7章老年人的用藥問(wèn)題

2023/6/271第七章老年人合理用藥2為何要重視老年人用藥？社會(huì)人口老年化加劇老年人用藥易傾向過(guò)多藥物不良反響隨年齡增長(zhǎng)而增加

概述2023/6/27老年人用藥問(wèn)題健康與長(zhǎng)壽是人們共同的愿望。隨著社會(huì)的進(jìn)步和衛(wèi)生事業(yè)的開(kāi)展，人類(lèi)的平均壽命日趨延長(zhǎng)，見(jiàn)表１。表1.不同時(shí)期人類(lèi)的平均壽命━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━時(shí)期地點(diǎn)平均壽命〔歲〕━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━中國(guó)猿人北京＜15青銅時(shí)代希臘18公元前二千年羅馬20中世紀(jì)英國(guó)331938-1954年英聯(lián)邦41解放前中國(guó)351982年中國(guó)男67，女711980年英國(guó)男68，女742002年中國(guó)71.8━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━老年臨床藥理學(xué)

GeriatricClinicalPharmacology

按照世界衛(wèi)生組織(WHO)定的一般老人劃分標(biāo)準(zhǔn):60/65-80歲為老年人；80-90歲為高齡老人；90-100歲為長(zhǎng)壽老人；100歲以上為百歲老人。按國(guó)內(nèi)老年人界定標(biāo)準(zhǔn)，60歲以上為老年人“準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)〞，我國(guó)已進(jìn)入老年社會(huì)〔60歲以上老年人占總?cè)丝?0%以上/興旺國(guó)家：65歲以上老年人占總?cè)丝?%以上〕。老年人各器官組織結(jié)構(gòu)隨著年齡增長(zhǎng)而逐漸退化，生理生化功能減退，自穩(wěn)機(jī)能下降。6社會(huì)人口老年化加劇2023/6/27目前世界人口正呈現(xiàn)急速老齡化趨勢(shì)。估計(jì)到目前為止，60歲以上的老人總數(shù)到達(dá)14億，其中10億生活在開(kāi)展中國(guó)家，并以亞洲居多，老齡人口占世界總?cè)丝诘谋壤?050年預(yù)計(jì)將從現(xiàn)在的10%上升到15%，在經(jīng)濟(jì)興旺國(guó)家，老齡人口的比例將會(huì)到達(dá)1/3。聯(lián)合國(guó)已將每年10月1日定為國(guó)際老人節(jié)，1999年為國(guó)際老人年。9在美國(guó)，最近大范圍的調(diào)查顯示，在>65歲人群中有66%的人使用處方和非處方藥，只有約<13%的不服用任何藥物。婦女比男性服藥更多，她們平均壽命比男性長(zhǎng)。這是因?yàn)樗齻兪褂酶嗟木窕钚运幒椭委熽P(guān)節(jié)炎的藥。老年人每年平均服用4.5種處方藥和2.1種非處方藥，總計(jì)有12至17次的處方。在我國(guó)也大致是相同狀況。2023/6/2710因?yàn)榕c年齡相關(guān)的藥效學(xué)的變化，藥物的效果在老年病人可以是增加的或是降低的。因?yàn)榕c年齡相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)的改變，藥物在血漿和組織的濃度往往在老年人中是增加的，需要作劑量調(diào)整。老年病人比年輕病人對(duì)藥物不良反響、藥物與藥物相互作用和藥物與疾病相互作用更為敏感。這些反響在發(fā)作頻率和程度上都和年輕病人不一樣，而且耐受較差。2023/6/2711藥物不良反響隨年齡而增加在住院患者中不良反響發(fā)生率為<60歲6.3％>60歲15.4％每增加10歲，增加3.3％可見(jiàn)“藥害〞已成為危害老年人健康生活的一大問(wèn)題，重視老年人群的平安用藥是非常有必要的。藥物不良反響如此嚴(yán)重，是否藥品上市前的研究不夠充分呢？2023/6/27如何重視老年人用藥？針對(duì)老年人機(jī)體的特點(diǎn)，研究藥物的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和不良反響的一門(mén)新興的藥理學(xué)分支學(xué)科。其研究目的是為了提高藥物對(duì)老年患者的治療效果，減少或防止藥物的毒副作用，解除老年人疾病的痛苦，提高老年機(jī)體和生命的素質(zhì)、改善生活質(zhì)量，提供老年患者合理用藥的科學(xué)依據(jù)。12老年藥理學(xué)2023/6/2713

衰老的特征〔老年人的形態(tài)與功能的表現(xiàn)〕衰老的特征與學(xué)說(shuō)2023/6/2714遺傳程序?qū)W說(shuō)(geneticprogramtheory)自由基學(xué)說(shuō)(Freeradicaltheory)免疫學(xué)說(shuō)(immunologicaltheory)交聯(lián)學(xué)說(shuō)(crosslinkagetheory)端?？s短學(xué)說(shuō)(short-telomeretheory)

衰老的學(xué)說(shuō)

2023/6/27資料美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院基因診斷室WuBolin在?人體革命?一書(shū)中提出，按人體生長(zhǎng)規(guī)律和基因特點(diǎn)推測(cè)，人類(lèi)的潛在壽命可達(dá)167歲。然而很少有人能活到這個(gè)自然壽限，人們總是因各種疾病而早亡，特別是伴隨年齡增長(zhǎng)而出現(xiàn)的疾病，如高血脂癥、高血壓、冠心病、中風(fēng)、關(guān)節(jié)炎、白內(nèi)障、癌癥等，往往伴隨人生十幾年甚至幾十年，使人們的生活質(zhì)量大打折扣，由此帶來(lái)的醫(yī)療費(fèi)用更是不堪重負(fù)。自由基與疾病

英國(guó)Harman于1956年率先提出自由基與機(jī)體衰老和疾病有關(guān)，接著在1957年發(fā)表了第一篇研究報(bào)告，闡述用含0.5％－1％自由基去除劑的飼料喂養(yǎng)小鼠可延長(zhǎng)壽命。由于自由基學(xué)說(shuō)能比較清楚地解釋機(jī)體衰老過(guò)程中出現(xiàn)的種種病癥，如老年斑、皺紋及免疫力下降等，因此倍受關(guān)注并被人們普遍接受。自由基衰老理論的中心內(nèi)容認(rèn)為：衰老來(lái)自機(jī)體正常代謝過(guò)程中產(chǎn)生自由基隨機(jī)破壞性的作用結(jié)果。英國(guó)女孩-海利，衰老速度是正常人8倍。全世界被診斷為哈欽森吉爾福德衰老癥40人。聚會(huì)舉辦了20余年。本杰明巴頓奇事又名：返老還童自由基學(xué)說(shuō)在正常生理?xiàng)l件下，人體能去除多余的自由基，但年齡增長(zhǎng)、生活壓力、精神緊張、吸煙喝酒、空氣污染、電磁輻射、憂(yōu)郁、失眠等原因能引發(fā)代謝紊亂，導(dǎo)致體內(nèi)氧自由基過(guò)剩，多余的自由基不斷攻擊細(xì)胞內(nèi)的遺傳物質(zhì)DNA，使DNA所受到的氧化性損傷越來(lái)越重。人體內(nèi)自由基過(guò)剩、抗氧化能力缺乏時(shí)會(huì)出現(xiàn)如下病癥：皺紋、色斑、皮膚松馳、眼袋、膚色晦暗、失眠、疲勞、頭暈心慌、便秘、血脂血糖升高、關(guān)節(jié)炎、感冒、中風(fēng)、老年癡呆癥、內(nèi)分泌失調(diào)、視力退化、性功能下降、更年期提前、免疫力低下、癌癥等。70%以上的內(nèi)源性疾病與自由基息息相關(guān)。具有抗自由基的物質(zhì)

人們每天都遭到自由基成千上萬(wàn)次的攻擊。因此，科學(xué)家自五十年代以來(lái)一直致力于在人體內(nèi)構(gòu)筑一道抗自由基氧化、抗衰老的防線(xiàn)。其實(shí)，食物和植物中大量存在的天然物質(zhì)，特別是松樹(shù)提取精華—前花青素，可以有效消滅人體內(nèi)的氧自由基，具有調(diào)節(jié)血脂、延緩機(jī)體老化、養(yǎng)顏益壽的作用。

維生素C、維生素E、生物黃酮類(lèi)、類(lèi)胡蘿卜素遺傳程序假說(shuō)(衰老基因?qū)W說(shuō))：Sugawara等人首先報(bào)道誘導(dǎo)永生細(xì)胞衰老實(shí)驗(yàn)，用正常細(xì)胞和永生倉(cāng)鼠細(xì)胞融合后，出現(xiàn)衰老表現(xiàn)。將人1號(hào)染色體導(dǎo)入永生倉(cāng)鼠細(xì)胞那么細(xì)胞出現(xiàn)衰老跡象。Sugawara等認(rèn)為1號(hào)染色體上攜有倉(cāng)鼠永生細(xì)胞系的衰老基因。有人說(shuō)細(xì)胞衰老是被激活的或在細(xì)胞增殖后期作用顯著的基因控制的結(jié)果，由此認(rèn)同了衰老基因的存在，缺失這些基因使細(xì)胞發(fā)生永生化。正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞雜交后，雜交細(xì)胞表現(xiàn)衰老，說(shuō)明了正常細(xì)胞能夠彌補(bǔ)腫瘤細(xì)胞在衰老程序中的缺陷。揭開(kāi)人類(lèi)衰老與癌癥奧秘

新華社北京10月5日電獲得2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的三位美國(guó)科學(xué)家，憑借“發(fā)現(xiàn)端粒和端粒酶是如何保護(hù)染色體的〞這一成果，揭開(kāi)了人類(lèi)衰老和罹患癌癥等嚴(yán)重疾病的奧秘。正常人的體細(xì)胞有23對(duì)染色體?！岸肆Ｊ羌?xì)胞內(nèi)染色體末端的‘保護(hù)帽’，它能夠保護(hù)染色體，而端粒酶在端粒受損時(shí)能夠恢復(fù)其長(zhǎng)度。〞伊麗莎白·布萊克本說(shuō)：“伴隨著人的成長(zhǎng)，端粒逐漸受到‘磨損’。〞端粒不僅與染色體的個(gè)性特質(zhì)和穩(wěn)定性密切相關(guān)，而且還涉及細(xì)胞的壽命、衰老與死亡等等。簡(jiǎn)單地說(shuō)，端粒變短，細(xì)胞就老化。相反，如果端粒酶活性很高，端粒的長(zhǎng)度就能得到保持，細(xì)胞的老化就被延緩。端粒學(xué)說(shuō)端粒學(xué)說(shuō)由Olovnikov提出，認(rèn)為細(xì)胞在每次分裂過(guò)程中都會(huì)由于DNA聚合酶功能障礙而不能完全復(fù)制它們的染色體，因此最后復(fù)制DNA序列可能會(huì)喪失，最終造成細(xì)胞衰老死亡。端粒是真核生物染色體末端由許多簡(jiǎn)單重復(fù)序列和相關(guān)蛋白組成的復(fù)合結(jié)構(gòu)，具有維持染色體結(jié)構(gòu)完整性和解決其末端復(fù)制難題的作用。端粒酶是一種逆轉(zhuǎn)錄酶，由RNA和蛋白質(zhì)組成，是以自身RNA為模板，合成端粒重復(fù)序列，加到新合成DNA鏈末端。在人體內(nèi)端粒酶出現(xiàn)在大多數(shù)的胚胎組織、生殖細(xì)胞、炎性細(xì)胞、更新組織的增生細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞中。正因如此，細(xì)胞每有絲分裂一次，就有一段端粒序列喪失，當(dāng)端粒長(zhǎng)度縮短到一定程度，會(huì)使細(xì)胞停止分裂，導(dǎo)致衰老與死亡。

端粒學(xué)說(shuō)幫助你長(zhǎng)壽的簡(jiǎn)單步驟開(kāi)一部2800磅、更大功率的小轎車(chē)防止壓力和情緒壓抑〔提前衰老的主因〕每天至少鍛煉30分鐘〔預(yù)防老年病的主要措施〕限制飽和脂肪酸的攝入量〔與癌癥和心臟病關(guān)系密切〕保證每晚7-8小時(shí)睡眠不要吸煙盡量保持體重〔超出范圍死亡率顯著增加〕維持有抗氧化作用的維生素在血液中為適宜的濃度早期發(fā)現(xiàn)是治愈心臟病和癌癥的關(guān)鍵55歲以上，考慮醫(yī)師指導(dǎo)下替代治療每天喝250ml的純化水或瓶裝水要經(jīng)常想著年輕不要接受“就要變老了〞的看法一、CNS系統(tǒng)大腦重量減輕，70歲↓5%，80歲↓10%，90歲↓20%，皮層萎縮明顯，對(duì)藥物耐受性降低，常規(guī)劑量〔成年人〕那么可出現(xiàn)較強(qiáng)的刺激反響。如對(duì)鎮(zhèn)靜催眠藥、嗎啡類(lèi)、抗抑郁藥等CNS抑制藥特別敏感，可致神志模糊，尤其在清晨及夜間尤為突出。腦細(xì)胞總數(shù)20%退化，腦血流量減少，腦血管常有動(dòng)脈硬化,導(dǎo)致腦供血缺乏。腦供血缺乏可能造成氧氣、葡萄糖供給缺乏，影響腦組織正常功能，因此老年人容易出現(xiàn)暫時(shí)性智能障礙，如果經(jīng)常性腦缺血，那么可能導(dǎo)致永久性記憶障礙。神經(jīng)遞質(zhì)改變明顯，如Ach、DA、5-HA、NA、GABA有不同程度的變化，阿片受體隨年齡增加而減少，應(yīng)激性下降。有明顯腦萎縮是Alzheimer’disease發(fā)病率上升原因之一,腦萎縮主要是神經(jīng)元喪失所致。老年人對(duì)內(nèi)外環(huán)境變化適應(yīng)性及調(diào)節(jié)能力明顯比年輕人差,易出意外事故。對(duì)藥物治療依從性下降。第1節(jié)老年人的生理功能2021.9銀杏葉提取物不能降低阿爾茨海默病的患病率。電影?猩球崛起?Alzheimer’disease二、心血管功能〔65歲老人與25歲青年人比較〕心臟重量增加，脂肪與結(jié)締組織增加，脂褐素、淀粉樣變?cè)龆?，心輸出量〔CO〕隨年齡增加而減少，從19~85歲，每年減少約1%，主要是每搏輸出量減少。老年人心臟收縮力↓，心臟在安靜狀態(tài)的CO↓30~40%，應(yīng)激力差。血管壓力感受器敏感性降低，血壓下降時(shí)調(diào)節(jié)能力減弱，應(yīng)用過(guò)強(qiáng)降壓藥時(shí)如中樞性降壓藥可樂(lè)定/甲基多巴易發(fā)生體位性低血壓,易誘發(fā)心絞痛。地高辛在肝臟代謝少，主要經(jīng)腎臟原型排除，應(yīng)用地高辛?xí)r由于老年人腎功能減退，濾過(guò)減少，腎消除率降低------易產(chǎn)生中毒，誘發(fā)心律失常。故老年人應(yīng)根據(jù)肌酐去除(CLcr)率來(lái)調(diào)整地高辛的用量或調(diào)整給藥間隔時(shí)間。動(dòng)脈血管變化明顯，膠原、鈣沉積使老年人血管內(nèi)膜增厚，血管平滑肌肥大，血管彈性減弱，阻力↑，加上高脂蛋白血癥使血粘度大，易誘發(fā)心、腦、腎動(dòng)脈硬化、栓塞，供血缺乏，易誘發(fā)急性心肌梗死(AMI)。我國(guó)心腦血管發(fā)病率高，平均死亡300人/h，每年因心腦血管疾病死亡260萬(wàn)人。假設(shè)應(yīng)用β-R阻斷劑或鈣拮抗劑治療易抑制心肌。由于心血管功能缺乏，影響全身各器官血流減少，導(dǎo)致心、肝、腎等供血缺乏，甚至發(fā)生多器官衰竭〔MOF〕。室上性早搏的心律失常發(fā)生率達(dá)93.9%。二、心血管功能三、呼吸系統(tǒng)功能肺組織萎縮，肺泡面積〔70歲〕為30歲的80%，肺泡數(shù)目減少。由于心排出量↓肺血流量↓殘氣量增加50%。肺功能↓肺活量↓25%，氣道粘液分泌↑，故痰液不易咳出。支氣管—肺泡高反響性→氣道阻塞狹窄并發(fā)感染炎癥性反響。老年慢性支氣管炎→支氣管哮喘→肺氣腫→慢性阻塞性肺病、肺心病。每年春冬寒冷季節(jié)老年人常因肺感染、肺炎并發(fā)急性呼吸窘迫征〔ARD〕而死亡。應(yīng)用β-R阻斷劑或嗎啡易抑制呼吸誘發(fā)哮喘。四、消化系統(tǒng)功能：CO↓引起胃腸血流量↓60%〔80歲〕肝血流量，每年遞減0.2~1.5%，60歲老人↓40~50%消化吸收功能減弱。①胃腸蠕動(dòng)↓－－→便秘；②腸壁血流量↓，空腸回腸黏膜肌層萎縮，空腸絨毛面積指數(shù)↓，胃粘膜萎縮,小腸黏膜萎縮，有效吸收面積減少→Ca2+，F(xiàn)e2+吸收↓→萎縮性胃炎患者更為明顯，缺鐵性貧血發(fā)生率高。③老年吸收鈣能力↓，缺鈣引起骨質(zhì)疏松，骨折發(fā)生率遠(yuǎn)高于年輕人，因此，老年人補(bǔ)充鈣劑同時(shí)并且應(yīng)增加攝入Vit.D，或做日光浴增加紫外線(xiàn)在皮膚內(nèi)合成Vit.D，它促進(jìn)鈣移向骨質(zhì)促使鈣的吸收。

五、泌尿系統(tǒng)功能腎功能降低是老年最重要的改變。藥物排泄能力減退也使ADR增多。1．腎重量減輕50%，腎單位↓，腎皮質(zhì)喪失﹥腎髓質(zhì)。2．腎濾過(guò)率〔GFR〕↓32%，由于腎血流量減少40~50%，肌酐去除率〔CLcr)↓50%，心臟供腎血量↓〔25%心輸出量供腎，1500ml/min〕。所以老年人應(yīng)測(cè)肌酐去除率，而血清肌酐值不能正確反映其腎臟功能，因?yàn)槔夏耆思∪馕s，運(yùn)動(dòng)量少，所以肌酐產(chǎn)生少，即使腎功能降低，血清肌酐水平不一定升高。

Ccr〔內(nèi)生肌酐去除率計(jì)算公式〕=尿肌酐濃度〔umolL)*每分鐘尿量〔ml/min)/血肌酐濃度〔umol/L)3．腎小管排泄功能減少20%.綜上所述,老年人應(yīng)慎用主要經(jīng)腎排泄的藥物或?qū)δI有損害的藥物如氨基糖苷、磺胺類(lèi)藥物。4．膀胱收縮無(wú)力，前列腺增生肥大男性病人→尿潴留〔尿頻、尿緊、夜間多尿或排尿困難〕，忌用抗M膽堿受體藥物如阿托品，654-2，安坦〔抗帕金森病〕、顛茄或三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物丙米嗪等。五、泌尿系統(tǒng)功能

六、內(nèi)分泌系統(tǒng)功能：

1．性激素↓，肌萎縮。老年人易發(fā)生骨質(zhì)疏松與肝臟合成蛋白質(zhì)減少有關(guān)，假設(shè)長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素那么促鈣排泄，減少鈣吸收,并且抑制蛋白質(zhì)合成，更易發(fā)生骨質(zhì)疏松，骨折發(fā)生率高。

2．受體細(xì)胞數(shù)目減少、親和力或敏感性反響性降低①每個(gè)細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體數(shù)和濃度減少,故對(duì)糖皮質(zhì)激素反響性降低②老年性糖尿病發(fā)病率增加—血糖升高、糖耐量反響能力↓，可能是由于胰島素抵抗；胰島B細(xì)胞數(shù)量減少或功能降低；胰島素受體敏感性降低或與病人體內(nèi)產(chǎn)生胰島素受體-抗體有關(guān)〕

七、免疫系統(tǒng)功能：機(jī)體免疫功能下降,老年人易患嚴(yán)重感染性疾病、免疫性疾病、腫瘤等。1．胸腺萎縮，分泌的胸腺素顯著↓,導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抑制，T細(xì)胞數(shù)量↓合成↓;

2．T淋巴細(xì)胞亞群TH〔CD+4)及Ts(CD+8)數(shù)量↓〔T淋巴細(xì)胞亞群正常均值：CD+4約800個(gè)細(xì)胞/mm3,CD+8約500個(gè)細(xì)胞/mm3〕，例如SARS老年病人CD+4能降至49個(gè)/mm3;3．T/B細(xì)胞減少并且比例失調(diào)，功能↓或發(fā)生CD+4/CD+8<1，即比例倒置，在癌癥、嚴(yán)重肺結(jié)核、SARS老年病人?？砂l(fā)現(xiàn)這樣改變，它反映了患者細(xì)胞免疫及體液免疫功能降低;4．血清中天然抗體減少而自身抗體水平明顯升高，易誘發(fā)高反響性疾病或自身免疫系統(tǒng)疾病〔如SLE，風(fēng)濕病〕。對(duì)抗原刺激產(chǎn)生抗體比年青人少；支氣管腺毛細(xì)胞減少，支氣管系統(tǒng)反響性下降。35胃粘膜萎縮,小腸絨毛變厚變短,胃腸道吸收外表積因細(xì)胞減少而下降；胃酸分泌減少,胃液PH值升高；胃張力和運(yùn)動(dòng)性降低，胃腸排空減慢；〔吸收↑/腹瀉、用瀉藥吸收↓〕；胃腸及肝血流下降；2023/6/27第2節(jié)老年人藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)特點(diǎn)導(dǎo)致藥物吸收下降，易出現(xiàn)胃腸道不良反響。吸收〔absorption〕一、老年人的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)36老年人脂肪占體重比例增加，對(duì)脂溶性藥物影響較大，顯示脂溶性藥物在體內(nèi)滯留時(shí)間延長(zhǎng)。如安定等。對(duì)水溶性藥物相對(duì)說(shuō)來(lái)影響較小(表觀分布容積變小，而有較高的血藥峰濃度與較明顯的藥理效應(yīng))。〔見(jiàn)表1〕2023/6/27分布〔distribution〕37表1機(jī)體組分與功能的變化2023/6/27觀察指標(biāo)體脂/總體重血漿容量血漿白蛋白血漿球蛋白總液體細(xì)胞外液傳導(dǎo)速度心臟指數(shù)腎小球?yàn)V過(guò)率肺活量心輸出量?jī)?nèi)臟和腎血流量從20歲到80歲的變化（%）

+35

－8

－10

－10

－17

－40

－20

－40

－50

－60

－30～－40

－4038與血漿蛋白結(jié)合的影響：老年人白蛋白減少，與血漿蛋白結(jié)合率高的酸性藥物游離血藥濃度升高。如華法林、保泰松、苯妥英鈉等。〔見(jiàn)表2〕α1酸性糖蛋白明顯增加，故堿性藥物游離藥物濃度降低，如普萘洛爾、奎尼丁、氯丙嗪、利多卡因等。2023/6/27分布〔distribution〕白蛋白〔HSA〕α1酸性糖蛋白〔AGP〕脂蛋白〔LIPO〕與堿性藥物結(jié)合與酸性藥物結(jié)合血漿蛋白39表2不同年齡人體內(nèi)藥物的血漿蛋白結(jié)合率〔1〕2023/6/27藥物青霉素G磺胺嘧啶苯巴比妥氯甲噻唑年齡（歲）

<50>502779<50>502770血漿蛋白含量（%）

3.93.84.23.64.13.44.03.7最大血漿蛋白結(jié)合率(%)42.445.150.045.041.841.945.444.440表2不同年齡人體內(nèi)藥物的血漿蛋白結(jié)合率〔2〕2023/6/27藥物水楊酸鹽保泰松苯妥英鈉奎尼丁華法林年齡（歲）

27792779<50>5029763179血漿蛋白含量（%）

4.23.64.23.64.03.4最大血漿蛋白結(jié)合率(%)73.072.096.094.082.483.675.072.098.698.5412023/6/27分布〔distribution〕老年人的藥物與血漿蛋白的結(jié)合分三種情況結(jié)合率下降，如地西泮、保泰松、水楊酸類(lèi)、丙戊酸、洋地黃毒苷、頭孢曲松、茶堿、甲苯璜丁脲結(jié)合率增加，如氯丙嗪、利多卡因結(jié)合率不變，如阿托品、阿米替丁、阿替洛爾、苯巴比妥、咖啡因、青霉素G、奎尼丁、吡羅昔康與紅細(xì)胞結(jié)合的影響：藥物與紅細(xì)胞結(jié)合隨年齡增加而下降，藥物游離血藥濃度升高。如哌替啶、噴他佐辛、地西泮等〔青年人紅細(xì)胞與哌替啶的結(jié)合率為50%，而老年人是20%〕。分布〔distribution〕43代謝(metabolism)2023/6/272023/6/2744表3老化對(duì)肝內(nèi)藥物代謝的影響地西泮t1/220歲20h,80歲90h45排泄(excretion)

2023/6/2746老年人腎排泄減少的藥物2023/6/2747老化對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響2023/6/27藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)吸收分布肝內(nèi)代謝腎清除老化的生理性改變胃pH增高；小腸表面積縮小全身體液減少；身體肌肉減少；脂肪增加血清白蛋白減少α1-酸性糖蛋白增加肝實(shí)質(zhì)組織減少；肝血流量減少腎血漿流量減少；腎小球?yàn)V過(guò)率減少臨床意義老化對(duì)吸收變化影響很少（無(wú)臨床意義）體液內(nèi)藥物濃度分布增高；脂溶性藥分布增加，而清除半衰期延長(zhǎng)與蛋白高度結(jié)合的酸性藥在血漿內(nèi)游離部分增加與α1-酸性糖蛋白結(jié)合的基礎(chǔ)藥游離部分稍減少首次通過(guò)肝代謝者常減低；一些藥生物轉(zhuǎn)換率減低；個(gè)體之間的肝代謝率出現(xiàn)顯著差異腎清除藥物及其代謝物減少；有顯著的個(gè)體之間的差別48二、老年人藥效學(xué)特點(diǎn)2023/6/27對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥敏感性升高：詳見(jiàn)表5對(duì)心血管系統(tǒng)藥物反響性：詳見(jiàn)表6對(duì)糖皮質(zhì)激素、降血糖藥物的反響：詳見(jiàn)表7藥物不良反響增多49表5老化對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物效應(yīng)的影響2023/6/27藥物地西泮氟哌啶醇咪達(dá)唑侖（midazolam）替馬西泮（temazepam）三唑侖作用急性鎮(zhèn)靜急性鎮(zhèn)靜腦電圖活性精神運(yùn)動(dòng)作用，鎮(zhèn)靜精神運(yùn)動(dòng)活性老化的影響

↑↓↑↑↑50對(duì)心血管系統(tǒng)藥物反響性：心臟傳導(dǎo)減慢或阻滯，對(duì)β-R阻斷藥等對(duì)心臟有傳導(dǎo)抑制作用藥物應(yīng)減量。動(dòng)脈血管硬化，脈壓增大，易出現(xiàn)體位性低血壓及高血壓時(shí)易出血。

低鉀、低蛋白血癥及心肌損害，易出現(xiàn)地高辛中毒。詳見(jiàn)表62023/6/27512023/6/27表6老化對(duì)心血管系統(tǒng)藥物效應(yīng)的影響藥物腺苷地爾硫卓依那普利異丙腎上腺素苯腎上腺素哌唑嗪噻嗎洛爾維拉帕米作用小氣道和心率效應(yīng)急性抗高血壓作用急性抗高血壓作用變速作用急性血管收縮；急性抗高血壓作用變速作用變速作用急性抗高血壓作用老化的影響

←→↑↑↓←→↓←→↑52應(yīng)用糖皮質(zhì)激素時(shí)不良反響增加：如出血、骨質(zhì)疏松、白內(nèi)障等。應(yīng)用胰島素，特別是長(zhǎng)效胰島素及口服降糖藥物時(shí)，易致低血糖，多與進(jìn)食少，藥物過(guò)量或未按時(shí)進(jìn)食有關(guān)。詳見(jiàn)表7。2023/6/27對(duì)糖皮質(zhì)激素、降血糖藥物的反響：表7衰老對(duì)某些藥物藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)的影響

藥物糖皮質(zhì)激素胰島素甲苯磺丁脲與增齡有關(guān)的藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)改變靶器官敏感性↑中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏感性↑蛋白結(jié)合率↓，中樞神經(jīng)敏感性↑對(duì)藥效（或不良反應(yīng)）的影響（↑）（↑）（↑）處理原則減少劑量劑量個(gè)體化減少劑量54藥物不良反響增多2023/6/27隨著老化，因?yàn)槔夏耆思膊≥^重和服藥較多，藥物不良反響危險(xiǎn)的增加。大約1/3的與藥物相關(guān)的住院和1/2的與藥物相關(guān)的死亡發(fā)生在>60歲的人中間。藥物不良反響的危險(xiǎn)與用藥的數(shù)目呈指數(shù)地上升。多種藥物治療反映了存在多種疾病，而且具備藥物-疾病和藥物-藥物之間互相作用的時(shí)機(jī)。老年人對(duì)藥物的敏感性增加而耐受性普遍下降，使不良反響的發(fā)生率及嚴(yán)重程度增加。依從性下降使不良反響的發(fā)生率增加。老年人常見(jiàn)的藥物不良反響用藥劑量過(guò)大多病性與多種藥物治療順應(yīng)性差原因過(guò)敏反響體位性低血壓腎毒性心律失常消化道反響常見(jiàn)類(lèi)型

藥物-疾病相互作用藥物所致的疾病惡化在老年人中特別重要，它增加疾病的患病率，并且往往難于將隱匿的藥物不良反響和疾病的作用區(qū)別開(kāi)來(lái)。臨床情況的惡化可考慮為疾病相關(guān)的而不是醫(yī)源性的，導(dǎo)致診斷更加困難。

2023/6/2758這些問(wèn)題可以選擇更平安的替代藥而得以防止。表8重要的藥物-疾病互相作用〔1〕2023/6/2759疾病或障礙心臟傳導(dǎo)障礙慢性阻塞性肺病慢性腎功能不全心力衰竭癡呆癥糖尿病青光眼藥物β-R阻斷藥、地高辛、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥β-R阻斷藥、阿片類(lèi)藥NSAIDs、放射造影劑、氨基糖苷類(lèi)β-R阻斷藥、地爾硫卓、維拉帕米金剛烷胺、抗癲癇藥、左旋多巴、精神活性藥、抗膽堿能藥皮質(zhì)類(lèi)固醇、利尿劑抗膽堿能藥不良反應(yīng)心臟阻滯支氣管收縮呼吸抑制急性腎功能衰竭心力衰竭加重神志迷糊和譫妄加重高血糖青光眼發(fā)作表8重要的藥物-疾病互相作用〔2〕2023/6/2760疾病或障礙抑郁癥高血壓低鉀血癥體位性低血壓骨質(zhì)減少消化性潰瘍病周?chē)懿∏傲邢俨∷幬铴?R阻斷藥、作用于中樞的抗高血壓藥、皮質(zhì)類(lèi)固醇NSAIDs地高辛抗高血壓藥、利尿劑、安定藥、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、左旋多巴皮質(zhì)類(lèi)固醇NSAIDs、抗凝劑β-R阻斷藥抗膽堿能制劑、α-R激動(dòng)劑不良反應(yīng)誘發(fā)或加重抑郁癥血壓增高心臟中毒頭昏、跌倒、暈厥骨折上消化道出血間歇性跛行尿潴留61藥物-藥物互相作用研究指出可走動(dòng)的老年病人40%處在藥物-藥物互相作用的危險(xiǎn)處境，其中27%有潛在性嚴(yán)重危險(xiǎn)。如奎尼丁-地高辛互相作用地高辛經(jīng)常用于老年人,奎尼丁、胺碘酮和維拉帕米能降低地高辛從腎臟去除。在老年人因?yàn)樾呐K病、低血鉀癥和慢性阻塞性肺病的高發(fā)病率，也增加洋地黃中毒的危險(xiǎn)性。2023/6/27表9重要的藥物-藥物相互作用舉例

〔藥代動(dòng)力學(xué)相互作用〕藥物地高辛多數(shù)藥華法林華法林茶堿華法林茶堿甲氨喋呤2023/6/2762作用機(jī)理吸收減少胃排空速度改變血漿結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)移抑制藥物代謝誘導(dǎo)藥物代謝減少腎小管活性相互作用藥物抗酸劑、考來(lái)烯、考來(lái)替泊甲氧氯普胺抗膽堿能制劑阿司匹林、呋塞米西米替丁、奧美拉唑、甲硝唑、TMP-SMZ西米替丁、紅霉素、環(huán)丙沙星、依諾沙星巴比妥鹽、利福平、卡馬西林苯妥英、利福平、卡馬西林、吸煙水楊酸鹽、青霉素、丙磺舒、其它有機(jī)酸影響降低地高辛作用增加藥物吸收速度減低藥物吸收速度可能增加抗凝作用增加抗凝、出血茶堿中毒減少抗凝增加呼吸困難甲氨喋呤中毒63表9重要的藥物-藥物相互作用舉例

〔藥效學(xué)相互作用〕特異性受體介導(dǎo)藥相互作用2023/6/27作用機(jī)理膽堿能受體上相加作用β-受體的競(jìng)爭(zhēng)阻滯藥物苯扎托品沙丁胺醇相互作用的藥物其他抗膽堿能制劑（如三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、抗組胺藥等）β-R阻斷藥影響神志模糊，尿潴留氣管擴(kuò)張效應(yīng)降低表9重要的藥物-藥物互相作用舉例

〔藥效學(xué)相互作用〕非特異性藥效學(xué)相互作用2023/6/2764作用機(jī)理作用在心臟傳導(dǎo)低鉀血癥體位性低血壓腎灌注下降作用于血小板功能、凝血和粘膜完整性藥物β-R阻斷藥地高辛利尿劑利尿劑阿斯匹林互相作用藥物維拉帕米、地爾硫卓、地高辛利尿劑轉(zhuǎn)換酶抑制劑、三環(huán)類(lèi)抗抑郁癥藥、α-阻滯劑、吩噻嗪、血管擴(kuò)張劑、左旋多巴NSAIDs華法令影響心動(dòng)過(guò)緩，心臟阻滯洋地黃中毒跌倒、軟弱、暈厥腎功能損害胃腸道出血病例

女性，70歲，頻發(fā)室早

胺碘酮0.2tid2d后qd2w，出現(xiàn)病竇。

收入院，停藥觀察，2月余還能查出該藥含量。病例

男性，77歲，持續(xù)性房顫，用地高辛0.125mg/d維持良好。

因呼吸道感染用紅霉素3天出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常。檢查發(fā)現(xiàn)洋地黃血藥濃度明顯升高。67老年人用藥的危險(xiǎn)因素：腎功能、肝功能障礙。電解質(zhì)紊亂可能產(chǎn)生嚴(yán)重的后果：持續(xù)性腹瀉或應(yīng)用利尿藥致低血鉀，引起強(qiáng)心苷中毒；腎功能低下、醛固酮缺乏、胰島素減少導(dǎo)致致命性的高血鉀。長(zhǎng)期用藥應(yīng)監(jiān)測(cè)血中電解質(zhì)水平。仔細(xì)觀察藥物的不良反響，使用適當(dāng)?shù)膭┝?，?jiǎn)單的方案，較為平安的藥物可使開(kāi)給老年人的處方既有效又相對(duì)平安。2023/6/27第3節(jié)老年人的藥物治療原那么68有效處方的指導(dǎo)方針讓病人將所有的藥物帶來(lái)；臨時(shí)醫(yī)囑限于用來(lái)治療輕癥；選用一種藥可能治療一種以上的病癥；開(kāi)寫(xiě)每種藥物前對(duì)禁忌和潛在的藥物互相作用要熟知；以小劑量開(kāi)始，根據(jù)對(duì)藥物的效應(yīng)逐步調(diào)節(jié)藥物的劑量；仔細(xì)觀察病人的藥物不良反響；指導(dǎo)病人有關(guān)藥物治療事項(xiàng)；鼓勵(lì)病人并常規(guī)地核對(duì)病人服藥地順從性；定期地簡(jiǎn)化治療方案，如果有可能停用一些藥物；對(duì)藥物治療的療程規(guī)定好現(xiàn)實(shí)的期限。2023/6/272023/6/2769以改善老年人生活質(zhì)量為目標(biāo)，明確治療目的、權(quán)衡藥物潛在的危險(xiǎn)與治療益處后，選擇適當(dāng)?shù)乃幬?。老年人的選擇藥物的原那么用藥方案簡(jiǎn)單：給藥方案?jìng)€(gè)體化，必要時(shí)應(yīng)TDM。優(yōu)先選擇最熟悉的藥物，可防止未知的不良反響，同時(shí)減輕經(jīng)濟(jì)壓力。同類(lèi)藥物可按不良反響發(fā)生率和嚴(yán)重程度進(jìn)行選擇。老年人不宜長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素、糖皮質(zhì)激素、維生素，應(yīng)防止使用未經(jīng)驗(yàn)證的秘方、偏方。70表10藥物類(lèi)型對(duì)老年人用藥順從性的影響〔217例患者統(tǒng)計(jì)，平均年齡70歲〕2023/6/27藥物順從指數(shù)(%)抗生素類(lèi)95洋地黃類(lèi)90胰島素84利尿藥83抗高血壓藥75解痙藥55精神藥物45鎮(zhèn)痛藥2171老年患者服藥依從性特點(diǎn)服藥的順從性2023/6/2772影響順從性的因素2023/6/27多種藥物治療復(fù)雜的用藥方案長(zhǎng)期治療病人認(rèn)為藥物可引起中毒病人相信藥物是不需要的認(rèn)知下降防幼兒的藥丸容器順從性認(rèn)為疾病是嚴(yán)重的有關(guān)用藥的目的與醫(yī)生有良好的聯(lián)系藥物的日程表和備忘卡藥物的薄膜包衣粒狀包裝多室隔開(kāi)的藥丸盒順從性指導(dǎo)順從性

如何提高老年患者服藥的依從性？2023/6/27732023/6/2774我國(guó)藥典規(guī)定，60歲以上老年人用藥劑量為成年人的3/4，中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥應(yīng)是成年人劑量的1/2或1/3為起始劑量。也可通過(guò)監(jiān)測(cè)血藥濃度、肌酐去除率實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥。老年人的用藥的劑量腎衰者調(diào)整劑量及給藥時(shí)間計(jì)算公式如下：腎功下降者給藥劑量=正常人劑量/劑量調(diào)整系數(shù)腎功下降者給藥間隔時(shí)間=正常人給藥間隔時(shí)間*劑量調(diào)整系數(shù)劑量調(diào)整系數(shù)=1/F〔Kf-1〕+1Kf=腎功下降者肌酐去除率/正常人肌酐去除率〔120ml/min〕F為原形藥物經(jīng)腎排泄百分率2023/6/2775老年人的用藥劑型選擇老年人可選用口味獨(dú)特的糖漿劑、泡騰片及易于給藥的栓劑，盡可能防止片劑和膠囊。老年人胃腸功能不穩(wěn)定，一般不宜使用緩釋制劑。藥瓶或容器應(yīng)易于翻開(kāi)，用法用量大字標(biāo)識(shí)清楚。舊藥應(yīng)定期回收。老年人用藥時(shí)的本卷須知用藥前認(rèn)真閱讀藥品說(shuō)明書(shū)；按醫(yī)囑用藥，不能隨意變動(dòng)；在就診時(shí)應(yīng)詳細(xì)告知醫(yī)生自己的病情和用藥情況；用藥中出現(xiàn)意料不到的與治療疾病無(wú)關(guān)、有害的反響時(shí)，