2型糖尿病腎病的相關(guān)危險因素

2型糖尿病腎病的相關(guān)危險因素

【摘要】目的分析2型糖尿病腎病進(jìn)展的相關(guān)危險因素。方法121例確診2型糖尿病患者根據(jù)尿微量白蛋白水平分3組:單純糖尿病組、早期糖尿病腎病組及臨床糖尿病腎病組，測定性別、年齡、病程、血β2微球蛋白、血壓、血脂、空腹及餐后2h血糖、胰島素和C肽值、HbA1c、腎小球濾過率、活化血小板、纖維蛋白原。采用HOMA公式計算胰島素抵抗指數(shù)。結(jié)果通過逐步判別分析，從23個變量中篩選出對糖尿病腎病進(jìn)展最有影響的強(qiáng)相關(guān)危險因素:CD62p/CD63、血β2微球蛋白、病程、纖維蛋白原、舒張壓、糖化血紅蛋白、空腹血糖、甘油三酯。結(jié)論血糖、血壓控制不良，脂代謝紊亂，病程延長，高凝狀態(tài)，血小板高度激活皆為糖尿病腎病發(fā)生與進(jìn)展的獨(dú)立危險因素。

【關(guān)鍵詞】糖尿病腎病;白蛋白尿

糖尿病腎病是2型糖尿病主要的慢性微血管并發(fā)癥之一，是終末期腎功能衰竭的主要病因，也是糖尿病患者致死致殘的重要原因之一。我國2型糖尿病病人中，腎病發(fā)生率約20%左右。尿微量白蛋白檢測成為早期發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病的有效指標(biāo)。多項研究表明，糖尿病腎病的發(fā)生機(jī)制涉及生化代謝、免疫、凝血機(jī)制、遺傳因素等多個環(huán)節(jié)。本研究對影響2型糖尿病腎病發(fā)展的多個因素進(jìn)行逐步判別分析，篩選出強(qiáng)相關(guān)危險因素，以期在腎病早期進(jìn)行有效干預(yù)治療，延緩乃至逆轉(zhuǎn)糖尿病腎病的發(fā)展。

1對象和方法

對象121例2型糖尿病患者，男性62例，女性59例，年齡歲。糖尿病診斷采用1999年WHO標(biāo)準(zhǔn)。以尿微量白蛋白排泄率判斷糖尿病腎病嚴(yán)重程度，除外顯著高血壓、短期高血糖、劇烈活動、尿路感染、心力衰竭、急性發(fā)熱等導(dǎo)致UAER暫時升高的因素。根據(jù)UAER分成3組:單純糖尿病組;早期糖尿病腎病組;臨床糖尿病腎病組。

指標(biāo)與方法

指標(biāo)UAE、血β2微球蛋白、收縮壓、舒張壓、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、空腹及餐后2h血糖、胰島素和C肽值、糖化血紅蛋白、血尿素氮、血肌酐、腎小球濾過率、活化血小板、纖維蛋白原。計算胰島素抵抗指數(shù)公式［1］:HOMA-IR=FINS×FBG/。

測定方法過夜12h，次日晨空腹測各項指標(biāo)。HbA1c測定采用離子交換層析法。Fg采用比濁凝固法。Ins和CP采用放射免疫法，GC-1200放免計數(shù)器。CD62p/CD63采用EPICSXL4流式細(xì)胞儀檢測。UAE、血β2-MG采用免疫透射比濁法。24h尿白蛋白由公式計算:UAE×24h尿量。GFR采用單光子發(fā)射型計算機(jī)斷層掃描儀測定，顯像劑為99mTC標(biāo)記的二乙烯三胺五乙酸，劑量每次5～7mCi。

統(tǒng)計學(xué)處理計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差來表示，采用軟件進(jìn)行分析。各組均數(shù)間比較采用t檢驗，各參數(shù)間相關(guān)性篩選采用逐步判別分析，選變量和剔變量的顯著性水準(zhǔn)均為。

2結(jié)果

一般情況和血壓、血脂比較見表1。

血糖、胰島素、C肽、HOMA-IR比較見表2。

尿Alb與相關(guān)腎功能、凝血指標(biāo)方面比較見表3。

表1各組一般情況和血壓、血脂比較

與SDM組比較，*:，**:;與EDM組比較，#:，##:.

表2各組FBG、P2hBG、FINS、CP、HOMA-IR比較

FCP、P2hCP分別為空腹、餐后2hC肽值。

表3尿Alb與相關(guān)腎功能、凝血指標(biāo)比較

糖尿病腎病危險因素分析通過多因素逐步判別分析，篩選出對糖尿病腎病進(jìn)展最強(qiáng)的9個相關(guān)危險因素:CD62p、血β2-MG、病程、Fg、CD63、SBP、HbA1c、FBG、TG，而性別、年齡、BUN、Scr、GFR、TC、胰島素抵抗與糖尿病腎病發(fā)生相關(guān)性不強(qiáng)。

3討論

糖尿病腎病是2型糖尿病主要的微血管并發(fā)癥之一，早期表現(xiàn)為腎小球高濾過，繼而出現(xiàn)微量白蛋白尿。腎小球基底膜增厚，腎小球內(nèi)壓增高，毛細(xì)血管通透性異常。白蛋白漏出逐漸增加至臨床蛋白尿期，最后發(fā)展為終末期腎功能衰竭。影響糖尿病腎病進(jìn)展的危險因素很多，主要發(fā)生機(jī)制涉及:遺傳因素，相關(guān)研究已發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病易感基因。生化代謝紊亂，血糖、血脂代謝異常，多元醇通路活化，大分子糖基化終產(chǎn)物生成，DAG-PKC途徑激活等生化代謝改變，導(dǎo)致腎小球結(jié)構(gòu)功能紊亂。免疫失調(diào)，細(xì)胞生成因子，誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞肥大增生，細(xì)胞外基質(zhì)成分增多，促進(jìn)糖尿病腎病進(jìn)展。血液凝固機(jī)制異常，加上高血壓引起腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，微血栓形成，加重糖尿病腎損害。在遺傳易感性基礎(chǔ)上，糖脂代謝紊亂、高血壓、免疫失調(diào)、血液凝固異常這些機(jī)制共同促進(jìn)了糖尿病腎病的進(jìn)展［2-7］。UAER增加是糖尿病腎病公認(rèn)早期診斷指標(biāo)之一，是腎臟疾病進(jìn)展的標(biāo)志［8］。UAE排泄增加受到多種生理及病理因素影響，首先是血糖代謝的影響。本研究根據(jù)UAER分組判斷糖尿病腎病進(jìn)展程度。FBG、HbA1c是糖尿病腎病發(fā)生的獨(dú)立危險因子。高血糖毒性對腎臟損害，最主要作用機(jī)制是長期慢性高血糖，葡萄糖醛基與包括血紅蛋白在內(nèi)的多種蛋白質(zhì)氨基共價交聯(lián)，形成AGE，沉積于腎小球基底膜，導(dǎo)致腎小球硬化。UKPDS研究指出空腹血糖升高與胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性喪失有關(guān)，與糖尿病腎病進(jìn)展相關(guān)［9］，本研究結(jié)果與之一致。糖尿病腎病患者常并存脂質(zhì)代謝紊亂。本研究stepdisc分析提示高TG血癥與尿Alb進(jìn)展有關(guān)。Kashi-wazaki等研究顯示糖尿病腎病患者血脂蛋白脂酶總量低于糖尿病患者［10］，由于糖尿病腎病患者存在全身廣泛內(nèi)皮功能受損，導(dǎo)致附著于內(nèi)皮細(xì)胞表面LPL減少，從而使TG在LPL作用下分解為游離脂肪酸速度減慢，導(dǎo)致高TG血癥。

DBP也是影響糖尿病腎病進(jìn)展的獨(dú)立危險因素。近年來大量研究顯示，高血壓尤其是DBP促進(jìn)蛋白尿，主要影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)。CALMstudy曾用坎地沙坦聯(lián)合賴諾普利雙重阻斷RAS系統(tǒng)進(jìn)行隨機(jī)對照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DBP下降，蛋白尿顯著下降50%［11］。RAS系統(tǒng)阻斷后，AngⅡ生成減少，提高Ang水平，激活激肽釋放酶，減少緩激肽降解，增加一氧化氮水平，改善內(nèi)皮功能，血管舒張，血管內(nèi)皮平滑肌增殖得到抑制，從而減少蛋白尿排泄。

血小板高度激活以及高凝狀態(tài)也是糖尿病腎病進(jìn)展不可忽視的重要因素。本研究通過stepdisc分析得出，活化血小板、高纖維蛋白原血癥是糖尿病腎病進(jìn)展獨(dú)立危險因素?；罨“灏–D62p和CD63，當(dāng)血小板活化或內(nèi)皮受刺激時，表達(dá)于血小板表面，介導(dǎo)白細(xì)胞黏附，T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞聚集;在高血糖環(huán)境下，蛋白激酶C激活，導(dǎo)致腎小動脈硬化。Peter等用CD62p抗體后，發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞聚集受到抑制，腎小球和間質(zhì)免疫損傷減輕，蛋白尿減少［12］。Fg既是凝血酶作用的底物，又通過與血小板膜上Fg受體GPⅡb/Ⅲa結(jié)合介導(dǎo)血小板聚集，加劇腎小動脈硬化。Omoto等實驗發(fā)現(xiàn)，UAER增加與CD62p/CD63、Fg水平增高顯著相關(guān)［6］。病程亦是糖尿病腎病進(jìn)展的獨(dú)立危險因素。從相關(guān)實驗室資料可以看出，隨著病程延長，3組資料代謝指標(biāo)發(fā)生顯著變化，說明病程延長，并發(fā)癥增多、加重。美國糖尿病協(xié)會報道提示，超過75%有明顯腎臟病變的2型糖尿病患者在20年內(nèi)將進(jìn)展為終末期［13］。一般出現(xiàn)微量白蛋白尿時，平均糖尿病病程已達(dá)5年，約80%微白蛋白尿患者在隨后10年內(nèi)進(jìn)展為臨床糖尿病腎病。本研究得出，血β2-MG也是糖尿病腎病發(fā)展的獨(dú)立危險因素，是腎小球損傷的標(biāo)志之一。血β2-MG是100個氨基酸殘基組成的低分子蛋白，正常人體內(nèi)β2-MG非常恒定，合成與降解平衡，能自由通過腎小球濾過，%由近端腎小管重吸收和降解不再返回血循環(huán)。當(dāng)腎小球濾過膜改變時，引起血β2-MG變化。糖尿病患者發(fā)生微白蛋白尿的機(jī)制主要與腎小球基底膜電荷、孔徑選擇性喪失及跨膜靜水壓升高有關(guān)［14］。故血β2-MG增高協(xié)同尿微白蛋白排泄增加都可作為腎小球損傷指標(biāo)。

【參考文獻(xiàn)】

［1］MathewsDR，HoskerJP，RudenskiAS，etmodelassessment:insulinresistanceandbeta-cellfunctionfromfastingplasmaglucoseandinsulinconcentrationinman［J］.Dia-betologia，1985，28:412-419.

［2］PriceDA，CrookdiseaseinAfricanAmerican:genet-icconsiderations［J］.JNatlMedAssoc，2002，94:16-27.

［3］胡仁明，趙詠桔，宋懷東，等.內(nèi)分泌代謝病臨床新技術(shù)［M］.北京:人民軍醫(yī)出版社，2002:465-468.

［4］Thrailkillgrowthfactor-Iindiabetesmellitus:itsphysiology，metaboliceffects，andpotentialclinicalutility［J］.DiabetesTechnolTher，2000，2:69-80.

［5］FlyvbjergA，Dagnaes-HansenF，DeVrieseAS，etoflong-termrenalchangesinobesetype2diabeticmicebyaneutralizingvascularendothelialgrowthfactorantibody［J］.Dia-betes，2002，51:3090-3094.

［6］OmotoS，NomuraS，ShouzuZ，etofplatelet-de-rivedmicroparticlesandactivatedplateletsindiabeticnephropathy［J］.Nephron，1999，81:271-277.

［7］KarioK，MatsuoT，KobayashiH，etoftissuefac-tor-inducedcoagulationandendothelialcelldysfunctioninnon-in-sulin-dependentdiabeticpatientswithmicroalbuminuria［J］.ArteriosclerThrombVascBiol，1995，15:1114-1120.

［8］Goldfarb-RumyantzevAS，Pappasofrenalinsuffi-ciencyinPimaIndianswithnephropathyoftype2diabetesmelli-tus［J］.AmJKidneyDis，2002，40:252-264.

［9］UKProspectiveDiabetesStudyof6years‘therpyoftypeIIdiabetes:aprogressivedisease［J］.Diabetes，1995，44:1249-1258.

［10］KashiwazakiK，HiranoT，YoshinoG，etreleaseoflipoproteinlipaseisassociatedwithvascularendothelialdamageinNIDDMpatientswithmicroalbuminuria［J］.DiabetesCare，1998，21:2016-2020.

［11］MogensenCE，NeldamS，TikkanenL，etcon-trolledtrialofdualblockageofrennin-angiotensinsysteminpa-tientswithhypertension，microalbuminuria，andnon-insulinde-pentcandesartanandlisinoprilmicroalbuminuriastudy［J］.BMJ，2000，321:1440-1444.

［12］PeterGT，XiaoRH，MichealCB，etdirectsTlymphocyte-med