多重耐藥菌感染的合理用藥

關(guān)于多重耐藥菌感染的合理用藥第1頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三1.定義多重耐藥菌（multi-drugresistancebacteria,MDRO）指對通常敏感的常用的3類或3類以上抗菌藥物同時呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌。2.常見類型臨床常見的MDRO有耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐萬古霉素腸球菌（VRE）、耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌（CRE）、多重耐藥銅綠假單胞菌（MDR-PA）、多重耐藥鮑曼不動桿菌（MDR-AB）等。第2頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三MRSAVRECREMDR-PA合理用藥MDR-AB第3頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三MRSA的抗感染治療01第4頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三對異惡唑青霉素如甲氧西林、苯唑西林和氟氯西林耐藥的金黃色葡萄球菌株，稱之為MRSA。MRSA對目前已經(jīng)批準(zhǔn)的所有β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物有交叉耐藥性。耐藥機(jī)制：基因介導(dǎo)的藥物作用靶位的改變（主要）、滅活酶的產(chǎn)生、細(xì)胞壁通透性的改變、主動外排泵等。定義第5頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三2016CHINET耐藥監(jiān)測2012重慶耐藥監(jiān)測2013-2015重慶三大片區(qū)二級及以下醫(yī)院耐藥監(jiān)測第6頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三（一）皮膚及軟組織MRSA感染膿皰?。?/p>

社區(qū)獲得性MRSA所致的膿皰病，建議局部應(yīng)用夫西地酸或莫匹羅星進(jìn)行治療（ⅡB）。蜂窩組織炎/外科傷口感染[1]：較嚴(yán)重或有菌血癥高度風(fēng)險(xiǎn)的患者，建議靜脈應(yīng)用糖肽類、利奈唑胺或達(dá)托霉素治療（ⅠB類）

如果考慮存在混合感染，且MRSA為主要病原體，可以考慮單獨(dú)應(yīng)用替加環(huán)素進(jìn)行治療（ⅠB類）[1]ArbeitRD,MakiD,TallyFP,etal.Thesafetyandefficacyofdaptomycinforthetreatmentofcomplicatedskinandskin-struc-tureinfections.ClinInfectDis,2004,38:167321681.第7頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三（二）泌尿系MRSA感染單純泌尿系感染：建議根據(jù)藥敏結(jié)果來選用呋喃妥因、甲氧氨芐嘧啶、復(fù)方新諾明等口服藥物進(jìn)行治療（Ⅱ類）。復(fù)雜泌尿系感染：建議應(yīng)用糖肽類或達(dá)托霉素進(jìn)行治療（Ⅱ類）。達(dá)托霉素[2]經(jīng)腎臟排泄，其中2/3為原型藥物，治療革蘭氏陽性菌引起的復(fù)雜泌尿系感染，有效率高；替加環(huán)素、利奈唑胺等僅少部分經(jīng)尿液排除，不能在尿液中達(dá)到有效濃度。[2]WagenlehnerFM,LehnN,WitteW,etal.Invitroactivityofdaptomycinversuslinezolidandvancomycinagainstgram2positiveuropathogensandampicillinagainstenterococci,causingcomplicatedurinarytractinfections.Chemotherapy,2005,51:64269.第8頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三（三）骨、關(guān)節(jié)MRSA感染建議靜脈應(yīng)用糖肽類單獨(dú)治療或聯(lián)合經(jīng)靜脈應(yīng)用利福平或夫西地酸鈉。（四）菌血癥和心內(nèi)膜炎（MRSA）建議應(yīng)用糖肽類或利奈唑胺治療MRSA菌血癥，療程不少于14d。（Ⅱ類）并發(fā)感染性心內(nèi)膜炎或具有發(fā)生感染性心內(nèi)膜炎高危因素者應(yīng)延長療程至6W。（Ⅱ類）利奈唑胺療程一般不超過4W，如需延長療程需注意其不良反應(yīng)。達(dá)托霉素可作為萬古霉素的替代選擇。（Ⅱ類）第9頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三（五）呼吸道MRSA感染建議應(yīng)用糖肽類或利奈唑胺治療MRSA引起的肺部感染。（Ⅰ類）萬古霉素治療失敗與劑量不足有關(guān)，建議血清谷濃度要在（15~20）mg/L以上。利奈唑胺治療MRSA引起的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎優(yōu)于萬古霉素。利奈唑胺具有較好的肺組織穿透力；達(dá)托霉素可被肺表面活性物質(zhì)滅活，不建議用于呼吸道感染。第10頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三（六）眼部及中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRSA感染對MRSA引起的深部眼睛感染或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，建議應(yīng)用萬古霉素單獨(dú)或聯(lián)合利福平治療，也可選用利奈唑胺或復(fù)方新諾明。

（Ⅲ類）對靜脈治療無效的MRSA腦膜炎，可考慮萬古霉素鞘內(nèi)注射。（七）外科手術(shù)感染的預(yù)防性用藥對有MRSA定植史或感染史且未清除者，在接受外科手術(shù)時需接受糖肽類預(yù)防感染。第11頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三VRE的抗感染治療02第12頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三耐藥機(jī)制：腸球菌通過合成低親和力的黏肽前體，使細(xì)菌的黏肽鏈末端成分發(fā)生改變，D-丙氨酰-D-乳酸或D-丙氨酰-D-絲氨酸代替了D-丙氨酰-D-丙氨酸，改變了萬古霉素的作用位點(diǎn)，消除了與萬古霉素結(jié)合的靶位，導(dǎo)致VRE的產(chǎn)生。VRE可分為vanA、vanB、vanC、vanD、vanE、vanF、vanG不同表型和基因型，不同分型決定了對萬古霉素和替考拉寧的不同耐藥性。同時，VRE耐藥基因可轉(zhuǎn)移給金黃色葡萄球菌等革蘭陽性菌。第13頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三2016CHINET耐藥監(jiān)測2012重慶耐藥監(jiān)測腸球菌耐藥情況第14頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三VRE抗感染治療原則：檢測細(xì)菌對所有可獲得抗菌藥物的敏感度，根據(jù)藥敏結(jié)果選擇敏感的抗菌藥物治療。對于不同部位感染VRE，綜合抗菌藥物敏感性和抗菌藥物在該組織的聚集濃度，決定使用何種抗菌藥物。第15頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三（一）腹腔VRE感染對萬古霉素和替考拉寧均耐藥對萬古霉素耐藥，對替考拉寧敏感或部分敏感大劑量氨芐西林（8~12g/d，q4h~q6h（Ⅱ-3）氨芐西林舒巴坦3g/次，q6h+鏈霉素（0.5~1g/次，q12h）（Ⅱ-2）利奈唑胺600mgqd或q12h（Ⅱ-1）替加環(huán)素首劑100mg，之后50mgq12（Ⅱ-2）替考拉寧0.4g/d，bid（Ⅱ-1）替考拉寧0.4g/d+慶大霉素（1-1.7）mg/kg）（Ⅱ-2）替考拉寧0.4g/d+環(huán)丙沙星（200-400）mg/次，q12h（Ⅱ-2）利奈唑胺600mgqd或bid（Ⅱ-1）替加環(huán)素首劑100mg，之后50mgq12h）（Ⅱ-2）第16頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三（二）泌尿系VRE感染氨芐西林在尿道組織呈高濃度，因而對于VRE所致尿路感染，可單獨(dú)用氨芐西林治療，亦可聯(lián)合用藥（Ⅱ-1）氨芐西林/他唑巴坦3g/次q6h氨芐西林/他唑巴坦3g/次q6h+慶大霉素（1-1.7）mg/kg對替考拉寧敏感者，可考慮替考拉寧0.4g/d+慶大霉素/環(huán)丙沙星利奈唑胺600mgqd或q12h

呋喃妥因100mgq8h，磷霉素（2-4g/d），療程2-4周第17頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三（三）菌血癥和心內(nèi)膜炎（VRE）國內(nèi)推薦的治療總原則是根據(jù)藥敏結(jié)果選用敏感抗菌藥物，及時、足量、足療程。替考拉寧400mgq12h+慶大霉素（1-1.5）mg/kgq8h，療程4~6周）（Ⅱ-2）利奈唑胺600mgq12h，療程原則上小于4周（Ⅱ-1）達(dá)托霉素6mg/kg/d）（Ⅱ-2）奎奴普丁/達(dá)福普丁7.5mg/kg，經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管（Ⅱ-2）第18頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三CRE的抗感染治療03第19頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三碳青霉烯類是治療腸桿菌科細(xì)菌最有效的藥物，但近年來隨著碳青霉烯類的廣泛和不合理使用，不斷出現(xiàn)耐碳青霉烯的腸桿菌科細(xì)菌（carbapenem-resistantEnterobacteriaceae,CRE），其中最常見的是大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌，其次為產(chǎn)酸克雷伯、陰溝腸桿菌等。耐藥機(jī)制：產(chǎn)碳青霉烯酶（主要機(jī)制）膜孔蛋白缺失或改變外排泵過度表達(dá)第20頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三治療CRE感染的抗菌藥物包括替加環(huán)素、多粘菌素、磷霉素及氨基糖苷類。目前臨床多采用以碳青霉烯類為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案/采用高劑量或者延長輸注的方式給予碳青霉烯類藥物。第21頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三替加環(huán)素通過結(jié)合30s核糖體亞基干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。血藥濃度較低，目前主要用于CRE引起的腹腔、皮膚及肺部感染[3]。對CRE具有較高的體外敏感率，推薦與多粘菌素、碳青霉烯、氨基糖苷類聯(lián)合應(yīng)用[4]。多粘菌素競爭性結(jié)合革蘭陰性菌外膜中的磷脂酸部分，可引起外膜通透性改變，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。對CRE具有良好的體外活性，研究表明，與替加環(huán)素、亞胺培南等聯(lián)用均具有很好的協(xié)同作用，能延緩耐藥菌株的出現(xiàn)[5]。[3]TarchiniG．Tigecyclineandbacteremia—thedangersofposthocanalysisofpooleddata[J]．ClinInfectDis，2010，51(7)：867—868．[4]SaderHS，F(xiàn)arrel1DJJonesRN．Tigecyclineactivitytestedagainstmultidrug—resistantEnterobacteriaceaeandAcineto—bacterspp．isolatedinusmedicalcenters(2005—2009)[J]．DiagnMicrobiolInfectDis，20l1，69(2):223—227．[5]Cant6nRAk6vaMCarmelietalRapidevolutionandspreadofcarbapenemasesamongEnterobacteriaceaeinEurope[J]．ClinMicrobiolInfect，2012，18(5)：413-431．第22頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三磷霉素對80%的CRE有抗菌活性，其中包括對粘菌素和替加環(huán)素敏感性降低的菌株[6]。研究表明，磷霉素靜脈制劑與多粘菌素、替加環(huán)素、碳青霉烯類及氨基糖苷類聯(lián)合治療CRE所致的各種感染，總體有效率>80%。CRE新型治療藥物新一代β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（阿維巴坦），與多種β-內(nèi)酰胺酶長效可逆結(jié)合，使酶失活。頭孢他啶/阿維巴坦已獲批準(zhǔn)上市，用于成人復(fù)雜性腹腔感染及復(fù)雜性尿路感染，但對于CRE感染治療的臨床數(shù)據(jù)有限。[6]KaaseM．SzabadosF．AndersA．eta1．Fosfomycinsuscept—ibilityincarbapenem—resistantEnterobacteriaceaefromGeriu—any[J]．JClinMicrobiol，2014，52(6)：1893—1897．第23頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三MDR-PA的抗感染治療04第24頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三假單胞菌屬為需氧、有鞭毛、無芽胞及無莢膜的革蘭陰性桿菌，和不動桿菌屬、黃桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌、洋蔥伯克霍爾德菌等共同構(gòu)成非發(fā)酵革蘭陰性桿菌。是常見的條件致病菌，也是醫(yī)院感染的主要病原之一。第25頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三2016CHINET耐藥監(jiān)測2012重慶耐藥監(jiān)測第26頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三對銅綠有效的抗菌藥物第27頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三對多重耐藥銅綠（包括耐碳青霉烯銅綠）引起的下呼吸道感染，指南[7]推薦聯(lián)合用藥β-內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類/喹諾酮類碳青霉烯類+喹諾酮類/氨基糖苷類喹諾酮類+氨基糖苷類雙β-內(nèi)酰胺類（哌拉西林他唑巴坦+氨曲南）多粘菌素+β-內(nèi)酰胺類/碳青霉烯類[7]銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識（2014）.中華結(jié)核和呼吸雜志[J].2014,37(1):9-15第28頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三MDR-AB的抗感染治療05第29頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三鮑曼不動桿菌院內(nèi)感染最常見的部位是肺部，是院內(nèi)獲得性肺炎，尤其是呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的重要致病菌。第30頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三2016CHINET耐藥監(jiān)測2012重慶耐藥監(jiān)測第31頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三藥物選擇舒巴坦及含舒巴坦的β內(nèi)酰胺類的復(fù)合制劑：舒巴坦的劑量不超過4.0g/d，國外指南推薦可增至6.0g，甚至8.0g[8-9]碳青霉烯類：亞胺培南，美羅培南，1g，q6h或q8h多粘菌素類：多粘菌素E2.5~5mg/kg/d替加環(huán)素：首劑100mg，之后50mgq12h（組織分布廣泛，血藥濃度、腦脊液濃度低，常需與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用[10]）四環(huán)素類：米諾環(huán)素100mgq12h[8]FishbainJ，PelegAY．TreatmentofAeinetobacterinfections．ClinInfectDis，20I0．51：79-84．[9]Garnacho．MonteroJ，Amaya—Vill”R．MuhiresistantAcinetoba