第十一章藥物合成路線設(shè)計(jì)概要

Introduction

CollegeofChemical&PharmaceuticalEngineering藥物的合成

官能團(tuán)的引入與轉(zhuǎn)化

分子骨架的構(gòu)建

鹵化反應(yīng)、硝化反應(yīng)、磺化反應(yīng)、烴基化反應(yīng)、?；磻?yīng)、氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)縮合反應(yīng)、重排反應(yīng)、周環(huán)反應(yīng)以及C-原子上的烴基化和酰基化反應(yīng)本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第1頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分一、基本概念和常用術(shù)語(yǔ)

導(dǎo)言藥物合成路線設(shè)計(jì)是針對(duì)預(yù)定藥物的合成而開(kāi)展的一項(xiàng)綜合性，并帶有策略性的研究過(guò)程，在對(duì)可能的合成方法比較評(píng)價(jià)基礎(chǔ)上，確定合理、有效的合成路線。設(shè)計(jì)原理符合合成化學(xué)的邏輯學(xué)。逆合成分析（antisyntheticanalysis）是最有效的方法。本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第2頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分逆合成分析法:

目標(biāo)分子出發(fā)，采用逆向切斷、連接、重排和官能團(tuán)的引入、轉(zhuǎn)化、消去等化學(xué)操作，直至將其變換、倒推為合成子等價(jià)試劑的分析方法。圖示為示例本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第3頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分目標(biāo)分子（targetmolecule,TM）：擬合成的化合物，中間體、最終化合物均可。合成子（synthon）：構(gòu)建目標(biāo)分子活性碎片，可以是離子、自由基或者中性分子。

——接受電子的合成子（acceptor），即a-合成子

——提供電子的合成子（donor），即d-合成子

等價(jià)試劑（equivalentreagent）：在合成中充當(dāng)合成子的中性化合物。本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第4頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第5頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分逆向切斷（antitheticaldisconnection）：目標(biāo)化合物的某一C-C化學(xué)鍵斷開(kāi)，剖析成兩個(gè)合成子的操作逆向連接（antitheticconnection）：將目標(biāo)分子中兩個(gè)適當(dāng)?shù)奶荚渔I連起來(lái)本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第6頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分逆向重排（antitheticrearrangement）：目標(biāo)分子相關(guān)化學(xué)鍵打開(kāi)，再重新組裝。

逆向官能團(tuán)轉(zhuǎn)換（antitheticfunctionalgroupinterconversion,FGI）：目標(biāo)分子的特定官能團(tuán)轉(zhuǎn)換為另一與之關(guān)聯(lián)的官能團(tuán)

本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第7頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分逆向官能團(tuán)添加（antitheticfunctionalgroupaddition,FGA）：在目標(biāo)分子的特定的位置增加一個(gè)官能團(tuán)的操作。逆向官能團(tuán)的消除（antitheticfunctionalgroupremoval）：目標(biāo)分子中特定官能團(tuán)除去的操作。本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第8頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第9頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第10頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分二、合成路線評(píng)價(jià)的原則結(jié)構(gòu)明確的目標(biāo)分子合成途徑的確定，是極端重要的。例如：甾體類化合物其骨架的化學(xué)合成，按照逐步增加原子的方法來(lái)完成此工作，其合成路線將多達(dá)6.2×1023條，數(shù)量十分驚人。

評(píng)價(jià)合成路線優(yōu)劣，主要考慮四個(gè)方面。

本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第11頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分一）步驟盡可能的少，產(chǎn)率盡可能的高采用會(huì)聚式，盡可能避免采用線性途徑

本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第12頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分“一鍋法”合成和多重構(gòu)建是另外兩種減少反應(yīng)步驟的途徑。本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第13頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分二）使用可信的反應(yīng)。

充分利用人名反應(yīng)，開(kāi)發(fā)和拓展文獻(xiàn)方法合理的合成子有助于選擇對(duì)應(yīng)的等價(jià)分子，如人名反應(yīng)等經(jīng)典反應(yīng)的應(yīng)用是切斷的首選。如乙烯基烯丙基醚的合成。路線1更可行。5-羥基-3-庚酮的合成分析，路線ⅱ更可行

本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第14頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分異丁基苯的合成，?；?還原優(yōu)于烴基化天然產(chǎn)物伊菠胺全合成中的Beckmann反應(yīng)

本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第15頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分三）選擇廉價(jià)、易得的原料i．6個(gè)碳原子以內(nèi)的脂肪族化合物，更多情況下是4個(gè)碳原子以內(nèi)，包括鹵代烴、醇、醛、酮、酸、胺、烯、炔等，如乙醇、丙醇、丁烯、碘甲烷、丙酮；ii．五~六元脂環(huán)族化合物和對(duì)應(yīng)的一些衍生物，如環(huán)己醇、環(huán)戊酮、環(huán)戊二烯等；iii．芳香族化合物，如苯、萘、蒽等，以及一些芳雜環(huán)，如噻吩、呋喃、吡啶等，含有1-4碳原子的取代苯等；iv．一些天然產(chǎn)物，如碳水化合物、α-氨基酸、甘油、甾體、萜類等。在選擇原料時(shí)，還需要考慮其穩(wěn)定性、安全性、和不對(duì)稱性。本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第16頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分四）合成便于操作

埃索美拉唑（Esomeprazole）為一種手性藥物，是腺苷三磷酸酶抑制劑，用于胃潰瘍的治療。在小規(guī)模合成中，通過(guò)HPLC來(lái)分離獲得。規(guī)模化生產(chǎn)，用常現(xiàn)青霉菌BPFC386進(jìn)行生物氧化，高選擇性地獲得單一異構(gòu)體。

本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第17頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分三、指導(dǎo)優(yōu)勢(shì)切斷的規(guī)律1．合成步驟盡量短2．切斷處的逆反應(yīng)應(yīng)該是產(chǎn)率高和成功率高的反應(yīng)，如人名反應(yīng)。3．優(yōu)先切斷C-X鍵，尤其是在雙基團(tuán)切斷時(shí)和影響選擇性的基團(tuán)切斷時(shí)。4．根據(jù)分子中官能團(tuán)的相互關(guān)系，確定C-C鍵的切斷。優(yōu)先：如果可能的話，目標(biāo)最簡(jiǎn)化

——分子的中部

——分子的交叉點(diǎn)

——分子中側(cè)鏈與環(huán)的鍵合處對(duì)稱性原則——對(duì)稱部分先切斷5．官能團(tuán)的轉(zhuǎn)換可以使切斷變的容易，要首先考慮分子中不穩(wěn)定部分。6．切斷后合成子的等價(jià)原料易于獲得，不論是購(gòu)買(mǎi)還是制備。合成路線的評(píng)價(jià)原則從策略上為逆合成分析確定了需要考慮的主要因素。從官能團(tuán)開(kāi)始是明智的選擇，但切斷答案是沒(méi)有“唯一性”。指導(dǎo)正確切斷的規(guī)則包括：

本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第18頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分Syntheticstrategy——OrderruleforAr.compds.directn.Rule本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第19頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分——ChemicalSelectivity本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第20頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分榆樹(shù)皮甲蟲(chóng)信息素中間體4-甲基-3-庚醇，有利切斷只有(2)抗驚厥藥芬蘇美（phesuximide)，切斷從N-C鍵開(kāi)始

哮喘藥沙丁胺醇（Salbutamol），始于乙酰水楊酸

本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第21頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分四、含單官能團(tuán)的化合物的逆合成分析

單官能團(tuán)化合物切斷包括C-X鍵、C-C鍵。C-X的切斷是最簡(jiǎn)單，涉及C-C鍵的切斷，顯然要比判斷C-X切斷困難一些。本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第22頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第23頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分五、含兩個(gè)官能團(tuán)的化合物逆合成分析

官能團(tuán)之間的相對(duì)位置，主要討論：1,2-二官能團(tuán)1,3-二官能團(tuán)1.4-二官能團(tuán)1,5-二官能團(tuán)

1,6-二官能團(tuán)等五類化合物。本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第24頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分一）1,2-二官能團(tuán)充分利用sp2雜化碳的性質(zhì)，包括——烯碳上的不完全氧化——烯碳上親電加成的鹵官能團(tuán)化——羰基碳的氰加成——羰基化合物α-氧化——羰基碳的鹵化以及安息香反應(yīng)本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第25頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第26頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分二）1,3-二官能團(tuán)化合物

Aldol縮合、Claisen縮合、Dieckmann縮合、Reformatsky反應(yīng)、Mannich反應(yīng)等經(jīng)典反應(yīng)來(lái)構(gòu)建。Aldol縮合本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第27頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第28頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分Claisen縮合、Dieckmann縮合

本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第29頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分Reformatsky反應(yīng)、Mannich反應(yīng)

本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第30頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分三）1,4-二官能團(tuán)化合物1,4-二官能團(tuán)化合物在切斷分子時(shí)，總是要求極性異常的合成子，即極性反轉(zhuǎn)的合成子，如負(fù)?；⒄?碳（羰基）。硝基烷烴能夠作為?；?fù)離子的等價(jià)試劑。α-鹵代羰基化合物可作為正α-碳（羰基）合成子的等價(jià)分子。本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第31頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分其他極性反轉(zhuǎn)的例子還有：實(shí)例本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第32頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分注意：二官能團(tuán)化合物在逆合成分析中切斷的規(guī)律

視官能團(tuán)之間位置為奇數(shù)關(guān)系和偶數(shù)關(guān)系的不同而有所差異，其規(guī)律可概括為三點(diǎn)：

i.合成奇數(shù)關(guān)系的二官能團(tuán)化合物，只需要自身極性的合成子；ii.合成偶數(shù)關(guān)系的二官能團(tuán)化合物時(shí)，則需要一些極性翻轉(zhuǎn)的合成子；iii．奇數(shù)關(guān)系的受體合成子（如a1和a3）以及偶數(shù)關(guān)系的供給體合成子（如d2和d4）均有極性翻轉(zhuǎn)的合成子。本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第33頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分四）1,5-二官能團(tuán)化合物1,5-二官能團(tuán)化合物是一種奇數(shù)關(guān)系的體系，那么合成子使用自身的極性即可，通常為d2與a3合成子來(lái)構(gòu)建這類分子。Micheal加成

本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第34頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第35頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分Robinson環(huán)合成反應(yīng)

催眠鎮(zhèn)靜藥格魯米特（Glutethimide）中間體本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第36頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分利用羰基化合物的烯醇鋰鹽、烯醇硅醚和烯胺實(shí)現(xiàn)1,5-二官能團(tuán)化合物的構(gòu)建。

本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第37頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分五）1,6-二官能團(tuán)化合物通過(guò)分子間C-C鍵的形成構(gòu)建1,6-二官能團(tuán)化合物比較困難，六元環(huán)氧化開(kāi)環(huán)是有效途徑。本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第38頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分六典型藥物的逆合成分析

一）吲哚布吩（Indobufen）二）沙芬酰胺（Safinamide）甲基磺酸鹽三）苯丁酸氮芥(Chlorambucil)

四）維生素A(VitaminA)五）貝拉哌酮(Belaperidone)

本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第39頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分Indobufen本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第40頁(yè)；編輯于星期三\13點(diǎn)51分合成過(guò)程本文檔共47頁(yè)