兒科感染性疾病巨細(xì)胞病毒感染診療規(guī)范

兒科感染性疾病診療規(guī)范巨細(xì)胞病毒感染【定義】由人巨細(xì)胞病毒（HCMV）感染人體引起的一組臨床表現(xiàn)輕重不等的疾病，我國為HCMV感染高發(fā)地區(qū)，多于兒童時(shí)期獲得。在免疫正常人群主要表現(xiàn)為無癥狀或亞臨床型或潛伏性持續(xù)感染。但是，HCMV感染是一些特殊人群（包括嬰幼兒及免疫功能不全者）的主要致病因子。先天感染可致小頭畸形、智力障礙和耳聾等多種損害，嬰兒感染易累及肝臟，在免疫缺陷個(gè)體如骨髓移植或器官移植患者則可導(dǎo)致全身播散型感染，嚴(yán)重者導(dǎo)致死亡。【病因】巨細(xì)胞病毒也稱人皰疹病毒5型，屬皰疹病毒β亞科，為線狀雙鏈DNA病毒，直徑為80～110nm，病毒殼體為20面對(duì)稱體，含有162個(gè)殼粒，周圍有單層或雙層的類脂蛋白套膜，體外分離培養(yǎng)一般用人纖維母細(xì)胞培養(yǎng)，復(fù)制周期為36～48小時(shí)。被巨細(xì)胞病毒感染的細(xì)胞在光學(xué)顯微鏡下檢查可見到細(xì)胞和核變大，有包涵體形成。核內(nèi)包涵體周圍與核膜間有一輪“暈”，因而稱為“貓頭鷹眼細(xì)胞”，這種細(xì)胞具有形態(tài)學(xué)診斷意義。【流行病學(xué)】感染者是唯一傳染源，可長期或間歇地自鼻咽分泌物、尿、宮頸及陰道分泌物、乳汁、精液、眼淚及血液等排除病毒。CMV感染可常年發(fā)生，無季節(jié)性。傳播途徑為母嬰傳播和水平傳播，嬰幼兒期高感染率和高排病毒率。機(jī)體對(duì)巨細(xì)胞病毒的易感性取決于年齡、免疫功能狀態(tài)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)情況等因素，一般年齡越小，其易感性越高、癥狀也愈重。病毒往往以潛伏感染的形式持續(xù)終生，只有當(dāng)宿主免疫狀態(tài)失去平衡，潛伏的病毒才復(fù)活?！驹\斷要點(diǎn)】1．臨床分類根據(jù)感染來源分類（1）原發(fā)感染：指宿主初次感染CMV，而在感染前缺乏對(duì)CMV的任何特異性抗體（6個(gè)月以前的嬰兒可有從母體被動(dòng)獲得的IgG抗體）。（2）再發(fā)感染：是由于潛伏在宿主體內(nèi)的病毒被重新激活（reactivation）而復(fù)制增殖；或再次感染（reinfection）外源性不同毒株或更大劑量的同株病毒。根據(jù)原發(fā)感染時(shí)間分類（1）先天性感染：指由CMV感染的母親所生的子女在出生14d內(nèi)（含14d）證實(shí)有CMV感染，是宮內(nèi)感染所致。（2）圍生期感染：指由CMV感染的母親所生的子女在出生14d內(nèi)沒有CMV感染，而于生后3～12周內(nèi)證實(shí)有CMV感染，是嬰兒在出生過程中或通過吮吸母乳、密切接觸引起的感染。（3）生后感染或獲得性感染：指嬰兒在生后12周后發(fā)現(xiàn)CMV感染。根據(jù)臨床征象分類（1）癥狀性感染：病變累及2個(gè)或2個(gè)以上器官系統(tǒng)時(shí)稱全身性感染，多見于先天感染和免疫缺陷者；或病變主要集中于某一器官或系統(tǒng)。（2）無癥狀性感染：有HCMV感染證據(jù)但無癥狀和體征，或有病變臟器體征和(或)功能異常。后者又稱亞臨床型感染(subclinicalinfection)。需要強(qiáng)調(diào)的是，絕大多數(shù)兒童HCMV感染表現(xiàn)為無癥狀性感染。2．癥狀和體征（1）先天性癥狀性感染：常有多系統(tǒng)器官受損或以下1種或多種表現(xiàn)不同組合形式。黃疸(直接膽紅素升高為主)和肝脾大最常見。可有血小板減少性瘀斑，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累如頭小畸形、腦室擴(kuò)大伴周邊鈣化灶、感音神經(jīng)性耳聾、神經(jīng)肌肉異常、驚厥和視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎。外周血異形淋巴細(xì)胞(異淋)增多，腦脊液蛋白增高和肝功能異常。常見腹股溝斜疝等畸形。感音神經(jīng)性耳聾發(fā)生率在癥狀性感染高達(dá)25％～50％，無癥狀性感染可達(dá)10％～15％，可呈晚發(fā)性或進(jìn)行性加重。（2）圍生期及生后癥狀性感染：多累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外器官。圍生期感染者很少有后遺癥（早產(chǎn)兒和高危足月兒發(fā)生后遺癥危險(xiǎn)性增加）；生后感染者不發(fā)生后遺缺陷。①HCMV肝炎：多見于嬰幼兒期原發(fā)感染者，可呈黃疸型或無黃疸型或亞臨床型。有輕～中度肝大和質(zhì)地改變，常伴脾大；黃疸型常有不同程度膽汁淤積；血清肝酶輕～中度升高。輕癥有自愈性。②HCMV肺炎：多見于6個(gè)月以下原發(fā)感染的幼嬰。多無發(fā)熱，可有咳嗽、氣促、肋間凹陷，偶聞肺部啰音。影像學(xué)檢查多見彌漫性肺間質(zhì)病變，可有支氣管周圍浸潤伴肺氣腫和結(jié)節(jié)性浸潤。可伴有肝損害。③輸血后綜合征：多見于新生兒期輸血后原發(fā)感染者。臨床表現(xiàn)多樣，可有發(fā)熱、黃疸、肝脾大、溶血性貧血、血小板減少、淋巴細(xì)胞和異型淋巴細(xì)胞增多。常見皮膚灰白色休克樣表現(xiàn)?？捎蟹窝渍飨?，甚至呼吸衰竭。該病雖是自限性，但在早產(chǎn)兒，特別是極低體重兒病死率可達(dá)20%以上。④單核細(xì)胞增多癥樣綜合征(類傳染性單核細(xì)胞增多癥)：多為年長兒原發(fā)感染的表現(xiàn)，嬰幼兒期也可發(fā)生。有不規(guī)則發(fā)熱、不適、肌痛等，全身淋巴結(jié)腫大較少見，滲出性咽炎極少，多在病程后期(發(fā)熱1～2周后)出現(xiàn)典型血象改變(白細(xì)胞總數(shù)達(dá)10～20×109／L，淋巴細(xì)胞>50％，異淋>5％)；90％以上血清轉(zhuǎn)氨酶輕度增高，僅約25％有肝脾大，黃疸極少見。（3）免疫抑制兒童的癥狀性感染：最常表現(xiàn)為單核細(xì)胞增多癥樣綜合征，但異型淋巴細(xì)胞少見。部分病兒因免疫抑制治療，有白細(xì)胞減少伴貧血和血小板減少。其次為肺炎，骨髓移植病人最為多見和嚴(yán)重，病死率高達(dá)40%。HCMV肝炎在肝移植受者較為嚴(yán)重，常與急性排斥反應(yīng)同時(shí)存在，以持續(xù)發(fā)熱，血清轉(zhuǎn)氨酶升高，高膽紅素血癥和肝功能衰竭為特征。（4）免疫正常兒童感染：多無癥狀，顯性感染在4歲以下可致支氣管炎或肺炎；7歲以下可表現(xiàn)為無黃疸型肝炎；在青少年則與成人相似，表現(xiàn)為單核細(xì)胞增多癥樣綜合征：有不規(guī)則發(fā)熱、不適、肌痛等，全身淋巴結(jié)腫大較少見，滲出性咽炎極少，多在病程后期（發(fā)熱1～2周后）出現(xiàn)典型外周血象改變（白細(xì)胞總數(shù)達(dá)10～20×109/L，淋巴細(xì)胞>50%，異型淋巴細(xì)胞>5%）；90%以上患兒血清轉(zhuǎn)氨酶輕度增高，持續(xù)4～6周或更久，僅約25%有肝脾大，黃疸極少見，嗜異性抗體均為陰性。3．輔助檢查（1）實(shí)驗(yàn)室檢查①病毒分離：是最可靠、特異性最強(qiáng)的方法。但常規(guī)需觀察3周以上。利用免疫標(biāo)記技術(shù)檢測(cè)病毒抗原，可縮短培養(yǎng)物中病毒檢出時(shí)間至24～32h。各種體液和組織勻漿均可進(jìn)行病毒分離，常采集尿樣本。病毒分離陽性表明有活動(dòng)性HCMV感染。②HCMV標(biāo)志物檢測(cè)：在各種組織或細(xì)胞標(biāo)本中可檢測(cè)HCMV:標(biāo)志物如巨細(xì)胞包涵體、病毒抗原、病毒顆粒和病毒基因。其方法有：①用光鏡直接在樣本中尋找典型病變細(xì)胞或包涵體。陽性率不高，陰性不能排除HCMV感染。②電鏡下檢查病毒顆粒。③免疫標(biāo)記技術(shù)檢測(cè)病毒抗原如即刻早期抗原（IEA）、早期抗原（EA）、晚期抗原（常檢測(cè)pp65）。④分子雜交試驗(yàn)或多聚酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測(cè)HCMVDNA或HCMVmRNA。前三項(xiàng)陽性或檢出HCMVmRNA均表明有活動(dòng)性HCMV感染。③血清學(xué)診斷：主要指血清抗HCMVIgG和IgM的檢測(cè)。①抗HCMVIgM是原發(fā)感染或活動(dòng)性感染的標(biāo)志。一般在原發(fā)感染后二周左右出現(xiàn)，持續(xù)12～28周。再發(fā)感染（潛伏病毒復(fù)活或再次感染外源性病毒）時(shí)常再現(xiàn)，但其水平一般低于原發(fā)感染時(shí)。②抗HCMVIgG感染后終身存在。觀察到該抗體陽轉(zhuǎn)是診斷原發(fā)感染的可靠指標(biāo)。雙份血清抗體滴度≥4倍增高是活動(dòng)性感染的標(biāo)志，但難能區(qū)別原發(fā)和再發(fā)感染。6個(gè)月以下嬰兒應(yīng)注意除外胎傳抗體的存在。（2）物理學(xué)檢查①胸片：多見彌漫性肺間質(zhì)病變，可有支氣管周圍浸潤伴肺氣腫和結(jié)節(jié)性肺浸潤。②超聲：主要包括腦室周圍和腦室鈣化、腦室擴(kuò)大、囊形成、小腦損傷，可對(duì)CMV感染預(yù)后做出判斷，有CMV實(shí)驗(yàn)室和臨床征象的患兒更易出現(xiàn)腦超聲異常。③頭顱MRI檢查：可能漏掉鈣化但可比B超發(fā)現(xiàn)更多的異常，如神經(jīng)遷移障礙、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、髓鞘化延遲、可發(fā)現(xiàn)B超漏掉的囊腫等。④聽力檢查：由于CMV感染后可以出現(xiàn)聽力受損，因此對(duì)于有CMV感染的嬰兒要定期進(jìn)行聽力檢查，包括聽覺誘發(fā)電位，以早期發(fā)現(xiàn)聽力受損，及時(shí)治療。4．診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）臨床診斷具備活動(dòng)性感染的病毒學(xué)證據(jù)，臨床上又具有HCMV性疾病相關(guān)表現(xiàn)，排除現(xiàn)癥疾病的其他常見病因后可作出臨床診斷。由于HCMV致病力弱，絕大多數(shù)免疫正常個(gè)體感染后臨床無癥狀。國外資料顯示，宮內(nèi)感染時(shí)也只有5%發(fā)生全身播散型感染，另5%出現(xiàn)輕微癥狀，90%無癥狀。因此，即使找到HCMV活動(dòng)性感染的證據(jù)，也必須排除現(xiàn)癥疾病的其他常見病因后才能考慮病因?yàn)镠CMV。（2）確定診斷從活檢病變組織或特殊體液如腦脊液、肺泡灌洗液內(nèi)分離到HCMV病毒或檢出病毒復(fù)制標(biāo)志（病毒抗原和基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物）是HCMV疾病的確診證據(jù)?！捐b別診斷】本病臨床表現(xiàn)輕重不等，全身性巨細(xì)胞包涵體病主要發(fā)生于新生兒和幼嬰期，如此時(shí)見到黃疸、肝脾腫大、皮膚瘀點(diǎn)、小頭畸形和顱內(nèi)鈣化等應(yīng)注意與以下鑒別：1．弓形體病敗血癥從臨床癥狀難以鑒別，但其有接觸病貓、食用未煮熟肉類及禽蛋史，標(biāo)本Giemsa染色、病理組織檢查或動(dòng)物接種能發(fā)現(xiàn)蟲體。2．先天性膽道梗阻結(jié)合病史、大便顏色初步判斷，確診可采用十二指腸膽汁引流或膽道磁共振成像鑒別。3．先天性風(fēng)疹綜合征孕母于妊娠初期有風(fēng)疹接觸史或發(fā)病史，患兒出生后有先天性心臟畸形、白內(nèi)障、耳聾、發(fā)育障礙等表現(xiàn)，血清或腦脊液標(biāo)本中存在特異性風(fēng)疹I(lǐng)gM抗體。4．先天性白血病除了發(fā)熱、體重不增、出血傾向和肝脾大外，還有皮膚損害、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病等髓外浸潤表現(xiàn)，血或骨髓中出現(xiàn)大量髓細(xì)胞系或淋巴細(xì)胞系幼稚細(xì)胞?！局委煛?．一般治療合理喂養(yǎng)，注意衛(wèi)生，避免繼發(fā)感染。2．對(duì)癥治療因臨床表現(xiàn)差異較大，根據(jù)累積器官不同予相應(yīng)治療。（1）護(hù)肝治療：降酶退黃。（2）糾正低氧血癥，防治呼吸衰竭。（3）糾正貧血，補(bǔ)充血小板。（4）保護(hù)臟器功能，如護(hù)腦、護(hù)心等治療。3．病因治療抗病毒首選更昔洛韋。（1）應(yīng)用指征：抗病毒治療對(duì)免疫抑制者是有益的；而免疫正常個(gè)體的無癥狀感染或輕癥疾病無需抗病毒治療。主要應(yīng)用指征包括：①符合臨床診斷或確定診斷的標(biāo)準(zhǔn)并有較嚴(yán)重或易致殘的HCMV疾病，包括間質(zhì)性肺炎、黃疸型或淤膽型肝炎、腦炎和視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎(可累及黃斑而致盲)，尤其是免疫抑制者如艾滋病患兒；②移植后預(yù)防性用藥；③有中樞神經(jīng)損傷(包括感音神經(jīng)性耳聾)的先天感染者，早期應(yīng)用可防止聽力和中樞神經(jīng)損傷的惡化。（2）方法：二期療法①誘導(dǎo)治療：5mg/kg（靜滴>1h），q12h，持續(xù)2～3周。②維持治療：5mg/kg，qd，連續(xù)5～7d，總療程3～4周。若誘導(dǎo)治療3周病毒學(xué)檢查顯示無效，應(yīng)考慮耐藥毒株感染或繼發(fā)耐藥；維持階段若疾病進(jìn)展，可考慮再次誘導(dǎo)治療。4．預(yù)防（1）一般預(yù)防：避免接觸含病毒的體液、生活用品及血液制品。（2）預(yù)防輸新鮮血引起的CMV感染，可用下列方法：①使用冷凍血液或經(jīng)沖洗的血液。②血液輸入前須貯存48h以上。③使用經(jīng)放射線照射過的血液。④使用血液濾器除去血液中的巨細(xì)胞。（3）阻斷母嬰傳播：①帶病毒母乳的處理：已感染HCMV嬰兒可繼續(xù)母乳喂養(yǎng)，無需處理。②早產(chǎn)和低出生體重兒需處理帶病毒母乳后喂養(yǎng)，-15℃凍存至少24h后室溫融解可明顯降低病毒滴度，再加巴斯德滅菌法(62.5～72℃，5s)可消除病毒感染性。（4）藥物預(yù)防：①骨髓移植和器官移植患者的預(yù)防：更昔洛韋，有建議使用抗病毒藥物加IVIG或高效價(jià)HCMV免疫球蛋白預(yù)防某些高危移植患者的HCMV疾病，100～200mg/kg，于移植前1周和移植后每1～3周給予，持續(xù)60～120d。②有建議對(duì)嚴(yán)重支氣管肺發(fā)育不良需用激素治療的HCMV感染早產(chǎn)兒應(yīng)考慮更昔洛韋預(yù)防?！静l(fā)癥及處理】1．并發(fā)肺炎，抗病毒治療同時(shí)，糾正低氧血癥，防治呼吸衰竭。2．并發(fā)肝炎，予護(hù)肝退黃支持等治療。3.并發(fā)血小板減少、貧血或出血，予糾正貧血，止血，補(bǔ)充血小板等治療。4．遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥者予營養(yǎng)神經(jīng)及神經(jīng)康復(fù)等治療?！驹u(píng)估診治指引】分級(jí)責(zé)任醫(yī)生項(xiàng)目神智受累臟器肝功能損害HCMV肺炎血小板減少或貧血神經(jīng)系統(tǒng)損害Ⅰ級(jí)專科三線醫(yī)生+ICU昏迷或昏迷多個(gè)重度重度重度重度Ⅱ級(jí)?？迫€醫(yī)生(副主任或主任醫(yī)師)煩躁、易激惹或反應(yīng)差兩個(gè)或以上中度中度中度中度Ⅲ級(jí)二線醫(yī)生(主治或副主任醫(yī)師)正常兩個(gè)或單個(gè)輕度輕度或無輕度或無輕度或無Ⅳ級(jí)一線醫(yī)生（住院或主治醫(yī)生）正常單個(gè)無無無無【入院標(biāo)準(zhǔn)】1．持續(xù)高熱，精神差。2．合并肺炎、肝功能損害、血液系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)等并發(fā)癥。3．免疫抑制者CMV感染?！咎厥馕Ｖ刂刚鳌?．呼吸衰竭。2．肝功能衰竭。3.重度溶血性貧血及血小板減少。4．聽力視力損害?！緯?huì)診標(biāo)準(zhǔn)】1．需請(qǐng)其他科室會(huì)診情況（1）出現(xiàn)呼吸循環(huán)衰竭、休克等，需請(qǐng)PICU會(huì)診。（2）出現(xiàn)消化道出血，需請(qǐng)消化科會(huì)診。（3）出現(xiàn)神智改變、抽搐、昏迷等，需請(qǐng)神經(jīng)科會(huì)診。（4）出現(xiàn)聽力、視力損害，需請(qǐng)五官科會(huì)診。2．其他科室需請(qǐng)感染科會(huì)診情況臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)巨細(xì)胞感染證據(jù)，如CMV-IgM、CMV-DAN陽性時(shí)。【談話要點(diǎn)】1.巨細(xì)胞病毒感染可引起輕重不等的臨床癥狀，我國為HCMV感染高發(fā)地區(qū)，多于兒童時(shí)期獲得，絕大多數(shù)為無癥狀攜帶者，年齡越小損害越大，最常引起肝功能損害，嚴(yán)重時(shí)可致出生缺陷，母嬰傳播及水平傳播是主要傳播途徑。2.血常規(guī)、巨細(xì)胞抗體檢測(cè)、巨細(xì)胞病毒DNA檢測(cè)、肝功能、凝血功能、肺部影像學(xué)、腹部B超等檢查是必須進(jìn)行的檢查。3.目前主要以更昔洛韋抗病毒治療為主。4.可出現(xiàn)多臟器損害，如肺炎、肝炎、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等。5.臨床表現(xiàn)不同，預(yù)后差別較大。6.告知一般住院天數(shù)和預(yù)計(jì)費(fèi)用?！境鲈簶?biāo)準(zhǔn)】1．無發(fā)熱，精神、食欲好轉(zhuǎn)。2．生命體征穩(wěn)定。3．黃疸減退，腫大肝脾回縮，肝功能好轉(zhuǎn)。4．血常規(guī)大致正常。5．胸片示肺部間質(zhì)病變改善。6.免疫抑制治療者，原發(fā)病無加重?！境鲈褐笇?dǎo)】1．患兒注意休息及飲食衛(wèi)生，病情恢復(fù)后適當(dāng)增加體育鍛煉，增強(qiáng)體質(zhì)，提高機(jī)體免疫機(jī)能及抗病能力。2．按本文推薦母乳處理方法處理母乳。3．再次出現(xiàn)體溫升高、反應(yīng)差等不適，及時(shí)就診。

【門急診標(biāo)準(zhǔn)流程】生命體征生命體