如何進行在國外注冊的仿制藥研發(fā)資料

如何進行在國外注冊(zhùcè)的仿制藥研發(fā)

黎莉2015年6月第一頁，共九十頁。編輯課件國外仿制藥的審批(shěnpī)要求

與原研藥含有相同的活性成分(非活性成分可改變)劑型(jìxíng)相同、規(guī)格相同、用法相同具有相同的適應癥具有生物等效性（生物利用度提高等表述是不允許的，否則要重新確定劑量，要做臨床試驗并按NDA申報）批間質量穩(wěn)定在cGMP標準下生產穩(wěn)定性符合要求（3批，6個月）第二頁，共九十頁。編輯課件主要(zhǔyào)內容第一部分：發(fā)展戰(zhàn)略第二部分：處方前研究第三部分：處方研究第四部分：工藝優(yōu)化和注冊第五部分：工藝驗證(yànzhèng)第六部分：批準前的cGMP審計第三頁，共九十頁。編輯課件第一部分(bùfen)：發(fā)展戰(zhàn)略1、研發(fā)戰(zhàn)略(zhànlüè)2、產品戰(zhàn)略3、風險戰(zhàn)略第四頁，共九十頁。編輯課件第二部分：處方(chǔfāng)前研究Step1文獻檢索Step2查尋原料藥Step3評估原料藥Step4采購原料藥樣品Step5檢測(jiǎncè)原料藥樣品Step6參比制劑的采購Step7參比制劑的檢測Step8大包裝原料藥的檢測

（主要涉及文獻、原料、參比制劑）第五頁，共九十頁。編輯課件第二(dìèr)部分：處方前研究

Step1-文獻檢索1、專利評估 橙皮書(orangebookguide)，F(xiàn)DACDER，Website及專利顧問(gùwèn)2、市場調查

IMS年度報告3、文獻檢索

USP（&PF），Pharm.Eur.，BP，PDR，Martindale，MerckIndex，F(xiàn)lorey，Vidal4、在線檢索 電子資料庫（關于合成過程，檢測方法，溶出，雜質，藥物動力學和藥效學的文章及出版物）5、FDACDER

生物等效性研究參數(shù)的評估，溶出方法等。第六頁，共九十頁。編輯課件第二部分(bùfen)：處方前研究

Step2-查尋原料藥1、查尋可靠的原料藥供應商，如：

ACIC加拿大

ALLChemUKRanbaxy 印度

Esteves，Moehs，Uquifa西班牙

Biopharma，，Midy意大利

Chemcaps，Dr.Reddy’s，Tricon印度

Federa布魯塞爾

Hisun浙江海正 詳細審核供應商目錄(mùlù)及資料2、潛在的供應商清單索要樣品，檢驗報告及檢驗標準查詢有無DMF至少對兩個供應商進行全面的評估。第七頁，共九十頁。編輯課件第二(dìèr)部分：處方前研究

Step3-評估原料藥評估(pínɡɡū)至少2-3家的原料藥供應商：是否符合藥典要求雜質及穩(wěn)定性有無多晶型物理性質，如：堆密度，顆粒度，熱穩(wěn)定性等無專利侵犯的聲明QA對潛在原料藥供應商的批準TSE（海綿狀腦?。?BSE（牛海綿狀腦病）：動物來源的原料藥出具無瘋牛病或口蹄疫的證明植物來源的要提供非瀕危物種證明第八頁，共九十頁。編輯課件

第二部分：處方(chǔfāng)前研究

Step

4-采購原料藥樣品

至少從兩家供應商購買原料藥，為處方前研究以及(yǐjí)所有的檢測項目提供足夠的樣品。第九頁，共九十頁。編輯課件

藥典標準藥典論壇的討論標準內部檢測方法（由生產商提供）供應商檢測方法及標準根據(jù)公開發(fā)表的科學(kēxué)文獻資料所建立的方法。第二部分：處方前研究Step5-檢測(jiǎncè)原料藥樣品第十頁，共九十頁。編輯課件第二部分：處方前研究(yánjiū)

Step6-參比制劑的采購

在仿制藥將要注冊的國家和地區(qū)(dìqū)，至少要購買3個不同批號。第十一頁，共九十頁。編輯課件

第二部分：處方(chǔfāng)前研究

Step

7- 參比制劑的檢測片劑1、基本觀察應該(yīnggāi)對參比制劑的物理參數(shù)進行評估：藥片的形狀藥片的顏色–

不同規(guī)格不同顏色藥片上的字母及刻痕（會影響溶出）包裝量(小包裝，中等包裝和大包裝)容器–

蓋封系統(tǒng)（玻璃，HDPE，LDPE，塑料，鋁塑包裝）棉球和干燥劑第十二頁，共九十頁。編輯課件第二部分：處方前研究(yánjiū)

Step7-參比制劑的檢測片劑2、參比制劑(zhìjì)的檢測物理檢測平均片重，片子直徑，厚度，硬度，LOD，脆碎度，崩解，溶出ReverseEngineering：推測主要輔料種類及比例。第十三頁，共九十頁。編輯課件第二部分(bùfen)：處方前研究

Step7-參比制劑的檢測膠囊1、基本觀察應該對參比制劑的物理參數(shù)進行評估：膠囊的種類(zhǒnglèi)（明膠膠囊或HPMC膠囊）膠囊的顏色–不同規(guī)格用不同的顏色膠囊上的字母及符號包裝量(小包裝,中等包裝和大包裝)容器–蓋封系統(tǒng)（玻璃，塑料，或鋁塑包裝）第十四頁，共九十頁。編輯課件第二部分(bùfen)：處方前研究

Step7-參比制劑的檢測膠囊2.參比制劑的檢測平均裝量，含量，有關物質，內容物水分(shuǐfèn)，粒度和晶型，溶出等第十五頁，共九十頁。編輯課件第二部分：處方前研究(yánjiū)

Step7-參比制劑的檢測注射劑1、基本觀察物理參數(shù)評估：性狀和澄明度包裝量(小包裝，中等(zhōngděng)包裝和大包裝)容器–

蓋封系統(tǒng)（玻璃，HDPE，HDPP，塑料）第十六頁，共九十頁。編輯課件第二部分：處方前研究

Step7-參比制劑(zhìjì)的檢測注射劑2、參比制劑的檢測SGpH值粘度重量、體積，確定有無Overfill抑菌劑不溶性微粒（懸浮顆粒）粒度(lìdù)分布（混懸液和無菌粉）堆密度（無菌粉）水分（凍干制劑）含氧量測定（是否充氮或真空或空氣）第十七頁，共九十頁。編輯課件第二(dìèr)部分：處方前研究

Step7–

參比制劑的檢測生物等效性參數(shù)的評估評估FDACDER主頁上列出的參比制劑生物等效性的參數(shù)。溶出曲線使用USP或BP方法和FDA方法或內部(nèibù)的檢測方法對12片（或膠囊）參比制劑進行溶出試驗，并繪制溶出曲線。第十八頁，共九十頁。編輯課件第二(dìèr)部分：處方前研究

Step8-大包裝原料藥的檢測對第一批原料樣品的檢查：1、物理性質的評估(pínɡɡū)：有無多晶型（DTA或DSC法）（比表面積）紅外分析/X線衍射粒度分布堆密度顯微形態(tài)晶態(tài)溶解度（在25°C，不同的pH值下）第十九頁，共九十頁。編輯課件第二(dìèr)部分：處方前研究

Step8-大包裝原料藥的檢測2、化學性質評估含量（HPLC，UV和滴定法的比較）破壞性試驗酸堿

UV

加熱(jiārè)濕度氧化

（重金屬）第二十頁，共九十頁。編輯課件

2、化學性質評估降解雜質譜比旋度手性純度有機(yǒujī)殘渣3、內部標準及分析方法的建立第二部分：處方(chǔfāng)前研究Step8-大包裝原料藥的檢測第二十一頁，共九十頁。編輯課件第三部分：處方(chǔfāng)研究Step9選擇合適的輔料Step10選擇合適的包材Step11優(yōu)化生產工藝Step12分析方法的評估(pínɡɡū)Step13購買大包裝的原料藥（涉及輔料、包材、工藝、分析方法等）第二十二頁，共九十頁。編輯課件第三部分：處方研究

Step9-選擇(xuǎnzé)合適的輔料原輔料的相容性：使用DSC方法和熱穩(wěn)定性實驗對擬使用的輔料(fǔliào)進行評估。小試時可以使用國產輔料進行實驗第二十三頁，共九十頁。編輯課件第三部分：處方研究(yánjiū)

Step10 -選擇合適的包材片劑和膠囊包材的選擇包括：瓶裝還是鋁塑包裝（美國(měiɡuó)常用瓶裝，歐盟常用鋁塑包裝）材質的組成生產商和供應商瓶蓋的內襯和熱封棉球及干燥劑所有包材生產商的DMF編號查看DMF文件的授權書第二十四頁，共九十頁。編輯課件Step10-選擇(xuǎnzé)合適的包材注射劑包材的選擇包括：材質的組成橡膠塞(是否硅化、是否鍍膜，目前鹵化丁基膠塞較常用）玻璃瓶的生產商和供應商（砷鹽含量，模制還是(háishi)管制瓶）鋁蓋塑料瓶（HDPE，相容性試驗-滲出物Leachable、浸出物Extractable測定，對活性成分是否有吸附）所有包材生產商的DMF編號查看DMF文件的授權書第二十五頁，共九十頁。編輯課件第三部分：處方(chǔfāng)研究

Step11-生產工藝的確定（片劑）選擇合適的生產工藝：干法混合（粉末直接(zhíjiē)壓片）濕法制粒干法制粒第二十六頁，共九十頁。編輯課件第三部分：處方(chǔfāng)研究

Step11-生產工藝的確定（片劑）濕法制粒：用水還是用非水溶劑高切混合(hùnhé)或低切混合(hùnhé)流化床干燥確定混合的順序預混的確定粘合劑種類、用量的確定顆粒的含水量（1-3%）及LOD檢測溫度的確定干燥參數(shù)的確定一鍋法制粒：混合、制粒、干燥在一臺設備上完成，密封性好，用于高活性產品的生產第二十七頁，共九十頁。編輯課件第三部分：處方研究(yánjiū)

Step11-生產工藝的確定（片劑）顆粒的物理性質：流動性（休止角測定）密度(堆密度和振實密度測定)粒度(lìdù)分布（篩分或馬爾文粒度(lìdù)測定）可壓性（硬度）卡爾系數(shù)計算第二十八頁，共九十頁。編輯課件Step11-生產工藝的確定(quèdìng)（片劑）模具的選擇：在生產中應避免使用已損壞的模具片劑的形狀及刻痕會影響藥物的溶出。使片劑的形狀從研發(fā)到銷售保持一致性對藥物的溶出是很重要(zhòngyào)的。刻痕：如果說可以分半服用，兩個半片的重量必須一致。第二十九頁，共九十頁。編輯課件Step11-生產工藝的確定(quèdìng)（片劑）壓片片劑的物理性質：平均重量硬度(yìngdù)厚度（素片和包衣片）脆碎度崩解溶出度第三十頁，共九十頁。編輯課件第三部分：處方(chǔfāng)研究

Step11-生產工藝的確定（注射劑）凍干粉針的評估：溶解(róngjiě)、過濾和凍干（接觸相容性考察、濾器的選擇、濾膜氣泡點和相容性測定等）確定藥物與輔料的比例（如乳糖、甘露醇）確定凍干粉針的含水量確定是否充氮確定凍干的溫度和時間（工藝參數(shù)）終端濾器應盡可能靠近灌裝設備第三十一頁，共九十頁。編輯課件第三部分(bùfen)：處方研究

Step11-生產工藝的確定（注射劑）注射粉針的物理性質：溶解性/多晶型溶液復溶后的澄明度粒度分布在注射用水、生理鹽水(shēnglǐyánshuǐ)或葡萄糖溶液中的穩(wěn)定性（復溶和稀釋后的穩(wěn)定性）第三十二頁，共九十頁。編輯課件第三部分：處方(chǔfāng)研究

Step11-生產工藝的確定最后處方的確定：用1-3月的加速穩(wěn)定性試驗對最后的主處方和包材進行(jìnxíng)評估。注射劑：處方及工藝等與RLD應盡可能一致第三十三頁，共九十頁。編輯課件第三部分(bùfen)：處方研究

Step12-分析評估（片劑和膠囊）1、溶出度或釋放度用藥典收載的介質和其它的介質（至少三種介質，常用pH1.2，pH4.5，pH6.8和水作為介質）以及不同的轉速對片劑或膠囊進行多點的溶出釋放測定(cèdìng)，并與參比制劑進行比較。第三十四頁，共九十頁。編輯課件第三部分(bùfen)：處方研究

Step12-分析評估（片劑和膠囊）胃排空和溶出度在空腹時，胃排空一般為15-20分鐘若15分鐘內溶出＞85%（0.1NHCl），認為其吸收行為與溶液劑相似(xiānɡsì)，不會有生物利用度問題若溶出慢于胃排空，一般需要多個點與多種介質考察溶出行為對于BCSII和IV，一般用多點，對于I和III，如果在15分鐘內＞85%，用一個點，如果在15分鐘內＜85%，則用多點第三十五頁，共九十頁。編輯課件第三部分：處方研究

Step12-分析評估（片劑(piànjì)和膠囊）溶出度或釋放度相似性評估f2值計算：除0點外取樣不少于3個點自制品與RLD的取樣點相同(xiānɡtónɡ)取自制品與RLD各12片進行測定（申報批的要求）應該取溶出均值不超過85%的點第一個取樣點RSD應小于20%，其它取樣點RSD均應小于10%如f2值在50-100之間，認為兩者相似，但如果15分鐘內溶出達85%以上，可以認為自制品與RLD的溶出是相似的，無需計算f2值。第三十六頁，共九十頁。編輯課件第三部分：處方(chǔfāng)研究

Step12-分析評估（片劑和膠囊）溶出度或釋放度相似性評估f2值計算：對于速釋制劑，測定(cèdìng)15分鐘時的溶出來判斷在胃排空前溶出是否完全是非常有必要的。如果在15分鐘時未達85%，但在30分鐘內可以達到85%，則15分鐘前取一個點，15分鐘取一個點，溶出接近85%時取一個樣。對這些制劑，取樣間隔可以定為5分鐘一般講，在0-60分鐘內，取樣5-8個點是比較合適的。第三十七頁，共九十頁。編輯課件第三部分(bùfen)：處方研究

Step12-分析評估（片劑和膠囊）2、含量均勻度針對(zhēnduì)小規(guī)格或主藥含量較低的藥物，參照藥典制劑通則判斷結果。第三十八頁，共九十頁。編輯課件第三部分：處方研究

Step12-分析(fēnxī)評估3、分析方法驗證含量(hánliàng)，溶出度，含量(hánliàng)均勻度測定方法均應進行驗證（包括驗證方案和報告）。

任何時候，能有完整的驗證報告最好，但可區(qū)別對待，具體講：對于擬申報國家藥典中未收載的品種，各主要檢驗方法均需做完整的驗證工作（包括含量、有關物質或雜質、溶出度或釋放度、微生物學檢查、水分等）；如果已上擬申報國家的藥典，各主要檢驗方法最好也要做完整的或比較完整的驗證工作，因為即使是相同的品種，我們的處方和所用輔料的種類和來源與RLD并非完全相同，而且是在不同的實驗室完成，F(xiàn)DA希望能看到完整的或部分的驗證工作（某些檢驗方法或一種檢驗方法的某些驗證試驗）如果分析方法相對確定，則驗證工作可以在中試后完成（嚴格講，方法學驗證需要中試規(guī)模以上的樣品來進行）。第三十九頁，共九十頁。編輯課件第三部分(bùfen)：處方研究

Step12-分析評估（注射劑）1、與參比制劑進行(jìnxíng)理化方面的對照2、如pH、SG、粘度、無菌性等。第四十頁，共九十頁。編輯課件第四部分(bùfen)：工藝優(yōu)化和注冊Step14 工藝優(yōu)化Step15 放大Step16 工藝確認（PQ）Step17

注冊批生產Step18 生物等效性評估Step19 穩(wěn)定性研究(yánjiū)Step20 ANDA提交前的審計Step21 提交注冊申請第四十一頁，共九十頁。編輯課件第四部分(bùfen)：工藝優(yōu)化和注冊

Step14-工藝優(yōu)化（Optimization）

工藝優(yōu)化是從實驗室小試到中試車間中試的一個重要環(huán)節(jié)工藝優(yōu)化在中試車間進行嚴格講工藝優(yōu)化主要是指對生產工藝進行微調，但可以對以前的小試處方和工藝進行一定程度的調整。由于使用的設備原理(yuánlǐ)相同，因此發(fā)現(xiàn)的問題具有代表性工藝優(yōu)化參數(shù)用于指導中試批生產。第四十二頁，共九十頁。編輯課件第四部分(bùfen)：工藝優(yōu)化和注冊Step14-工藝優(yōu)化1、制粒優(yōu)化：制粒參數(shù)的作用制粒時間切碎機或混合機切刀的速度溶劑添加總量及加入速度顆粒內崩解劑與粘合劑的比例整粒過篩的篩號上下調整篩號的大小以調節(jié)片子的硬度(yìngdù)評估顆粒的密度和流動性（膠囊）第四十三頁，共九十頁。編輯課件第四部分(bùfen)：工藝優(yōu)化和注冊

Step14-工藝優(yōu)化2、干燥：確定干燥溫度與顆粒LOD及其限度范圍的關系，以及與顆粒性質(xìngzhì)（流動性，密度)以及片劑性質的關系（如表面起層，粘沖和硬度）。第四十四頁，共九十頁。編輯課件第四部分：工藝(gōngyì)優(yōu)化和注冊

Step14-工藝優(yōu)化3、混合：確定混合速度和混合時間潤滑劑最后加將潤滑劑分成兩部分(bùfen)（在混料前及混料后分別加入）加潤滑劑后的總混料時間2-5分鐘即可需注意混料對含量均勻性，顆粒潤滑性和溶出的影響第四十五頁，共九十頁。編輯課件第四部分：工藝(gōngyì)優(yōu)化和注冊

Step14-工藝優(yōu)化物料微粉化后會增加混合均勻的難度，需要加Co-mill或手工預混，然后再在混合設備上混合錐形混合器的混合效率高于V型混合器，V型混合器的取樣也比較困難(kùnnɑn)有效混合容積應為混合器容積的1/3-1/2（根據(jù)堆密度計算）取樣點一般為7個或以上混合與批號、批量密切關聯(lián)：幾個Lot，總混后定為同一批次，以減少QC的工作量第四十六頁，共九十頁。編輯課件第四部分：工藝(gōngyì)優(yōu)化和注冊Step14-工藝優(yōu)化4、壓片：確定片劑硬度對片劑性質的影響（如溶出度，脆碎度等）確定壓片速度對片劑性質的影響確定硬度的限度范圍對單位劑量取樣和含量均勻性的關系進行(jìnxíng)評估穩(wěn)定性結果評估準備工藝過程優(yōu)化的報告，這個報告是產品研發(fā)的一個重要組成部分。第四十七頁，共九十頁。編輯課件第四部分(bùfen)：工藝優(yōu)化和注冊

Step14-工藝優(yōu)化膠囊對單位劑量取樣和含量均勻性的關系進行評估膠囊性質(xìngzhì)（充填量和含量均勻性）確定充填量的限度范圍穩(wěn)定性結果評估準備工藝過程優(yōu)化的報告。第四十八頁，共九十頁。編輯課件第四部分(bùfen)：工藝優(yōu)化和注冊Step14-工藝優(yōu)化（注射劑）pH調節(jié)劑的作用助溶劑（吐溫80，PEG）的作用粘度調節(jié)劑的作用優(yōu)化的凍干過程pH和粘度的合理(hélǐ)范圍對無菌和內毒素的評估第四十九頁，共九十頁。編輯課件第四部分：工藝優(yōu)化和注冊

Step14-工藝優(yōu)化（后期進入中試(zhōnɡshì)階段）中試就是用已優(yōu)化好的生產工藝，在中試車間按照GMP的要求(yāoqiú)生產質量參數(shù)穩(wěn)定的產品，所用設備的工作原理應與大生產用的設備一致實際情況是，以1-2批調整工藝參數(shù)（如流化床參數(shù)），然后用最終選定的參數(shù)進行正式中試與參比產品進行溶出速率比較，并計算f2值第五十頁，共九十頁。編輯課件第四部分：工藝(gōngyì)優(yōu)化和注冊

Step14-工藝優(yōu)化（后期進入中試階段）若f2大于50，則進行初步的生物等效性試驗（預BE，一般用6名受試者）。初步的生物等效性試驗可用于驗證分析方法，評估差異范圍，優(yōu)化取樣時間，最重要的是證明所研的產品(chǎnpǐn)與參比制劑是否生物等效。若不等效，應立即改善處方，這對難溶性藥物制劑和緩控釋制劑尤其重要第五十一頁，共九十頁。編輯課件第四部分：工藝(gōngyì)優(yōu)化和注冊Step15-放大生產工藝是與生產的量相關聯(lián)的。生產工藝在實驗室小試、中試車間的中試以及生產車間的大生產都是有差異的放大是從中試車間中試到大生產的一個重要環(huán)節(jié)放大在符合ＧＭＰ的生產車間嚴格按照ＧＭＰ的要求進行放大的目的是發(fā)現(xiàn)在大生產中可能出現(xiàn)的問題放大參數(shù)用于指導工藝確認批和申報(shēnbào)批的生產。準備放大的報告，這個報告是產品研發(fā)報告中的一部分。

第五十二頁，共九十頁。編輯課件第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(zhùcè)Step15-放大干混過程的放大（大生產體積：實驗室體積>50)保證放大過程中混料機的工作原理和幾何(jǐhé)結構無變化放大時要取足夠的樣品以保證混合系數(shù)的準確混料斗的翻轉次數(shù)是重要參數(shù)，而轉速不重要翻轉式混料機可用以下公式估算放大參數(shù)：

FroudeNumber(Fr=A2R/g，A為轉速，R為料斗直徑，g為重力加速度）。第五十三頁，共九十頁。編輯課件第四部分：工藝(gōngyì)優(yōu)化和注冊

Step15-放大流化床制粒的放大：保證生產和中試的工藝條件相似空氣(kōngqì)通過系統(tǒng)的流化速率制粒的噴液速度與流化空氣干躁能力的比例粘合劑噴液的霧滴大小相關計算：氣流，噴液速度和溫度。第五十四頁，共九十頁。編輯課件第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(zhùcè)Step15-放大壓片：顆?？蓧盒灶w粒流動性物料(wùliào)分層情況考察溶出速率的可比性第五十五頁，共九十頁。編輯課件第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(zhùcè)

Step15-放大注射劑：攪拌速度是注射劑放大中的最關鍵參數(shù)。放大時的攪拌速度可通過指數(shù)定律來計算，但最終還是由不同取樣點的含量均勻性情況確定：

N2=N1(1/R)n

N:攪拌速度

R:幾何結構放大系數(shù)

n=指數(shù)定律指數(shù)(由表中查出）

R=D1T1=D2T2

D=攪拌機葉輪(yèlún)直徑

T=液罐的直徑第五十六頁，共九十頁。編輯課件第四部分(bùfen)：工藝優(yōu)化和注冊Step15-放大注射劑從小容量到大容量設備放大(fàngdà)時常用的指數(shù)定律指數(shù)n

描述

0 相同的攪拌時間?

相同的表面運動2/3 相同的質量傳遞?

相同的固體混懸1 相同的液體運動（相同的平均流動速度）第五十七頁，共九十頁。編輯課件第四部分(bùfen)：工藝優(yōu)化和注冊Step16-工藝確認（PQ）1、生產和批量：工藝確認批應在GMP生產車間并用大生產所用的設備進行生產。所用原料由QA批準的供應商生產注冊批的批量及今后銷售的批量（商業(yè)批或稱生產批）應確定（凈批量不少于十萬個制劑(zhìjì)單位，或市場銷售批量的10％）在生產時要進行混料分析，并對混料的均勻性建立上下控制限（UCL和LCL）。第五十八頁，共九十頁。編輯課件第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(zhùcè)Step16-工藝確認（PQ）2、生產批記錄，方案及控制準備主配方及工藝描述與生產員工、QA討論配方，生產工藝，控制參數(shù)和質量標準生產員工和QA應對配方、生產工藝及控制參量進行評估，并由R&D，QA，RA及生產部門簽字R&D人員準備工藝確認方案確定關鍵的生產步驟(bùzhòu)以及取樣和檢測參數(shù)生產中由在線QA獨立地進行取樣分析方法應完成驗證清潔驗證應完成生產結束后，準備PQ的報告，本報告為產品研發(fā)報告的一部分。第五十九頁，共九十頁。編輯課件第四部分：工藝(gōngyì)優(yōu)化和注冊

Step17-注冊批（Pivotal或ANDA批）生產設備：所用的生產設備必需與銷售的產品所用的設備完全相同（或原理和操作相同）。批量：凈批量不少于十萬個制劑單位，或銷售批量的10％，加上2％－5％的生產過程中的產品損耗注冊批的批量可能的范圍(fànwéi)為市場銷售批量的10％-100％，與劑型、品種、生產批量大小有關：溶液劑10%-100%固體制劑第六十頁，共九十頁。編輯課件第四部分：工藝(gōngyì)優(yōu)化和注冊

Step17-注冊批（Pivotal或ANDA批）注冊批的包裝：注冊批的包裝應與今后銷售的包裝一致。批生產記錄和相關文件(wénjiàn)：主配方及工藝描述生產員工和QA應對最終的配方，生產工藝，控制參數(shù)和質量標準進行評估，并由R&D，QA，RA及生產部門簽字。第六十一頁，共九十頁。編輯課件第四部分：工藝(gōngyì)優(yōu)化和注冊

Step17-注冊批（Pivotal或ANDA批）生產操作：對注冊批的產品由車間的員工進行操作，在線QA進行控制，研發(fā)小組加以(jiāyǐ)輔助。QA審計：

QA應對注冊批生產的全過程及文件進行審計。報告：在生產完成后，準備好報告和批記錄。第六十二頁，共九十頁。編輯課件第四部分：工藝(gōngyì)優(yōu)化和注冊

Step17-注冊批（Pivotal或ANDA批）注冊批產品用于：正式的生物等效性實驗（除需要足夠(zúgòu)的樣品作為研究用以外，還需要保留足夠(zúgòu)的樣品至產品有效期后一年或BE研究結束后兩年，兩者取其長，以便有可能重復BE研究）正式的穩(wěn)定性研究（根據(jù)ICH指南）藥政管理部門對產品批準前的檢查（PAI）向藥政管理部門送檢樣品留樣第六十三頁，共九十頁。編輯課件第四部分：工藝(gōngyì)優(yōu)化和注冊

Step19-穩(wěn)定性研究要有詳細的穩(wěn)定性研究草案批次：歐洲：兩批批量各為10萬個制劑單位以上，和一批批量稍小的批次（如工藝確認批）美國：NDA明確規(guī)定需要做三批，ANDA不是很明確，一般一個批次也能接受，但最好有一些小試、中試樣品的初步穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持（2012年可能也要改為三批，已在討論中）。要有清晰的、內容完整(wánzhěng)的標簽（品名、批號、規(guī)格、儲存條件、儲存人和儲存日期、取樣人和取樣日期、樣品時間點等）第六十四頁，共九十頁。編輯課件第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(zhùcè)

Step19-穩(wěn)定性研究放樣量要足夠，一般為檢測需要量的1.5倍以上要同時放一些原料、輔料混合物和RLD，以便出現(xiàn)問題時詳細調查要考慮使用中穩(wěn)定性和運輸穩(wěn)定性液體制劑要考慮正置、側置和倒置，除非說明書中注明(zhùmínɡ)必須正置有時還要考察樣品在Drum中的穩(wěn)定性（如果是運到美國、歐盟包裝的話）第六十五頁，共九十頁。編輯課件第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(zhùcè)Step19-穩(wěn)定性研究包裝：與銷售(xiāoshòu)時擬采用的包裝一致，可以參照RLD的包裝（但很難得到其詳細的資料）和初步穩(wěn)定性研究結果確定。初步穩(wěn)定性研究：以中試批樣品進行，同時對多種包材進行實驗，以選一種穩(wěn)定性效果好而又價格低的包材，在40°C/75%RH下進行選擇。儲存條件和檢測時間點：首先要了解RLD的儲存條件，一般采用：

40°C/75%RH(0,1,2,3，6月共5個點→0,3,6月）

30°C/65%RH（0，3，6，9，12月）

25°C/60%RH（0，3，6，12，18，24月）如果40°C/75%RH樣品合格，30°C/65%RH樣品可不檢測如果40°C/75%RH樣品6個月不合格，30°C/65%RH樣品12個月合格也可以接受第六十六頁，共九十頁。編輯課件小試(xiǎoshì)、中試、工藝確認、申報批、生產批

工藝優(yōu)化小試（Labsize）------→中試(zhōnɡshì)（Pilotbatch）

經放大

------→工藝確認批（PQ批，Pivotal批的70%）→申報批（Pivotal批或稱注冊批，批量為生產批的10%-100%均可接受，一般為商業(yè)批量的70%）→生產批（或稱商業(yè)批CommercialBatch，頭三批要做工藝驗證）第六十七頁，共九十頁。編輯課件先做穩(wěn)定性還是(háishi)先做BE？原則上，正式穩(wěn)定性研究和正式BE研究均須用注冊批來做，也就是說可以同時進行實際上初步穩(wěn)定性總是要最先做有些產品中試批可以做正式穩(wěn)定性，以及預BE研究正式BE研究一定要用注冊批來做（嚴格GMP條件下生產）由于BE研究花費巨大，所以一定要在有充分(chōngfèn)把握時才考慮做也就是說只有在已有部分穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，處方、工藝均已確定時才考慮做FullBEStudy。第六十八頁，共九十頁。編輯課件第四部分：工藝(gōngyì)優(yōu)化和注冊

Step20－ANDA提交前的審計審計所有對產品研發(fā)報告支持性的原始記錄審計與ANDA有關的生產車間和實驗室的文件評閱所有相關(xiāngguān)的SOP系統(tǒng)審計與產品生產和檢測相關的質量系統(tǒng)（GLP/GMP）評閱產品工藝驗證方案及報告評閱生物等效性文件（包括生物等效性方案及報告，分析驗證方案及報告和受試者的體檢報告，倫理委員會的批件，QA審計報告及部分HPLC圖譜）第六十九頁，共九十頁。編輯課件第四部分：工藝優(yōu)化和注冊

Step20－ANDA提交(tíjiāo)前的審計審計穩(wěn)定性的方案(fāngàn)和報告（3個月的加速實驗）審計原料DMF的公開部分審計原輔料、包材、中間體和成品藥的控制標準和檢測方法審計分析方法的驗證方案和報告及清潔驗證方案和報告第七十頁，共九十頁。編輯課件第四部分：工藝(gōngyì)優(yōu)化和注冊

Step21－提交注冊申請根據(jù)不同國家和地區(qū)的藥物注冊要求，將完整的蓋有“復印”章的注冊文件寄給當?shù)氐乃幷芾聿块T，申請注冊美國：FDA要求一個(yīɡè)公司只由一個(yīɡè)注冊代理，但可有多個商務代理歐盟：可有多個注冊和商務代理電子檔案提交第七十一頁，共九十頁。編輯課件文件遞交后還有什么(shénme)工作要做？大生產的工藝驗證(yànzhèng)資料補充為FDA檢查做準備第七十二頁，共九十頁。編輯課件第五部分：工藝(gōngyì)驗證

FDA要求對銷售前的三批產品進行驗證，以保證產品的質量穩(wěn)定和可靠工藝驗證通常在FDA批準和產品投放市場之間進行但有經驗的公司通常在FDA批準產品前已將工藝驗證完成(wánchéng)，以有充分的時間作好PAI(Pre-ApprovalInspection)的準備若產品獲得FDA的批準，工藝驗證的產品是可以銷售的，但應保證產品在有效期之內工藝驗證批需要穩(wěn)定性留樣第七十三頁，共九十頁。編輯課件第五(dìwǔ)部分：工藝驗證對3批連續(xù)批次的產品的工藝驗證要有詳細的驗證方案，并由QA批準3批連續(xù)批次的產品的工藝驗證要在嚴格GMP條件下根據(jù)(gēnjù)驗證方案進行生產工藝驗證報告要證明產品批次之間的相似性，以及和注冊批之間的相似性。第七十四頁，共九十頁。編輯課件第五部分(bùfen)：工藝驗證

工藝驗證參數(shù)整粒：過篩分析濕法制(fǎzhì)粒/干法制粒：過篩分析(濕法制粒/干法制粒)壓輪間距(干法制粒)壓輪轉速(干法制粒)制粒速度(干法制粒)攪拌速度（濕法制粒)第七十五頁，共九十頁。編輯課件第五部分：工藝(gōngyì)驗證

工藝驗證參數(shù)總混：容器大小及上料系數(shù)（20%-70%）總混時間(shíjiān)總混速度壓片：壓片速度壓片壓力預壓壓力第七十六頁，共九十頁。編輯課件工藝(gōngyì)驗證參數(shù)包衣：包衣液的制備混合(hùnhé)時間混合速度溶液溫度包衣過程：噴液速度噴霧壓力載片量翻片速度出口溫度噴槍與片劑的距離第七十七頁，共九十頁。編輯課件工藝驗證(yànzhèng)參數(shù)填充膠囊(jiāonánɡ)：填充速度第七十八頁，共九十頁。編輯課件工藝驗證實例(shílì)（片劑）驗證工藝 取樣位置 驗證項目 測試項目稱量 所有原輔料 原輔料物理性質粒徑分析，

(相同批次只做一次) 堆密度/實密度預混 高速攪拌制粒機 混合的時間、速度(sùdù)含量均勻度，

/三維運動混合機 堆密度/實密度

制粒 高速攪拌制粒機混合的時間及速度水分 切粒的速度， 粘合劑的濃度和用量， 加漿的時間及速度， 烘干溫度及時間第七十九頁，共九十頁。編輯課件工藝(gōngyì)驗證實例（片劑）驗證工藝取樣位置驗證項目測試項目整粒粉碎(fěnsuì)整粒機切刀的速度，堆密度/實密度篩目分析，篩網(wǎng)大小總混高速攪拌制粒機混合的時間、速度，含量均勻度

/三維運動混合機裝桶含量均勻度，篩目分析 堆密度/實密度第八十頁，共九十頁。編輯課件工藝驗證實例(shílì)（片劑）驗證工藝 取樣位置 驗證項目 測試項目壓片 低硬度 壓片機參數(shù) 外觀，片重差異 /含量均勻度， 厚度(hòudù)，硬度，溶出度，含量，脆碎度，100片 重量差異分析 標準硬度 壓片機參數(shù) 外觀，片重差異 /含量均勻度， 厚度，硬度，溶出度，含量，脆碎度，100片 重量差異分析第八十一頁，共九十頁。編輯課件工藝驗證(yànzhèng)實例（片劑）驗證工藝 取樣(qǔyàng)位置 驗證項目 測試項目壓片 高硬度 壓片機參數(shù) 外觀，片重差異 /含量均勻度，