高血壓的治療策略(張慧敏)

血壓與卒中ProspectiveStudiesCollaborationLancet2002;360:1903-13本文檔共62頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期二\23點37分ACE和ARB研究薈萃：BP下降與危險性下降的關(guān)系BloodPressureLoweringTreatmentTrialists’Collaboration.JHypertens2007;25:951–958本文檔共62頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期二\23點37分根據(jù)強適應(yīng)證選用藥物利尿劑，ACEI，ARB，β受體阻滯劑，CCB有強適應(yīng)證血壓沒有達標(biāo)(<140/90mmHg，

糖尿病或慢性腎臟疾病的患者須<130/80mmHg）初始藥物治療生活方式改變2期高血壓(SBP≥160mmHg或DBP≥100mmHg）大多數(shù)患者需兩種藥物合用，常用利尿劑+ACEI，或ARB，或β受體阻滯劑，或CCB1期高血壓（SBP140-159或DBP90-99mmHg）多數(shù)應(yīng)用噻嗪類利尿劑，可考慮用ACEI，ARB，β受體阻滯劑，CCB，或聯(lián)合應(yīng)用沒有強適應(yīng)證治療高血壓的關(guān)鍵：

為不同的患者選擇最適宜的抗高血壓藥物和治療方案本文檔共62頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期二\23點37分血管緊張素II-直接與間接的靶器官損傷

血管緊張素II死亡 腎小球濾過率下降

蛋白尿/白蛋白尿

腎小球硬化 醛固酮增多腎衰左室肥大纖維化重塑凋亡血管收縮血管肥大內(nèi)皮功能障礙動脈硬化卒中高血壓血栓心律失常心衰心梗AT1

受體血管的重塑本文檔共62頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期二\23點37分ARB對血管緊張素II和緩激肽的影響ARB轉(zhuǎn)換酶血管舒張緩激肽轉(zhuǎn)換酶血管緊張素原血管緊張素II滅活緩激肽NO無咳嗽無血管性水腫

血管收縮;血管舒張AT1;AT2血管緊張素I腎素?zé)oNO增高ACE-I本文檔共62頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期二\23點37分心肌梗死左心室重構(gòu)危險因素高脂血癥高血壓

糖尿病

吸煙肥胖

胰島素抵抗動脈粥樣硬化和左心室肥厚內(nèi)皮功能障礙微血管疾病冠脈疾病心力衰竭死亡終末期微血管疾病和心臟病OPTIMAALVALIANTRENAALIDNTIRMA-2MARVALABCD-2VEliteIIVal-HeFTCHARMHEAALI-PRESERVENAVIGATORARB在心血管事件鏈中的作用LIFESCOPEVALUEONTARGETTRANSCEND本文檔共62頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期二\23點37分ARB的共同特點長效平穩(wěn)降壓作用耐受性與安慰劑類似獨立于降壓外的靶器官保護作用本文檔共62頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期二\23點37分平穩(wěn)降壓本文檔共62頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期二\23點37分活性代謝物

Yes No No No Yes生物利用度(%) 30 25 60-80 40-60 15半衰期(h) 6-9 6-9 11-15 24 5-9食物影響

Cmax Cmax None Cmax None蛋白結(jié)合力(%) 99.8 94-97 90-92 99.5 99清除途徑

膽道(%) 65 79 80 〉97 40

腎臟(%) 35 21 20〈1 60是否通過P450酶代謝 是 否 是 否 否表觀分布容積(L) 12 17 53-93 500 9

氯沙坦 纈沙坦 厄貝沙坦 美卡素?

坎地沙坦最長最少

BurnierM.BloodPressure2001;10(Suppl1):6Song,White.Formulary2001;36:487–499Circulation2001;103:904-912，Sul.1JournalofASCP2000Vol.15最大ARBs藥代動力學(xué)參數(shù)本文檔共62頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期二\23點37分Burnier,Brunner.Lancet2000;355:637–645Brunner.JHumHypertens2002;16(Suppl2):S13–S16ARBs的血漿半衰期06121824替米沙坦厄貝沙坦奧美沙坦坎地沙坦纈沙坦氯沙坦

依普羅沙坦血漿半衰期(

小時)?活性代謝物EXP3174?本文檔共62頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期二\23點37分主要ARB谷峰比值比較JNCVI.ArchInternMed1997;157:2413–2446Stergiouetal.

JHypertens2003;21:913–920Neutel.

BloodPress2001;10(suppl4):27–32ARB劑量DBP氯沙坦50mg57%纈沙坦80mg62%厄貝沙坦150mg~70%替米沙坦80mg~100%本文檔共62頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期二\23點37分反映藥物降壓的平穩(wěn)性：平滑指數(shù)越高,降壓越平穩(wěn)。高SI值藥物可以減少血壓的變異性使血壓更趨于平穩(wěn)；SI包含每一小時的時間段，故比T/P更全面客觀的反映平穩(wěn)性可用以評價藥物的靶器官保護作用：藥物治療后左室肥厚減輕的程度、頸動脈IMT的變化與SI相關(guān)H=8.6SD=2.3（24h血壓變化均值）（24h血壓變化的離散程度）給藥后時間-15-10-5004812162024BP(mmHg)Paratetal,JHypertension1998.SI=H/SD平滑指數(shù)（SI）本文檔共62頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期二\23點37分幾種主要ARB平滑指數(shù)比較藥物收縮壓SI舒張壓SI安慰劑0.0330.043氯沙坦50mg0.6600.570纈沙坦80mg0.7640.618厄貝沙坦150mg3.192.57替米沙坦80mg1.0540.874薈萃分析：近1500例患者的平滑指數(shù)**ParatiG,Kempthorne-RawsonJ,ZaniboniD,etal.Distributionofbloodpressurereductionbytreatmentoverthe24h:comparativeassessmentoftheeffectofdifferentdrugsbythesmoothnessindex.JHypertens2001;19(Suppl2):S174本文檔共62頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期二\23點37分

常用降壓藥物－谷峰比值

ZannadF,etal.AmJ.Hypertens1996;9:633~643,VaurLetalCardiovascPharmacol1995,26:127FogariRetalCurrTherRes.199960:165,AmJCardiol1999;84:7K-12K，K.U.Kirchg?sslerClinDrugInvest15(3):217-227,1998.H.G.PouleurAJH1997;10:318S-324SARB氯沙坦50mg61-72％ARB纈沙坦80mg60-70％ARB厄貝沙坦150mg~70％ARB替米沙坦80mg100%類別降壓藥物劑量平均DBP谷峰比值A(chǔ)RB長效指標(biāo)

T/P比值本文檔共62頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期二\23點37分

每天一次,有效控制24小時血壓Longerhalf-life(11–15hours)12

thancandesartan(9hours),

losartan

(2hours;activemetabolite6-9hours),valsartan(6hours)13

每天一次,有效平穩(wěn)控制24小時血壓本文檔共62頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期二\23點37分強效降壓本文檔共62頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期二\23點37分美卡素80mgvs雷米普利10mg本文檔共62頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期二\23點37分主要終點：給藥末6小時的血壓降低Williamsetal.Hypertension2004;44;576.***p<0.0001，美卡素80mg相比雷米普利10mg******-14-12-10-8-6-4-20SBPDBP自基線的變化（mmHg）雷米普利10mg美卡素80mg本文檔共62頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期二\23點37分與雷米普利10mg相比的DBP降低24101412681618202224給藥后時間（小時）Lacourcièreetal.Hypertension2004;44:576.對于24小時、清晨、日間和夜間平均血壓，

美卡素80mg相比雷米普利10mg，p<0.0001-14-12-10-8-6-4-20自基線的變化（mmHg）美卡素80mg雷米普利10mg本文檔共62頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期二\23點37分美卡素80mg+HCTZ12.5mgvs氨氯地平10mg+HCTZ12.5mg本文檔共62頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期二\23點37分在顯著收縮期高血壓的老年患者中，美卡素聯(lián)合HCTZ和氨氯地平聯(lián)合HCTZ的研究

（AcomparisonofTelmisartanplusHCTZwithamlodipineplusHCTZinOlderpatientswithpredominantlySystolichypertension）本文檔共62頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期二\23點37分主要和次要終點*T+H相比A+H，p<0.05***T+H相比A+H，p<0.001*******AmericanJournalofGeriatricCardiology2006;15(3):151-60.-25-20-15-10-50用藥末6小時24小時清晨日間夜間SBP自基線的變化（mmHg）氨氯地平10mg+HCTZ12.5mg美卡素80mg+HCTZ12.5mg本文檔共62頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期二\23點37分美卡素80mgvs纈沙坦160mg本文檔共62頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期二\23點37分美卡素與纈沙坦比較：最后6小時Whiteetal.AmJHypertens2004;17:347–353****

P=0.02，與纈沙坦相比** P=0.01，與纈沙坦相比纈沙坦160mg美卡素80mgMICADOII研究本文檔共62頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期二\23點37分良好的耐受性本文檔共62頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期二\23點37分高血壓治療中改變方案的原因50403020100病例（%）48.430.120.016.84.9n=1603例接受治療的高血壓患者（德國）血壓控制不佳不良事件患者不滿意依從性差費用DsingRetal.BloodPressure.1998;7:313-315.ü本文檔共62頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期二\23點37分病人服藥的順應(yīng)性BloomBSClinTher1998;20(4):671-681利尿劑(n=5226)64%58%50%43%38%b-阻斷劑(n=4994)ARB(n=1567)ACEI(n=5842)CCB(n=5094)P<0.007本文檔共62頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期二\23點37分 *P<0.05，與安慰劑相比*Dataonfile,BoehringerIngelheimGmbH美卡素的耐受性與安慰劑相似本文檔共62頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期二\23點37分獨立于降壓以外的靶器官保護作用本文檔共62頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期二\23點37分LIFE研究LIFE研究入組9000余名高血壓和并左室肥厚患者，隨訪5年。結(jié)果顯示：兩治療組降壓療效相似的情況下，氯沙坦組較阿替洛爾組顯著減少心血管事件（主要終點）達13%，減少卒中達25%，但心肌梗死的發(fā)病率無顯著區(qū)別。本文檔共62頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期二\23點37分SCOPE研究SCOPE臨床研究證實，在老年高血壓患者中，坎地沙坦組的降壓效果較安慰劑+常規(guī)治療組略強，且顯著降低非致命性卒中（雖然非主要終點）的發(fā)生率。本文檔共62頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期二\23點37分MOSES研究在MOSES研究中，入組1500余名高血壓合并腦血管病史患者，分別進行依普沙坦或尼群地平治療，隨訪2.5年。兩治療組降壓療效相似，但依普沙坦組心血管事件的發(fā)生率較低，且卒中再發(fā)率顯著低于尼群地平組。本文檔共62頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期二\23點37分JIKEIHEARTTRIAL在JIKEIHEART研究中，入組了3000余名高血壓和并冠心病、心衰、糖尿病或其它高危因素的患者，隨訪3年。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用纈沙坦使血壓從139/81mmHg降低到132/78mmHg，且卒中的發(fā)生率較非ARB常規(guī)治療組顯著減低40%。本文檔共62頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期二\23點37分VALUE研究VALUE研究入組15000余名高血壓高?；颊?，隨機接受纈沙坦或氨氯地平治療，隨訪5年。氨氯地平組的降壓效果比纈沙坦組略強，但兩組的心血管事件和死亡率（主要終點）無顯著差異。纈沙坦組心衰的發(fā)病率較低。本文檔共62頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期二\23點37分對合并有臨床情況的高血壓患者的治療選擇2003年指南ARB在2003年指南中的適用范圍（5種臨床情況）：2型糖尿病腎病糖尿病性蛋白尿蛋白尿左室肥大ACEI導(dǎo)致的咳嗽本文檔共62頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期二\23點37分2007ESH/ESC

高血壓指南-ARB的適用范圍增加至8種ARB適用范圍增加至8種心衰心梗后糖尿病腎病蛋白尿/微量蛋白尿左室肥大房顫代謝綜合征ACEI導(dǎo)致咳嗽本文檔共62頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期二\23點37分SalimYusufet.NEnglJMed358;15對于心血管疾病或高危糖尿病不伴有心衰的病人，AECI已經(jīng)證實了可以減少發(fā)病率和死亡率，但ARBs對這部分病人的作用不知道。ONTARGET研究本文檔共62頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期二\23點37分ONTARGET試驗計劃ONTARGET基于HOPE的陽性結(jié)果，HOPE研究第一次證實了了ACEI雷米普利對心血管高危患者的心血管保護作用，雷米普利也因此被認為是心血管保護的金標(biāo)準(zhǔn)。ONTARGET試驗計劃的設(shè)計希望回答以下兩個基本問題：美卡素是否可以提供與雷米普利相當(dāng)?shù)念A(yù)防心血管疾病發(fā)病率和死亡率的效果？兩者聯(lián)合治療是否可以提供更多的臨床獲益？因ACEI類藥物在15%到25%的患者中不耐受，ONTARGET入組的是ACEI耐受的患者，而對于ACEI不耐受的患者，平行TRANSCEND試驗將比較在標(biāo)準(zhǔn)治療時，美卡素和安慰劑對預(yù)防心血管發(fā)病率和死亡率的效果。UngerT.,AmJCardiol2003;91(suppl):28G-34GZimmermanM.,UngerT.,ExpertOpinPharmacother2004;5:1201-8基本設(shè)計原理本文檔共62頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期二\23點37分39ONTARGET研究背景

HOPE研究——雷米普利的心血管保護作用雷米普利,n=4645;安慰劑,n=4652MI,卒中,心血管死亡心血管死亡MI卒中–22%P<0.001–26%P<0.001–20%P<0.001–32%P<0.001%%雷米普利治療相比安慰劑危險性降低YusufS.,etal.NEnglJMed2000;342:145–153-本文檔共62頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期二\23點37分ONTARGET試驗計劃TheONTARGET/TRANSCENDInvestigators.AmHeartJ2004;148:52–61Becauseofanextraordinaryeffortbyinvestigatorsin40countries,itwaspossibletocompleterecruitmentfortheONTARGETstudyinMay2003,sevenmonthsaheadofthescheduledtimeline.TheONTARGETtrialcurrentlyrecruited25,621patients.研究設(shè)計*?*計劃例數(shù)。實際n=25,620?

計劃例數(shù)。實際n=5,926篩查隨機化（n=23,400）*隨機化（n=6,000）?第6周隨訪第6周隨訪每6月隨訪一次，共5.5年每6月隨訪一次，共5.5年雷米普利

10mg／日

+

安慰劑安慰劑美卡素

80mg／日

+

安慰劑美卡素

80mg／日

美卡素

80mg／日

+

雷米普利

10mg／日本文檔共62頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期二\23點37分研究對象入選標(biāo)準(zhǔn)入選:

符合下列條件之一的55歲及以上人群患有冠狀動脈疾病患有外周動脈疾病患有腦血管疾病有終末器官損害證據(jù)的高危糖尿病患者排除:對ACEI或ARB類藥物無法耐受有癥狀的充血性心衰；顯著原發(fā)性心臟瓣膜疾病或流出道梗阻；縮窄性心包炎；病因不明的暈厥；冠狀動脈旁路移植術(shù)或PCI術(shù)后3個月以內(nèi)；未控制的高血壓顯著腎動脈狹窄；肝功能損害其他醫(yī)學(xué)或社會原因本文檔共62頁；當(dāng)前第41頁；編輯于星期二\23點37分ONTARGET試驗計劃主要復(fù)合心血管終點：心血管死亡非致命性心肌梗死非致命性卒中因充血性心衰而住院TheONTARGETTrialProgammeprotocol主要終點本文檔共62頁；當(dāng)前第42頁；編輯于星期二\23點37分ONTARGET至主要結(jié)果的時間YearsofFollow-upCumulativeHazardRates0.00.050.100.150.200.2501234美卡素雷米普利#atRiskYr1Yr2Yr3Yr4Yr4.5T854281777778742070514575R857682147832747270934562隨訪年數(shù)累積風(fēng)險率本文檔共62頁；當(dāng)前第43頁；編輯于星期二\23點37分雷米普利N=8576美卡素N=8542美卡素vs.雷米普利RRP低血壓1492241.510.0001暈厥15181.200.593咳嗽359930.26<0.0001腹瀉12191.590.20血管性水腫25100.400.0115腎臟損害59681.160.41所有停藥209819620.940.02永久性終止試驗用藥的原因

----美卡素80mg耐受性更好本文檔共62頁；當(dāng)前第44頁；編輯于星期二\23點37分45美卡素：全面心血管保護新適應(yīng)癥基于ONTARGET研究結(jié)果，2009年11月，歐盟藥品評審局（EMEA）正式批準(zhǔn)美卡素?（替米沙坦）新適應(yīng)癥

美卡素可用于降低以下患者的心血管疾病發(fā)病率：動脈粥樣硬化性心血管疾?。ü谛牟?、卒中、外周動脈疾病史）2型糖尿病伴靶器官損害本文檔共62頁；當(dāng)前第45頁；編輯于星期二\23點37分全面心血管保護適應(yīng)癥——冠心病篇

本文檔共62頁；當(dāng)前第46頁；編輯于星期二\23點37分冠心病患者是心血管事件高危人群目前中國僅冠心病即有1300萬人2007ESH/ESC指南和2005中國高血壓指南指出，冠心病若合并存在高血壓則為極高?；颊?，10年中發(fā)生主要心血管事件的危險超過30%SmithSC,etal.Circulation2006;113;2363-72.JHypertens.2007;25:1105-87.中國高血壓防治指南（2005版）本文檔共62頁；當(dāng)前第47頁；編輯于星期二\23點37分ONTARGET研究：75%入組患者有冠心病史

研究入組了符合以下標(biāo)準(zhǔn)的冠狀動脈疾病患者超過2萬名：心肌梗死史（梗死后2天以上，無并發(fā)癥）穩(wěn)定性心絞痛或不穩(wěn)定性心絞痛史大于30天、確診的冠狀動脈多支病變多血管PTCA術(shù)后超過30天多血管CABG術(shù)大于4年，或術(shù)后復(fù)發(fā)心絞痛TheONTARGET/TRANSCENDInvestigators.AmHeartJ2004;148:52-61.本文檔共62頁；當(dāng)前第48頁；編輯于星期二\23點37分ONTARGET研究證實，

美卡素80mg可降低包括冠心病患者在內(nèi)的血管事件高?；颊咝难苁录陌l(fā)病率與死亡率HOPE研究證實：雷米普利與安慰劑治療相比可降低22％的心血管風(fēng)險。。ONTARGET研究證實美卡素?

（替米沙坦）具有與雷米普利同樣的心血管保護效果，且耐受性更佳、治療依從性更好。YusufS,etal.NEnglJMed2000;342:145-53.ONTARGETInvestigators.NEnglJMed2008;358:1547-59.本文檔共62頁；當(dāng)前第49頁；編輯于星期二\23點37分全面心血管保護適應(yīng)癥——卒中篇

本文檔共62頁；當(dāng)前第50頁；編輯于星期二\23點37分卒中的危害我國每年約150萬人死于腦血管疾病，高血壓是腦卒中最重要的危險因素，卒中如合并高血壓則為極高?；颊?，10年中發(fā)生主要心血管事件的危險超過30%。無論是否高血壓患者，血壓均被認為是初發(fā)卒中或復(fù)發(fā)卒中最重要的危險因素。包括ARB在內(nèi)的RAS阻斷劑對卒中高?；颊哂歇毺氐囊嫣?，能夠通過降壓之外的機制降低卒中風(fēng)險。中國腦血管病防治指南中國高血壓防治指南（2005版）DienerHans-Christoph.JHypertens.2009;27(suppl5):S31-S36.本文檔共62頁；當(dāng)前第51頁；編輯于星期二\23點37分ONTARGET研究

22%的入組患者有卒中/短暫性腦缺血發(fā)作史研究入組了符合以下標(biāo)準(zhǔn)的卒中/TIA患者超過6千名：卒中病史TIA（短暫性腦缺血發(fā)作）大于7天小于1年TheONTARGET/TRANSCENDInvestigators.AmHeartJ2004;148:52-61.本文檔共62頁；當(dāng)前第52頁；編輯于星期二\23點37分ONTARGET研究證實,

美卡素80mg可降低包括卒中/TIA病史患者在內(nèi)的血管事件高?；颊咝难苁录陌l(fā)病率與死亡率

YusufS,etal.NEnglJMed2000;342:145-53.ONTARGETInvestigators.NEnglJMed2008;358:1547-59.HOPE研究證實：雷米普利與安慰劑治療相比可降低22％的心血管風(fēng)險。。ONTARGET研究證實美卡素?

（替米沙坦）具有與雷米普利同樣的心血管保護效果，且耐受性更佳、治療依從性更好。本文檔共62頁；當(dāng)前第53頁；編輯于星期二\23點37分全面心血管保護適應(yīng)癥——外周動脈疾病篇本文檔共62頁；當(dāng)前第54頁；編輯于星期二\23點37分外周動脈疾病患者心血管事件高危下肢動脈疾病患者的心腦血管缺血事件較肢體缺血事件更常見，其中心梗的危險增加20%-60%，卒中的危險增加約40%HirschAT,etal.Circulation2006;113;e463-e465.本文檔共62頁；當(dāng)前第55頁；編輯于星期二\23點37分ONTARGET研究

14%的入組患者有外周動脈疾病病史研究入組了符合以下標(biāo)準(zhǔn)的外周動脈疾病患者超過4千名：四肢血管旁路手術(shù)或血管成形術(shù)病史四肢或足部截肢術(shù)病史間歇性跛行伴至少一側(cè)踝:腕血壓比值<0.80的患者經(jīng)血管造影術(shù)或非侵入性檢查證實的顯著外周動脈狹窄(>50%)TheONTARGET/TRANSCENDInvestigators.AmHeartJ2004;148:52-61.本文檔共62頁；當(dāng)前第56頁；編輯于星期二\23點37分ONTARGET研究證實

美卡素80mg可降低包括外周動脈疾病患者在內(nèi)的血管事件高危患者心血管事件的發(fā)病率與死亡率

YusufS,etal.NEnglJMed2000;342:145