題和DILI的認(rèn)知尚不夠，因此DILI發(fā)病率有逐年升高趨勢(shì)[6]。又由于各地藥物種類、用藥習(xí)慣（劑量和療程）、ADR報(bào)告制度執(zhí)行力的差異，以及不同地區(qū)、不同種族及不同人群藥物代謝酶的基因多態(tài)性等[9]，使得DILI的種類和發(fā)病率也可能存在地區(qū)差異[6,11,12]。引起DILI的藥物1100）、抗感染藥某些生物制劑和TCM-NM-HP-DS等[3,10]。不同藥物可導(dǎo)致相同類型肝損傷，同一種藥物也可導(dǎo)致不同類型的肝損傷，詳細(xì)信息參見LiverTox和HepaTox網(wǎng)站。在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家，NSAIDs、抗感染藥物、草藥和膳食補(bǔ)充劑（HDS）是導(dǎo)致DILI的常見原因。其中，對(duì)乙酰氨基酚（APAP）是引起ALF最主要的原因[13,14]。TCM-NM-HP-DS或HDS作為DILI的病因在全球越來越受到重視。2013年冰島一項(xiàng)前瞻性研究表明該國(guó)HDS占DILI病因的16%[1]，美國(guó)DILIN靜和神經(jīng)精神藥物（2.6%）等[6]。國(guó)內(nèi)報(bào)道較多的與肝損傷相關(guān)的TCM-NM-HP-DS有何首烏、土三七，以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復(fù)方制劑等。但由于組分復(fù)雜，很難確定究竟是哪些成分引起肝損傷[3]。我國(guó)中成藥被要求按照《藥品注冊(cè)管理辦法》完成藥學(xué)、藥理、毒理和臨床研究，經(jīng)嚴(yán)格片外，中藥飲片均按照處方藥進(jìn)行管理。雖然GSP產(chǎn)和銷售，但中藥湯劑和膏方作為處方藥，醫(yī)生可以開出不同組合的TCM-NM而無需批準(zhǔn)。此外，很多屬于非處方藥的TCM-NM和民間TCM驗(yàn)方應(yīng)用十分普遍，且HP-DS更是易于購(gòu)得。在美國(guó)，絕大多數(shù)HDS未按照藥品標(biāo)準(zhǔn)研發(fā)，無需臨床前和臨床安全性及有效性驗(yàn)證，也無需通過食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)即可上市[7]。以上因素均增加了濫用TCM-NM-HP-DS或HDS引起DILI的風(fēng)險(xiǎn)。因此，歐盟已要求HDS應(yīng)嚴(yán)格按照《歐盟傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品指令》注冊(cè)后方可上市。危險(xiǎn)因素宿主因素包括遺傳學(xué)因素和非遺傳學(xué)因素。遺傳學(xué)因素主要是指藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）等的基因多態(tài)性與DILI相關(guān)[3]。不同種族的患者對(duì)DILI的易感性可能存在差異[15]。非遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)因素眾多（如下），但尚未發(fā)現(xiàn)其中任何一種是所有DILI的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。（1）年齡：高齡可能是DILI的重要易感因素[16]。但冰島前瞻性研究提示，高齡患者的處方量增加可能是其DILI發(fā)生率相對(duì)較高的一個(gè)因素[17]。（2）性別：女性可能對(duì)某些藥物，如米諾環(huán)素、甲基多巴等表現(xiàn)出更高的易感性，且易于呈現(xiàn)慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特點(diǎn)[18]。TCM-NM-HP-DS[19]引起的肝損傷在女性中也更多見。（3）妊娠：妊娠期DILI常見可疑藥物有甲基多巴、肼苯達(dá)嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（ART）等。PTU可致孕婦暴發(fā)性肝炎，病死率高[20]，F(xiàn)DA已給予黑框警示。（4）基礎(chǔ)疾?。河新愿尾』A(chǔ)的患者更易發(fā)生DILI的證據(jù)有限。但一旦發(fā)生，出現(xiàn)肝功能衰竭甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高[21]。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗結(jié)核藥發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)。人類免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影響HIV感染者DILI發(fā)病率和病死率的重要因素[22,23]。自身免疫性肝病也可能增加患者對(duì)DILI的易感性，特別是使慢性DILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[24]。尚不清楚非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）和肥胖是否增加DILI的風(fēng)險(xiǎn)[25]。糖尿病是某些藥物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病與DILI嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)。腫瘤及心臟病也是慢性DILI的可能危險(xiǎn)因素[15]。藥物因素藥物的化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程，以及藥物相互作用?？捎绊慏ILI的潛伏期、臨床表型、病程和結(jié)局。一種藥物可改變其他藥物的吸收、分布、代謝、排泄和藥理作用。藥物相互作用是臨床上DILI風(fēng)險(xiǎn)增加不容忽視的因素，如當(dāng)抗結(jié)核藥物與唑類抗真菌藥、甲氨蝶呤、抗痙攣藥、氟烷或APAP等藥物同時(shí)使用時(shí)，DILI的發(fā)生率將增加[26,27]。中藥材種植和炮制等過程中的污染也是增加DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要因素。環(huán)境因素過量飲酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及異煙肼等引起DILI的風(fēng)險(xiǎn)[3]。吸煙對(duì)DILI易感性的影響尚不清楚。肝臟對(duì)藥物毒性的耐受、適應(yīng)與易感性耐受性：是指藥物治療期間未出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)。適應(yīng)性：是指藥物治療期間出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)，但繼續(xù)用藥生化學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常。易感性：是指在藥物治療過程中甚至停藥后出現(xiàn)DILI，且不能呈現(xiàn)適應(yīng)性緩解。－971年美國(guó)弗吉尼亞州威廉斯堡某醫(yī)院肺結(jié)核爆發(fā)[28]，201例結(jié)核菌素試驗(yàn)陽(yáng)性者預(yù)防性服用異煙肼，定期升高達(dá)15～30ULN，伴TBil＞3mg/dL，但未經(jīng)停藥至1年時(shí)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)均自行恢復(fù)至基線水平，即為適應(yīng)。在他克林和其他一些藥物的臨床研究中[29-31]，也發(fā)現(xiàn)存在這種不同反應(yīng)。發(fā)病機(jī)制DILI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，往往是多種機(jī)制先后或共同作用的結(jié)果，迄今尚未充分闡明。通?？筛爬樗幬锏闹苯痈味拘院吞禺愘|(zhì)性肝毒性作用，其過程包括藥物及其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的“上游”事件以及肝臟靶細(xì)胞損傷通路和保護(hù)通路失衡構(gòu)成的“下游”事件。藥物的直接肝毒性是指攝入體內(nèi)的藥物和/或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟產(chǎn)生的直接損傷，往往呈劑量依賴性，通?？深A(yù)測(cè)，也稱固有型DILI[32,33]。藥物的直接肝毒性可進(jìn)一步引起免疫和炎癥應(yīng)答等其他肝損傷機(jī)制。特異質(zhì)性肝毒性的發(fā)生機(jī)制是近年的研究熱點(diǎn)。藥物代謝酶系（細(xì)胞色素P450等Ⅰ相代謝酶系和多種Ⅱ相代謝酶系）、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ATP結(jié)合盒B11等）及溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1等）的基因多態(tài)性可導(dǎo)致這些酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能異常[34-37]，而HLA的基因多態(tài)性可導(dǎo)致對(duì)某些藥物較易產(chǎn)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答[38]，這些基因多態(tài)性及其表觀遺傳特點(diǎn)可增加宿主對(duì)DILI的易感性。藥物及其活性代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)的肝細(xì)胞線粒體受損和氧化應(yīng)激可通過多種分子機(jī)制引起肝細(xì)胞損傷和死亡[39-47]。持久和藥物及其代謝產(chǎn)物可活化多種死亡信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞凋亡、壞死和自噬性死亡的發(fā)生[53-56]。適應(yīng)性免疫攻擊可能是DILI的最后共同事件。首先，細(xì)胞損傷和死亡所產(chǎn)生的危險(xiǎn)信號(hào)可活化抗原遞呈細(xì)胞而誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫攻擊。其次，許多藥物代謝產(chǎn)物可能作為半抗原與宿主蛋白結(jié)合形成新抗原。若適應(yīng)性免疫應(yīng)答針對(duì)新抗原中的宿主蛋白，將導(dǎo)致自身免疫應(yīng)答；若識(shí)別新抗原中藥物代謝產(chǎn)物，將導(dǎo)致抗藥物免疫應(yīng)答[57-63]。此外，適應(yīng)性免疫應(yīng)答不僅可以介導(dǎo)IDILI，還可能引起肝外免疫損傷，產(chǎn)生發(fā)熱和皮疹等全身性表現(xiàn)。炎癥應(yīng)答主要是與免疫激活及一系列相關(guān)細(xì)胞和分子事件的組合，炎癥和藥物暴露的相互作用是DILI發(fā)病機(jī)制的重要假說之一。外源性炎癥既是DILI的獨(dú)立易感因素，也是促使DILI進(jìn)展的因素[64]；而藥物或其代謝產(chǎn)物也可激發(fā)肝內(nèi)炎癥應(yīng)答，促使DILI進(jìn)展[64-68]。最后需要指出，藥物在）[69,70]若RTR及時(shí)而充分則能限制和逆轉(zhuǎn)肝損傷。因此，RTR是肝損傷進(jìn)展或消退的內(nèi)在決定性因素[70]。DILI的病理DILI損傷的靶細(xì)胞主要是肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞及肝竇和肝內(nèi)靜脈系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞，損傷模式復(fù)雜多樣，與基礎(chǔ)肝病的組織學(xué)改變也會(huì)有相當(dāng)多的重疊，故其病理變化幾乎涵蓋了肝臟病理改變的全部范疇。在某些DILI病例，所用藥物與肝損傷類型相對(duì)固定；而在大多數(shù)DILI病例，僅有某種藥物所致肝損傷的個(gè)案報(bào)告和有限的肝穿刺活檢資料。病理學(xué)檢查應(yīng)結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和用藥史對(duì)組織學(xué)改變進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)描述肝損傷的類型和程度，這對(duì)于明確診斷至關(guān)重要。DILI病理組織學(xué)類型見附表1[71]。損傷類型有助于判定鑒別診斷方向，因?yàn)榇蠖鄶?shù)藥物都與一組有限的肝損傷類型存在一定的相關(guān)性[72-74]。損傷類型也可提示病理生理學(xué)機(jī)制，例如肝細(xì)胞彌漫性微泡性脂肪變提示線粒體損傷[75]，肝細(xì)胞帶狀壞死提示有毒性代謝產(chǎn)物或血管損傷[76]。由于DILI病理學(xué)表現(xiàn)的多樣性，目前尚無統(tǒng)一的嚴(yán)重程度分級(jí)系統(tǒng)可用。附表2[71]對(duì)評(píng)估和描述不同肝組織學(xué)改變的嚴(yán)重程度提出了一些指導(dǎo)性建議，可供病理診斷時(shí)參考。DILI的臨床分型和表現(xiàn)DILI的臨床分型固有型和特異質(zhì)型是基于發(fā)病機(jī)制的分型。固有型DILI具有可預(yù)測(cè)性，與藥物劑量密切相關(guān)，潛伏期短，個(gè)體差異不顯著。固有型DILI已相對(duì)少見，除非收益明顯大于風(fēng)險(xiǎn)的藥物，才能批準(zhǔn)上市。特異質(zhì)型（IDILI）具有不可預(yù)測(cè)性，現(xiàn)臨床上較為常見，個(gè)體差異顯著，與藥物劑量常無相關(guān)性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)難以復(fù)制，臨床表現(xiàn)多樣化[32]。多種藥物可引起IDILI[3,77]。IDILI又可分為免疫特異質(zhì)性DILI和遺傳特異質(zhì)性DILI。免疫特異質(zhì)性DILI有兩種表現(xiàn)，一是超敏性，通常起病較快（用藥后1～6周），臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多等，再次用藥可快速導(dǎo)致肝損傷；另一種是藥物誘發(fā)的自身免疫性損傷，發(fā)生緩慢，體內(nèi)可能出現(xiàn)多種自身抗體，可表現(xiàn)為AIH或類似原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多無發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多等表現(xiàn)。遺傳特異質(zhì)性DILI通常無免疫反應(yīng)特征，起病緩慢（最晚可達(dá)1[3,77]急性DILI和慢性DILI 是基于病程的分型。本指南采用的慢性DILI定義為：DILI發(fā)生6個(gè)月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)[2,3,78]。在臨床上，急性DILI占絕大多數(shù)，其中6%～20%可發(fā)展為慢性[15,79-81]。有研究顯示，急性DILI膽汁淤積型DILI相對(duì)易于進(jìn)展為慢性[24]。肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型是基于受損靶細(xì)胞類型的分類。R＝（ALT實(shí)測(cè)值/ALTULN）/（ALP實(shí)測(cè)值/ALPULN）。在病程中的不同時(shí)機(jī)計(jì)算R值，有助于更準(zhǔn)確地判斷DILI的臨床類型及其演變。新近有研究提出“新R值（newR,NR）”，與R的不同是取ALT或AST兩者中的高值進(jìn)行計(jì)算[84]。膽汁淤積型DILI約占DILI總數(shù)的30%，有認(rèn)為此估算可能偏低[69]。肝血管損傷型DILI相對(duì)少見，發(fā)病機(jī)制尚不清楚，靶細(xì)胞可為肝竇、肝小靜脈和肝靜脈主干及門靜脈等的內(nèi)皮細(xì)胞，臨床類型包括肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞?。⊿OS/VOD）[85,86]、紫癜性肝?。≒H）[87,88]、巴德-基亞里綜合征（BCS）、可引起特發(fā)性門靜脈高壓癥（IPH）的肝匯管區(qū)硬化和門靜脈栓塞、肝臟結(jié)節(jié)性再生性增生（NRH）等[71]。致病藥物包括含吡咯雙烷生物堿的草藥、某些化療藥、同化激素、避孕藥、免疫抑制劑及ART等，其靶向的血管內(nèi)皮細(xì)胞各有不同或存在交叉。例如，SOS/VOD與肝竇和肝臟終末小靜脈內(nèi)皮的損傷有關(guān)，臨床上主要由大劑量放化療[86]以及含吡咯雙烷生物堿的植物如土三七等引起[85]。土三七等引起的SOS/VOD近10年來我國(guó)已報(bào)道100余例。應(yīng)注意感染、免疫紊亂、各種能導(dǎo)致血液高凝、高粘或促血栓形成的因素、微量元素異常及腫瘤等也可引起肝血管損傷，這些因素可單獨(dú)或共同起作用。DILI相關(guān)肝臟良性和惡性腫瘤DILI的臨床表現(xiàn)急性DILI的臨床表現(xiàn)通常無特異性。潛伏期差異很大，可短至1至數(shù)日、長(zhǎng)達(dá)數(shù)月。多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝臟生化指標(biāo)不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀[3,6]。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性?？沙始毙?，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)[77]。實(shí)驗(yàn)室、影像和病理檢查實(shí)驗(yàn)室檢查多數(shù)DILI患者的血常規(guī)較基線并無明顯改變。過敏特異質(zhì)患者可能會(huì)出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增高（＞血清ALT、ALP、GGT和TBil等改變是目前判斷是否有肝損傷和診斷DILI的主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。血DILI患者ALT可高達(dá)正常值上限100倍以上，但也應(yīng)注意某些DILI未必出現(xiàn)血清ALT顯著上升，如50%服用他克林的患者可表現(xiàn)為ALT輕度升高，通常不進(jìn)展為更嚴(yán)重的肝損傷。對(duì)于ALP升高，應(yīng)除外生長(zhǎng)發(fā)育期兒童和骨病患者的非肝源性ALP升高。血清GGT對(duì)膽汁淤積型/混合型DILI的診斷靈敏性和特異性可能不低于ALP。血清TBil升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝損傷較重。其中，血清白蛋白水平下降需除外腎病和營(yíng)養(yǎng)不良等病因，凝血功能下降需除外血液系統(tǒng)疾病等病因。通常以凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）≥1.5判斷為凝血功能下降，也可參考凝血酶原活動(dòng)度（PTA）等指標(biāo)加以判斷。影像檢查急性DILI患者，肝臟超聲多無明顯改變或僅有輕度腫大。藥物性ALF患者可出現(xiàn)肝臟體積縮小。影像學(xué)對(duì)SOS/VOD的診斷有較大價(jià)值，CT平掃見肝腫大，增強(qiáng)的門靜脈期可見地圖狀改變（肝臟密度不均勻，呈斑片狀）、肝靜脈顯示不清、腹水等[85]。超聲、CT或MRI等常規(guī)影像學(xué)檢查和必要的逆行胰膽管造影對(duì)鑒別膽汁淤積型DILI與膽道病變或胰膽管惡性腫瘤等有重要價(jià)值。DILI新的生物標(biāo)志物理想的DILI生物標(biāo)志物應(yīng)有助于判斷亞臨床DILI，提高臨床DILI的診斷率，區(qū)分DILI的嚴(yán)重程度，鑒別適應(yīng)性和進(jìn)展性DILI，幫助判斷DILI的預(yù)后等。目前臨床常用指標(biāo)為血清ALT、ALP、TBil以及INR，盡管可幫助判斷DILI嚴(yán)重程度及預(yù)后，但對(duì)DILI診斷缺乏特異性[3,84,90]。近年報(bào)道多種新的與DILI相關(guān)的血清學(xué)、生化學(xué)和組織學(xué)生物標(biāo)志物，如與細(xì)胞凋亡相關(guān)的細(xì)胞角高遷移率族B1蛋白（HMGB1）[91]，miR-122等微小RNA[92-97]；線粒體特異性生物標(biāo)志物[91,97]；針對(duì)CYPs等藥物代謝酶的循環(huán)自身抗體[84,96]；反映膽汁淤積的生物標(biāo)志物[98]；反映對(duì)DILI易感性的遺傳學(xué)生物標(biāo)志物，如HLA、藥物代謝酶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等的基因多態(tài)性[92,93]。但上述標(biāo)志物對(duì)DILI診斷均缺乏特異性，臨床應(yīng)用價(jià)值尚需廣泛驗(yàn)證。目前發(fā)現(xiàn)吡咯-蛋白加合物是診斷土三七引起SOS/VOD的重要生物標(biāo)志物[85,99]，APAP有毒代謝產(chǎn)物N-乙?；?對(duì)-苯醌亞胺（NAPQI）[3,96]和APAP-蛋白加合物是診斷APAP-DILI的特異性生物標(biāo)志物[93,100]。病理組織學(xué)檢查經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查仍不能確診DILI或需進(jìn)行鑒別診斷時(shí)，行肝活檢病理組織學(xué)檢查有助于進(jìn)一步明確診斷和評(píng)估病損程度。診斷和鑒別診斷當(dāng)前，DILI的診斷仍屬排他性診斷。首先要確認(rèn)存在肝損傷，其次排除其他肝病，再通過因果關(guān)系評(píng)估來確定肝損傷與可疑藥物的相關(guān)程度。診斷要點(diǎn)DILI發(fā)病時(shí)間差異很大，與用藥的關(guān)聯(lián)常較隱蔽，缺乏特異性診斷標(biāo)志物。因此全面細(xì)致地追溯可疑藥物應(yīng)用史和除外其他肝損傷病因，對(duì)于建立DILI診斷至關(guān)重要。當(dāng)有基礎(chǔ)肝病或多種肝損傷病因存在時(shí)，疊加的DILI易被誤認(rèn)為原有肝病的發(fā)作或加重，或其他原因引起的肝損傷。DILI患者中既往有肝病史者超過6%[80]；而既往有肝病史的患者約1%可出現(xiàn)DILI[101]。如HBV或HCV感染者合并炎癥性腸?。↖BD）應(yīng)用免疫抑制劑治療易發(fā)生肝損傷[102]，往往很難鑒定是由免疫抑制治療導(dǎo)致病毒激活，還是IBD合并的自身免疫性肝損傷，或由于免疫抑制藥物導(dǎo)致的DILI，甚或這三種情況同時(shí)發(fā)生。因此，當(dāng)存在多種可能病因時(shí)，仔細(xì)甄別肝損傷的最可能原因非常重要。有研究認(rèn)為發(fā)生在已有肝病基礎(chǔ)上的DILI發(fā)病率和嚴(yán)重程度均可能被低估。鑒于部分患者表現(xiàn)為藥物性自限性輕度肝損傷（適應(yīng)）[103]，此后可自行完全恢復(fù)。為避免不必要的停藥，國(guó)際嚴(yán)重不良反應(yīng)協(xié)會(huì)（iSAEC）于2011年將DILI的生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)建議調(diào)整為出現(xiàn)以下病引起的ALP升高；（3）ALT≥3ULN且TBil≥2ULN。需要指出，此非DILI的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，而主要是對(duì)治療決策更具參考意義。下列情況應(yīng)考慮肝組織活檢：（1）經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查仍不能確診DILI，尤其是AIH仍不能排除時(shí)；（）停用可疑藥物后，肝臟生化指標(biāo)仍持續(xù)上升或出現(xiàn)肝功能惡化的其他跡象；（疑藥50%長(zhǎng)期使用某些可能導(dǎo)致肝纖維化的藥物，如甲氨蝶呤等。因果關(guān)系評(píng)估方案DILI的診斷評(píng)估方案主要有RousselUclaf因果關(guān)系評(píng)估法（RUCAM）[105]。RUCAM由CIOMS在199312理客觀；半定量診斷3是：有些評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的界定較含糊，需要改進(jìn)參數(shù)和權(quán)重，填表指導(dǎo)應(yīng)更清楚完整[105,108]。有評(píng)估認(rèn)為Maria&Victorino評(píng)估法[106,109]和Naranjo計(jì)分系統(tǒng)[110]均遜于RUCAM。2004年日本學(xué)者提出在改良RUCAM基礎(chǔ)上增加藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)（DLST）或稱LTT[111]，但由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化和可重復(fù)性不夠，其一直未獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組于2007年推出一簡(jiǎn)要方案[112]，其主要不足是將肝細(xì)胞損傷型和膽汁淤積型及混合型DILI混淆計(jì)分，并對(duì)R值作了不恰當(dāng)?shù)暮?jiǎn)化。最近美國(guó)提出的結(jié)構(gòu)性專家觀點(diǎn)程序（SEOP）[113]，因程序繁瑣而不適合臨床廣泛應(yīng)用，但可作為DILI臨床研究及疑似病例進(jìn)一步評(píng)估的工具。RUCAM和SEOP之間的評(píng)估一致率存在差異[113]。本指南推薦采用RUCAM量表（附表3）對(duì)藥物與肝損傷的因果關(guān)系進(jìn)行綜合評(píng)估：（1）用藥史，用的其他藥物；（5）肝損傷非藥物性因素的排除或權(quán)重，以及血液生化異常非肝損傷相關(guān)因素的排除。對(duì)于需要排除的其他肝損傷病因，除了RUCAM量表已列出的AIH、PBC、PSC、CHB和CHC等疾病外，在我國(guó)還需排除急性戊型肝炎和發(fā)病率相對(duì)較低的IgG4膽管炎等疾病。（6）藥物以往的肝毒性信息；（7）藥物再激發(fā)反應(yīng)。對(duì)難以確診DILI的病例，必要時(shí)可行肝活檢組織學(xué)檢查。likely)：量化可能性75%～95%，證據(jù)清楚或令人信服，但并不確定；很可能(Probable)：量化可能性50%～74%，證據(jù)優(yōu)勢(shì)支持存在因果關(guān)系；可能(Possible)：量化可能性25%～49%，證據(jù)優(yōu)勢(shì)不支持因果關(guān)系，但不能排除可能性；不太可能(Unlikely)：量化可能性＜25%，根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)高度提示不太可能；信息不足(Insufficientinformation)：因缺乏關(guān)鍵證據(jù)而無法進(jìn)行有意義的評(píng)分。診斷流程DILI的診斷流程參見圖2。血清ALT、ALP及TBil等指標(biāo)升高和/或腹水、靜脈曲張等門靜脈高壓表現(xiàn)R≥5肝細(xì)胞損傷型SOS/VOD?PH?BCS?IPH?NRH?肝血管損傷型詳細(xì)采集用藥史：種類、劑量、療程、起止日期、以往肝毒性信息、再用藥反應(yīng)既往病史、飲酒史、疫區(qū)旅游史癥狀特點(diǎn)、體檢所見實(shí)驗(yàn)室檢查，B超、CT及MRI等輔助檢查結(jié)果鑒別診斷病毒性肝?。篐AV、HEV、HBV、HCV、CMV、EBV感染等酒精性肝?。猴嬀屏?、頻率、年數(shù)，AST/ALT比值、GGT等非酒精性脂肪性肝?。築MI、腹部B超、血脂測(cè)定等自身免疫性肝?。篈NA、AMA、SMA、γ-球蛋白、IgG4等膽汁淤積性疾?。焊共砍?、CT、MRI、MRCP、ERCP等遺傳代謝性肝?。貉獫{銅藍(lán)蛋白、α1-抗胰蛋白酶等：肝臟局部感染、全身性感染（膿毒癥）等血流動(dòng)力學(xué)異常：心功能不全、低血壓、休克病變的壓迫或侵襲等RUCAM評(píng)分必要時(shí)肝活檢藥物性肝損傷？計(jì)算R值*2＜R＜5 R≤2混合型 膽汁淤積型圖2藥物性肝損傷（DILI）診斷流程圖BCS：巴德-基亞里綜合征；IPH：特發(fā)性門靜脈高壓癥；NRH：結(jié)節(jié)性再生性增生；PH：紫癜性肝病；SOS/VOD/ULN/（實(shí)測(cè)值）。DILI嚴(yán)重程度分級(jí)目前國(guó)際上通常將急性DILI的嚴(yán)重程度分為1～5級(jí)[92]。美國(guó)DILIN前瞻性研究[2,82]對(duì)其進(jìn)一步數(shù)據(jù)化。結(jié)合我國(guó)肝衰竭指南，對(duì)分級(jí)略作修正：0級(jí)（無肝損傷）：患者對(duì)暴露藥物可耐受，無肝毒性反應(yīng)。1級(jí)（輕度肝損傷）：血清ALT和/或ALP呈可恢復(fù)性升高，TBil＜2.5ULN（2.5mg/dL或42.75），且1.5瘙癢、皮疹或體質(zhì)量減輕等癥狀[3,114]。2級(jí)（中度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥2.5ULN，或雖無TBil升高但I(xiàn)NR≥1.5。上述癥狀可有加重。3級(jí)（重度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥5ULN（5mg/dL或85.5μmol/L），伴或不伴INR≥1.5?；颊甙Y狀進(jìn)一步加重，需要住院治療，或住院時(shí)間延長(zhǎng)。4級(jí)（ALF）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil≥10ULN（10mg/dL或171μmol/L）或每日上升≥1.0mg/dL（17.1μmol/L）[115]，INR≥2.0或PTA＜40%，可同時(shí)出現(xiàn)（1）腹水或肝性腦??；或（2）與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭。5級(jí)（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。DILI的規(guī)范診斷格式RUCAM藥物性肝損傷，肝細(xì)胞損傷型，急性，RUCAM9分（極可能），嚴(yán)重程度3級(jí)。藥物性肝損傷，膽汁淤積型，慢性，RUCAM7分（很可能），嚴(yán)重程度2級(jí)。鑒別診斷鑒別診斷要點(diǎn)DILI臨床表型復(fù)雜，幾乎涵蓋目前已知的所有急性、亞急性、慢性肝損傷表型。排除其他肝病對(duì)建立DILI診斷有重要意義。為此，需通過細(xì)致的病史詢問、癥狀、體征和病程特點(diǎn)、病原學(xué)檢查、生化學(xué)異常模式、影像學(xué)乃至病理組織學(xué)檢查等，與各型病毒性肝炎（特別是散發(fā)性戊型肝炎）、NAFLD、酒精性肝病、AIH、PBC、肝豆?fàn)詈俗冃?、?抗胰蛋白酶缺乏癥、血色病等各類肝膽疾病相鑒別。對(duì)于應(yīng)用化療藥物或免疫抑制藥物且合并HBV或HCV標(biāo)志物陽(yáng)性的患者，若出現(xiàn)肝功能異常或肝損傷加重，應(yīng)注意鑒別是HBV或HCV再激活，還是化療或免疫抑制藥物所致的肝損傷，抑或兩者兼而所致肝損傷與肝炎病毒復(fù)制再激活所致肝損傷之間的鑒別。此外還應(yīng)排除感染、中毒、心力衰竭、低血壓或休克、血管閉塞以及肺功能不全等引起的全身組織器官缺氧性損傷。需注意SOS/VOD可以腹水為首發(fā)臨床表現(xiàn)。與AIH等的鑒別少數(shù)DILI患者因臨床表現(xiàn)與經(jīng)典AIH相似，可出現(xiàn)相關(guān)自身抗體陽(yáng)性，臨床1ANA-1見抗線粒體抗體（AMA）陽(yáng)性；往往呈慢性病程，表現(xiàn)為AIH樣癥狀，但急性發(fā)作也可致肝功能衰竭，對(duì)糖皮質(zhì)激素應(yīng)答良好且停藥后不易復(fù)發(fā)，支持AL-DILI的診斷。肝組織學(xué)同樣也為鑒別AL-DILI和經(jīng)典AIH的主要手段之一[117,118]，AIH特征性組織學(xué)表現(xiàn)包括漿細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞呈“玫瑰花環(huán)”樣改變，以及淋巴細(xì)胞穿入（emperipolesis）現(xiàn)象；而匯管區(qū)中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及肝細(xì)胞膽汁淤積等更多見于AL-DILI[117,118]。對(duì)初次發(fā)病、用藥史明確、自身免疫特征明顯而不能確診者，在停用可疑藥物后，可考慮糖皮質(zhì)激素治療，病情緩解后逐漸減量直至停藥；隨訪過程中如無復(fù)發(fā)跡象則支持DILI診斷，若未再次用藥而病情復(fù)發(fā)則多可診斷為AIH[119]。推薦意見：DILI臨床診斷目前仍為排他性診斷，應(yīng)結(jié)合用藥史、臨床特征和肝臟生化學(xué)指標(biāo)動(dòng)態(tài)改變的特點(diǎn)、藥物再刺激反應(yīng)、其他肝損傷病因的排除等進(jìn)行綜合分析。肝活檢組織學(xué)檢查有助于診斷和鑒別診完整的DILI臨床診斷應(yīng)包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評(píng)分結(jié)果、嚴(yán)重程度分級(jí)。（1B）在自身免疫性肝炎（AIH）基礎(chǔ)上發(fā)生的DILI、藥物誘導(dǎo)的AIH和伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）常難以鑒別。應(yīng)詳細(xì)采集用藥史和分析自身免疫指標(biāo)，動(dòng)態(tài)觀察臨床治療應(yīng)答及免疫抑制劑停藥后的反應(yīng)，必要時(shí)行肝組織學(xué)檢查加以鑒別。（有基礎(chǔ)肝病背景或存在多種肝損傷病因的患者，應(yīng)用具有潛在肝毒性的藥物時(shí)應(yīng)注意更密切的監(jiān)測(cè)。診斷DILI時(shí)應(yīng)十分慎重，需排除原有肝病的發(fā)作和加重，仔細(xì)甄別肝損傷的最可能原因，以便正確DILI的治療3的藥物治療；（4）ALF/SALF等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。目前無證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對(duì)DILI有更好的療效，因此尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。在抗結(jié)核治療等DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)高的治療中，目前也無確切證據(jù)表明預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物可減少DILI的發(fā)生[121]，但應(yīng)在用藥期間，特別是用藥的前3個(gè)月加強(qiáng)生化檢測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損并給予合理的治療。停藥及時(shí)停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。懷疑DILI診斷后立即停藥，約95%患者可自周，膽汁淤積型約（6.6±4.2）周[6]。由于機(jī)體對(duì)藥物肝毒性的適應(yīng)性在人群中比較普遍，ALT和AST的暫時(shí)性波動(dòng)很常見，真正進(jìn)展為嚴(yán)重DILI和ALF的情況相對(duì)少見，所以多數(shù)情況下血清ALT或AST升高≥3ULN而無癥狀者并非立即停藥的指征；但出現(xiàn)TBil和/或INR升高等肝臟明顯受損的情況時(shí)，若繼續(xù)用藥則有誘發(fā)ALF/SALF的危險(xiǎn)。美國(guó)FDA于2013年制定了藥物臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)DILI的停藥原則[122,123]。出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5％）。上述原則適用對(duì)象為藥物臨床試驗(yàn)受試者，且有待前瞻性系統(tǒng)評(píng)估，因此在臨床實(shí)踐中僅供參考。對(duì)固有型DILI，在原發(fā)疾病必須治療而無其他替代治療手段時(shí)可酌情減少劑量。藥物治療成人一般用法：50～150mg/（kg·d），總療程不低于3d。治療過程中應(yīng)嚴(yán)格控制給藥速度，以防不良反應(yīng)。NAC是2004年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用來治療APAP引起的固有型DILI的唯一解毒藥物。美國(guó)ALF研究小組8年24個(gè)中心173例非APAP所致ALF患者的前瞻性對(duì)照研究顯示，NAC可提高早期無肝移植患者的生存率[128-131]。2011年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）ALF指南推薦NAC用于藥物及毒蕈引起的ALF的治療[132]。2014年ACG的IDILI臨床診治指南推薦應(yīng)用NAC治療早期ALF患者[3]。因在兒童非APAP尤其是0~2歲的患兒[3]。糖皮質(zhì)激素對(duì)DILI的療效尚缺乏隨機(jī)對(duì)照研究，應(yīng)嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證，宜用于超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者，并應(yīng)充分權(quán)衡治療收益和可能的不良反應(yīng)。由于在注冊(cè)的隨機(jī)對(duì)照研究中可較好地降低DILI患者的ALT水平，我國(guó)CFDA最近批準(zhǔn)增加急性DILI為異甘草酸鎂的治療適應(yīng)證，可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI[133]。有經(jīng)驗(yàn)表明，輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇[134,135]和甘草酸制劑[136,137]；炎癥較輕者可試用水飛薊素[138]。膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UDCA）[139,140]。有報(bào)道腺苷蛋氨酸（SAMe）[141-143]治療膽汁淤積型DILI有效。上述藥物的確切療效有待嚴(yán)格的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。對(duì)SOS/VOD早期應(yīng)用低分子肝素等抗凝治療有一定效果[86]。妊娠期DILI的治療，除了停用肝損傷藥物外，還應(yīng)關(guān)注妊娠結(jié)局的改善，注意預(yù)防早產(chǎn)，加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)以把握終止妊娠時(shí)機(jī)。肝移植對(duì)出現(xiàn)肝性腦病和嚴(yán)重凝血功能障礙的ALF/SALF，以及失代償性肝硬化，可考慮肝移植[128]。推薦意見：DILI的首要治療措施是及時(shí)停用導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物，對(duì)固有型DILI可停藥或減少劑量。（1A）為避免貿(mào)然停藥可能導(dǎo)致原發(fā)疾病加重的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA藥物臨床試驗(yàn)中的停藥標(biāo)準(zhǔn)可供參考（出現(xiàn)下AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐對(duì)成人藥物性ALF和SALF早期，建議盡早選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。視病情可按50～150糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于DILI的治療應(yīng)十分謹(jǐn)慎，需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，充分權(quán)衡治療獲益和可能的風(fēng)險(xiǎn)。宜用于治療免疫機(jī)制介導(dǎo)的DILI。伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）多對(duì)糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)答良好，且在停用糖皮質(zhì)激素后不易復(fù)發(fā)。1B輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑（甘草酸二銨腸溶膠囊或復(fù)方甘草酸苷等）；炎癥較輕者，可試用水飛薊素；膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UDCA）（不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應(yīng)用，也不推薦預(yù)防性用藥來減少DILI的發(fā)生。（2B）對(duì)藥物性ALF/SALF和失代償性肝硬化等重癥患者，可考慮肝移植治療。（1B）DILI的預(yù)后急性DILI患者大多預(yù)后良好。慢性DILI的預(yù)后總體上好于組織學(xué)類型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型DILI一般在停藥3個(gè)月～3年恢復(fù)[78]；少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴(yán)重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預(yù)后不良。韓國(guó)一項(xiàng)回顧性研究提示[144]，213例DILI患者其30d短期預(yù)后不良的比例高達(dá)13.1%，終末期肝病模型評(píng)分（MELD）和血紅蛋白水平是患者短期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，而入院時(shí)肝損傷的臨床類型（肝細(xì)胞損傷型、混合型或膽汁淤積型）與30d短期預(yù)后的關(guān)系不大。藥物性ALF/SALF病死率高。美國(guó)DILIN多中心、前瞻性、大型隊(duì)列研究初步結(jié)果顯示[79]，660例藥物相關(guān)性肝損傷成年患者，發(fā)病6個(gè)月內(nèi)有30例患者接受了肝移植，32例患者死亡，死亡病例中約53%與嚴(yán)重肝損傷直接相關(guān)。美國(guó)ALF研究小組收集的133例藥物性ALF患者中，3周內(nèi)未行肝移植者生存率僅為23%，接受肝移植者生存率為42%[128]。Hy’s法則對(duì)判斷DILI預(yù)后有重要參考價(jià)值。其核心內(nèi)容是[3]：若一種藥物在臨床Ⅲ期試驗(yàn)中有患者出現(xiàn)血清ALT或AST＞3ULN和TBil＞2ULN的肝細(xì)胞性黃疸，則約10%可發(fā)展為ALF。在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)現(xiàn)1例Hy’s法則案例是令人擔(dān)心的，如出現(xiàn)2例就強(qiáng)烈提示該藥在擴(kuò)大人群的應(yīng)用中可能引起嚴(yán)重的DILI問題[145]。地來洛爾臨床試驗(yàn)中，1000個(gè)受試者中出現(xiàn)了2例符合Hy’s法則的案例，因此未獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)；后該藥在葡萄牙上市，發(fā)現(xiàn)存在致命性肝損傷。他索沙坦臨床試驗(yàn)中，因出現(xiàn)1例Hy’s案例而被要求上市前提供更多安全性數(shù)據(jù)，最終被放棄。新近歐美一項(xiàng)多中心、大樣本研究顯示[84]，R或NR＞5對(duì)預(yù)測(cè)DILI的臨床分型和重型DILI均有較大幫助。推薦意見：13.Hy’s法則對(duì)判斷DILI預(yù)后有重要參考價(jià)值。若在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)現(xiàn)符合Hy’s法則的案例，應(yīng)DILI的預(yù)防、管理與展望預(yù)防和管理我國(guó)人口眾多，臨床不規(guī)范用藥較為普遍，醫(yī)護(hù)人員和公眾對(duì)DILI的認(rèn)知和警惕性相當(dāng)欠缺。另一方面，人群中普遍存在TCM-NM-HP-DS無害及自然植物無毒的觀念。因此，DILI防治形勢(shì)較為嚴(yán)峻，需要采用系統(tǒng)方法減少整體風(fēng)險(xiǎn)和增加獲益。目前已有多種方法用于DILI的風(fēng)險(xiǎn)管理，主要包括：（1）對(duì)藥物肝毒性在說明書中給予黑框警示、警告和預(yù)防措施。（2）上市后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)，在監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)過程中充分引入藥物警戒理念[146]。我國(guó)現(xiàn)已建成擁有34個(gè)省級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心、20萬基層用戶和超過660萬份個(gè)案報(bào)告的國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，ADR個(gè)案報(bào)告可通過基層單位自發(fā)上報(bào)，為其及時(shí)發(fā)現(xiàn)和快速應(yīng)對(duì)提供了良好的技術(shù)和制度保障[147]。（3）遵循臨床指南合理用藥[148-150]?？刂扑幬锾幏搅?，避免濫用藥物。（4）用藥期間定期進(jìn)行肝臟生化學(xué)檢測(cè)。（5）加強(qiáng)用藥知情同意管理，促使患者對(duì)DILI保持警覺。（6）加強(qiáng)安全用藥的公眾健康教育，特別是要消除TCM-NM-HP-DS無肝毒性的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)。如能開發(fā)出可靠的預(yù)測(cè)DILI的易感和損傷加重的新生物標(biāo)志物并經(jīng)驗(yàn)證和轉(zhuǎn)化應(yīng)用，將會(huì)對(duì)DILI的風(fēng)險(xiǎn)管理有很大幫助。展望LiverTox和HepaTox等網(wǎng)絡(luò)互動(dòng)平臺(tái)的建立和應(yīng)用是近年來DILI研究領(lǐng)域的重大進(jìn)展之一[7,8]。其提供的藥物肝毒性信息、專業(yè)術(shù)語(yǔ)、診斷量表、最新資訊以及病例報(bào)告-管理-隨訪互動(dòng)系統(tǒng)等，不僅大大方便了醫(yī)護(hù)人員和公眾及時(shí)了解關(guān)于DILI的科學(xué)知識(shí)，充分警覺和規(guī)避DILI風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也將對(duì)未來DILI的臨床和基礎(chǔ)研究產(chǎn)生重大影響和推動(dòng)，重點(diǎn)包括：（1）DILI大數(shù)據(jù)庫(kù)的構(gòu)建、完善和合理應(yīng)用。建立高靈敏的預(yù)測(cè)預(yù)警系統(tǒng)。（2）開展更多術(shù)語(yǔ)定義明確、診斷標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、設(shè)計(jì)規(guī)范、具有良好可比性的大規(guī)模、多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照和合理干預(yù)的臨床研究，推進(jìn)對(duì)DILI病因、自然史、臨床表型、治療及預(yù)后的深入理解。（3）應(yīng)用基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)及代謝組學(xué)等“組學(xué)（-omics）”技術(shù)評(píng)估DILI發(fā)病前后及個(gè)體之間相關(guān)遺傳學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)及生物化學(xué)事件的變化，對(duì)海量信息進(jìn)行科學(xué)的統(tǒng)計(jì)處理，探討DILI信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及調(diào)控模式的特異性上游事件和非特異性下游事件的發(fā)生條件及其內(nèi)在關(guān)聯(lián)，推動(dòng)對(duì)DILI發(fā)病機(jī)制的深入研究，并從中篩選具有良好敏感性和特異性的“DILI易感性BM”和“DILI特異性BM”，以便早期識(shí)別對(duì)特定藥物的潛在易感者、適應(yīng)者和耐受者，提高對(duì)DILI進(jìn)行預(yù)測(cè)、預(yù)警、預(yù)防和診斷、評(píng)估及預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性。（4）不同病因所致肝損傷的共性和個(gè)性問題。（5）基于新的診斷標(biāo)志物研發(fā)新的DILI診斷量表或評(píng)估系統(tǒng)，突破目前方法的局限性。（6）研發(fā)更適合中國(guó)人群的DILI生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)化發(fā)生DILI后的停藥標(biāo)準(zhǔn)。（7）研發(fā)更為有效的DILI治療藥物和治療模式。 DILI的病理組織學(xué)類型*類型壞死性炎病理改變 鑒別診斷急性肝炎以肝實(shí)質(zhì)炎癥為主，小葉結(jié)構(gòu)紊亂，伴或不伴融合性或橋接壞死，無膽汁淤積急性病毒性肝炎或自身免疫性肝炎帶狀凝固性壞死 3帶或1帶凝固性壞死，通常無明顯炎癥 缺血缺氧性損傷（帶）；移植肝保存性損傷慢性（匯管區(qū)）肝炎匯管區(qū)炎癥為主，界面性肝炎，伴或不伴匯管區(qū)纖維化；無膽汁淤積慢性病毒性或自身免疫性肝??；早期原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）/原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）單核細(xì)胞增多癥樣肝炎肝竇淋巴細(xì)胞串珠樣排列，輕微或無纖維化EB病毒相關(guān)性肝炎肉芽腫性肝炎 肉芽腫為主的炎癥（通常無壞死），位于匯管區(qū)或小葉內(nèi)膽汁淤積結(jié)節(jié)病，PBC，真菌或分支桿菌感染，不典型細(xì)菌感染淤積3帶肝細(xì)胞和/或毛細(xì)膽管膽汁淤積，可見膽管損傷，但炎癥輕微敗血癥，急性大膽管阻塞綜合征）膽管硬化或缺失，匯管區(qū)周圍膽鹽淤積，匯管區(qū)纖維化，銅沉積PSC；肝移植慢性排斥反應(yīng)慢性膽汁淤積（PBC樣膽管損傷）膽管損傷，伴或不伴膽管缺失，匯管區(qū)周圍膽鹽沉積，銅沉積，匯管區(qū)纖維化PBC，自身免疫性膽管炎，慢性大膽管阻塞膽汁淤積性肝炎肝炎伴3帶膽汁淤積，炎癥可能十分嚴(yán)重，伴融合性壞死急性病毒性肝炎脂肪變微泡性脂肪變 微泡性脂肪變?yōu)橹?，炎癥程度不一 酒精性脂肪肝，妊娠期脂肪肝大泡性脂肪變 大泡性脂肪變?yōu)橹?，無明顯匯管區(qū)或小葉炎癥，無膽汁淤積在一般人群中常見，與酒精、肥胖和糖尿病有脂肪性肝炎血管3帶氣球樣損傷，肝竇纖維化，Mallory小體，在一般人群中常見，與酒精、肥胖和糖尿病有不同程度的炎癥和脂肪變 肝竇阻塞綜合征（SOS）/肝小靜脈閉塞病（VOD）肝竇內(nèi)皮損傷，中央靜脈閉塞或消失，血栓形成，伴或不伴小葉中央出血壞死布-查綜合征（BCS） 主要為較大的肝靜脈受累 其他原因引起的肝靜脈血栓形成或狹窄肝紫斑?。ㄗ像靶愿尾。└胃]有擴(kuò)張等改變，伴或不伴輕度小葉炎，肝竇纖維化人工假象，急性充血，桿菌性血管瘤病，腫塊旁繼發(fā)性改變靜脈高壓癥，IPH）匯管區(qū)靜脈消失等肝動(dòng)脈發(fā)育不良結(jié)節(jié)再生性增生（NRH）彌漫性結(jié)節(jié)形成，伴或不伴輕度炎癥或肝竇纖維化膠原-血管病變，淋巴組織增生性疾病腫瘤肝細(xì)胞腺瘤 散發(fā)性腺瘤肝細(xì)胞癌 散發(fā)性肝細(xì)胞癌膽管癌 散發(fā)性膽管癌血管肉瘤 散發(fā)性血管肉瘤*修改自參考文獻(xiàn)[71]。 藥物性肝損傷組織學(xué)改變嚴(yán)重程度評(píng)估指導(dǎo)*病理改變種類 建議評(píng)估的指標(biāo)匯管區(qū)周圍炎癥?有界面肝炎的匯管區(qū)比例：無；少量或超過半數(shù)受累范圍：無；少于半周；超過半周；環(huán)繞匯管區(qū)小葉炎癥? 每視野內(nèi)炎癥病灶的平均數(shù)目：注明光鏡放大倍數(shù)匯管區(qū)炎癥?匯管區(qū)或纖維間隔內(nèi)平均的炎癥程度：無；散在；致密有致密炎癥的匯管區(qū)比例漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞炎癥部位：匯管區(qū)；肝實(shí)質(zhì)肉芽腫類型：微肉芽腫；上皮樣肉芽腫肝細(xì)胞凋亡 數(shù)目：40倍高倍鏡下的平均個(gè)數(shù)橋接或多腺泡炎癥 性質(zhì)：無；有融合性或凝固性壞死程度：受累肝實(shí)質(zhì)的百分比纖維化部位：匯管區(qū)；竇旁；中央靜脈周圍總體分期：無；纖維架橋前；纖維架橋；肝硬化膽汁淤積部位：肝細(xì)胞；小膽管程度：無；僅在高倍鏡下可見；低倍鏡下易見膽管損傷受累膽管數(shù)目：無；少量；大多數(shù)受累特點(diǎn)：反應(yīng)性改變；原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）樣旺熾性膽管病變膽管缺失 程度：有小動(dòng)脈但無伴行膽管的匯管區(qū)比例慢性膽汁淤積膽鹽淤積改變：無、輕微或明顯銅染色：無；偶見陽(yáng)性細(xì)胞；大多數(shù)匯管區(qū)見到一些陽(yáng)性細(xì)胞脂肪變性特征：微泡性；大泡性范圍：受累肝細(xì)胞的比例血管損傷靜脈阻塞的程度：管腔狹窄；完全閉塞受累靜脈的范圍：匯管區(qū)靜脈或中央靜脈受累的比例*修改自參考文獻(xiàn)[71]。?Ishak慢性肝炎分級(jí)系統(tǒng)可用作評(píng)分依據(jù)：IshakK,etal.Histologicalgradingandstagingofchronichepatitis.JHepatol,1995,22(6):696-699. RUCAM因果關(guān)系評(píng)估量表RUCAM因果關(guān)系評(píng)估量表*藥物： 初始ALT： 初始ALP： R值=[ALT/ULN]÷[ALP/ULN]=肝損傷類型：肝細(xì)胞型（R≥5.0），膽汁淤積型（R≤2.0），混合型（2.0＜R＜5.0）肝細(xì)胞損傷型 1.用藥至發(fā)病的時(shí)間初次用藥 再次用藥 初次用藥 ○從用藥開始●提示 5～90d 1～15d 5～90d 1～90d●可疑 ＜5d或＞90d ＞15d ＜5d或＞90d ＞90d○從停藥開始●可疑 ≤15d ≤15d ≤30d ≤30d+2+1+1注：若肝損傷反應(yīng)出現(xiàn)在開始服藥前，或停藥后＞15d（肝細(xì)胞損傷型）或＞30d（膽汁淤積型），則應(yīng)考慮肝損傷與藥物無關(guān)，不應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行RUCAM評(píng)分。2.病程 ALT在峰值和ULN之間的變化 ALP（或TBil）在峰值與ULN之間的變化●高度提示 8d內(nèi)下降≥50% ●提示 30d內(nèi)下降≥50% 180d內(nèi)下降≥50%●可疑 不適用 180d內(nèi)下降＜50%●無結(jié)論 無資料或30d后下降≥50% 不變、上升或無資料●與藥物作用相反 30d后下降＜50%或再次升高 ○若繼續(xù)用藥●無結(jié)論 所有情況 +3+2+1003.危險(xiǎn)因素 乙醇 乙醇或妊娠（任意1種）○飲酒或妊娠 有 無 ○年齡 ≥55歲 ≥55歲＜55歲 ＜55歲+10+10○無伴隨用藥，或無資料，或伴隨用藥至發(fā)病時(shí)間不相合○伴隨用藥至發(fā)病時(shí)間相符合○伴隨用藥已知有肝毒性，且至發(fā)病時(shí)間提示或相合○伴隨用藥的肝損傷證據(jù)明確（再刺激反應(yīng)呈陽(yáng)性，或與肝損傷明確相關(guān)并有典型的警示標(biāo)志）05.除外其他肝損傷原因第Ⅰ組（6種病因）?○急性甲型肝炎（抗-HAV-IgM+）或HBV感染（HBsAg和/或抗-HBc-IgM+）或HCV感染（抗-HCV+和/或HCVRNA+，伴有相應(yīng)的臨床病史）○膽道梗阻（影像檢查證實(shí)）○酒精中毒（有過量飲酒史且AST/ALT≥2）○近期有低血壓、休克或肝臟缺血史（發(fā)作2周以內(nèi)）第Ⅱ組（2類病因）?●排除組Ⅰ和組Ⅱ中的所有病因●排除組Ⅰ中的所有病因●排除組Ⅰ中的5或4種病因●排除組Ⅰ中的少于4種病因+2+10○合并自身免疫性肝炎、膿毒癥、慢性乙型或丙型肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）△或原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）等基礎(chǔ)疾病，或○臨床特征及血清學(xué)和病毒學(xué)檢測(cè)提示急性CMV、EBV或HSV感染●非藥物性因素高度可能6.藥物既往肝損傷信息○肝損傷反應(yīng)已在產(chǎn)品介紹中標(biāo)明○肝損傷反應(yīng)未在產(chǎn)品介紹中標(biāo)明，但曾有報(bào)道○肝損傷反應(yīng)未知+2+10○陽(yáng)性 再次單用該藥后ALT升高2倍 再次單用該藥后ALP（或TBil）升高2倍○可疑 再次聯(lián)用該藥和曾同時(shí)應(yīng)用的其他藥再次聯(lián)用該藥和曾同時(shí)應(yīng)用的其他藥物后，物后，ALT升高2倍 ALP（或TBil）升高2倍○陰性 再次單用該藥后ALT升高，但低于再次單用該藥后ALP（或TBil）升高，但低于ULN ○未做或無法判斷 其他情況 +3+10總分意義判定：＞8：極可能；6～8：很可能；3～5：可能；1～2：不太可能；≤0：可排除。ALP：堿性磷酸酶；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；CMV：巨細(xì)胞病毒；EBV：EB病毒；HSV：?jiǎn)渭儼捳畈《?；TBil：總膽紅素；ULN：正常上限值。?在我國(guó)也應(yīng)特別注意排除急性戊型肝炎，因此本項(xiàng)計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)尚待今后完善。?也應(yīng)注意排除IgG4膽管炎?！髋f稱原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）。*修改自參考文獻(xiàn)[105]和/rucam.html[108]?？s略詞中英文對(duì)照表英文全稱中文全稱AmericanCollegeofGastroenterology美國(guó)胃腸學(xué)會(huì)adversedrugreaction藥物不良反應(yīng)acquiredimmunodeficiencysyndrome獲得性免疫缺陷綜合征autoimmunehepatitis自身免疫性肝炎AL-DILIAIH-likeDILI自身免疫性肝炎樣DILI（伴有自身免疫特征的DILI）acutehepaticfailure急性肝衰竭alkalinephosphatase堿性磷酸酶alanineaminotransferase丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶anti-mitochondrialantibody抗線粒體抗體anti-nuclearantibody核抗體acetaminophen對(duì)乙酰氨基酚antiretroviraltherapy抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療aspartateaminotransferase天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶adenosinetriphosphate三磷酸腺苷Budd-Chiarisyndrome巴德-基亞里綜合征iomarker生物標(biāo)記物bodymassindex重指數(shù)chronichepatitisB慢性乙型肝炎chronichepatitisC慢性丙型肝炎OMSCouncilforInternationalOrganizationsofMedicalSciences國(guó)際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)cytokeratin18細(xì)胞角蛋白18CK-18FLfulllengthofCK-18全長(zhǎng)CK-18Frcytokeratin18fragmentCK-18片段cytomegalovirus巨細(xì)胞病毒computedtomography計(jì)算機(jī)斷層掃描cytochromeP450細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)drug-inducedliverinjury藥物誘導(dǎo)性肝損傷（簡(jiǎn)稱藥物性肝損傷）DILInetworkDILI網(wǎng)絡(luò)（美國(guó)2003年創(chuàng)立）DILIN-PSDILIINprospectivestudyDILI