協(xié)和醫(yī)院炎癥與動脈粥樣硬化講稿

炎癥(yánzhèng)與動脈粥樣硬化XX協(xié)和醫(yī)院第一頁，共四十六頁。編輯課件動脈粥樣硬化發(fā)生的機(jī)制(jīzhì)

炎癥假說1973R.Ross提出“損傷—修復(fù)”假說1986R.Ross解釋(jiěshì)“損傷”是內(nèi)皮功能受損1990Lippy,Ridker等：炎癥在動脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展的作用1999R.Ross：動脈粥樣硬化是炎性疾病第二頁，共四十六頁。編輯課件炎癥(yánzhèng)與動脈粥樣硬化炎癥學(xué)說的依據(jù)炎癥的始動因素怎樣辨識炎癥的存在——炎癥的標(biāo)記物hsCRP的應(yīng)用(yìngyòng)價值對炎癥進(jìn)行干預(yù)問題、展望結(jié)論第三頁，共四十六頁。編輯課件

第四頁，共四十六頁。編輯課件

第五頁，共四十六頁。編輯課件TypicalAtherosclerosis

Eccentriclesion

Lipiddeposits

Focladistribution第六頁，共四十六頁。編輯課件不穩(wěn)定(wěndìng)的動脈粥樣硬化斑塊薄的，破裂(pòl(fā)iè)的纖維帽及血栓致密的巨噬細(xì)胞(xìbāo)浸潤Boyleetal.1997DaviesandHo1998第七頁，共四十六頁。編輯課件Libby.Circulation1995;91:2844–2850.T淋巴細(xì)胞巨噬泡沫細(xì)胞(組織(zǔzhī)因子+)“活化的”內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞(HLA-DR+)正常中層平滑肌細(xì)胞纖維(xiānwéi)帽中層(zhōngcéng)管腔放大區(qū)管腔脂核脂核易損斑塊穩(wěn)定性斑塊脆弱的特性和穩(wěn)定性斑塊第八頁，共四十六頁。編輯課件炎性細(xì)胞對纖維(xiānwéi)帽的作用巨噬細(xì)胞分泌金屬(jīnshǔ)蛋白酶（MMPs）→降解細(xì)胞外基質(zhì)誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞凋亡T淋巴細(xì)胞：分泌細(xì)胞因子干擾素（IFN）→抑制平滑肌細(xì)胞增殖誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞凋亡第九頁，共四十六頁。編輯課件炎癥與動脈(dòngmài)粥樣硬化炎癥學(xué)說的依據(jù)炎癥的始動因素怎樣辨識炎癥的存在——炎癥的標(biāo)記物hsCRP的應(yīng)用價值對炎癥進(jìn)行干預(yù)(gānyù)問題、展望結(jié)論第十頁，共四十六頁。編輯課件脂質(zhì)—氧化(yǎnghuà)低密度脂蛋白（OxLDL）OxLDL衍生物

LipidhydroperoxideLysophospholipidCarbony1

內(nèi)皮細(xì)胞單核細(xì)胞細(xì)胞(xìbāo)粘附分子促炎性細(xì)胞(xìbāo)因子化學(xué)吸引分子第十一頁，共四十六頁。編輯課件感染肺炎衣原體（CP）TWAR病株(bìnɡzhū)巨噬細(xì)胞病毒CMV幽門螺桿菌皰疹病毒…

…

…第十二頁，共四十六頁。編輯課件血清---流行病學(xué)(liúxínɡbìnɡxué)的依據(jù)Saikku(1998)

血清CP抗體(kàngtǐ)（+）

AMI68%

慢性冠心病心絞痛50%

無冠心病17%第十三頁，共四十六頁。編輯課件血清(xuèqīng)流行病學(xué)前瞻性研究血清抗體（+）、無心血管病平均(píngjūn)隨診9-10年幽門螺桿菌ProspectiveStudyCase-Patients/Degreeof(Reference)ControlsAdjustmentPresentstudy445/445++++Waldetal.(10)648/1296++++Whincupetal.(11)505/1025++++Strachanetal.(12)286/1510++++Whincupetal.(13)135/136++++Ridkeretal.(14)85/170++++Folsometal.(15)217/488+++Witherelletal.(16)100/161+++Ossewaardeetal.(17)54/128+++Aromaaetal.(18)441/842++Allprospectivestudies2916/62010.50.671.01.52.03.04.0OddsRatio(99%CI)1.15(99%CI,0.96to1.37)P:NS第十四頁，共四十六頁。編輯課件CPStudyNoofcasesDegreeofadjustmentWaldetal7647++++Presentstudy496++++Ridkeretal8343++++Strachanetal9278++++Tavendaleetal10252++++Nietoetal11246++++Ridkeretal1285++++Miettinenetal13202++++Haideretal14199+++Saikkuetal15102+++Siscoviketal16100+++Gladeretal1778+++VonHertzenetal1867+++Ossewardeetal1954+++Guptaetal2020+++Total31691.15(95%CI,0.97to1.36)Oddsratioandconfidenceintervals0.250.51248P:NS第十五頁，共四十六頁。編輯課件粥樣斑塊中找到微生物人類粥樣斑塊,通過各種檢測技術(shù)如PCR、電鏡等可以(kěyǐ)找到CMV、CP、皰疹病毒Melnick:血清CMV病毒抗體（+）的周圍動脈硬化患者，手術(shù)中取出的斑塊組織CMV陽性率達(dá)76%無斑塊的動脈中也可檢到CMV、CP微生物是參與者抑或是旁觀者第十六頁，共四十六頁。編輯課件抗生素干預(yù)(gānyù)實驗已發(fā)表的不下二十余項研究，結(jié)果是混亂的ACACAMIC實驗：冠心病患者血清(xuèqīng)CP抗體（+）隨機(jī)雙盲給予阿奇霉素、隨診兩年干預(yù)組（150）對照組（152）心血管事件2225R?R:0.89P=0.74第十七頁，共四十六頁。編輯課件抗生素干預(yù)(gānyù)實驗要求：

1、病例數(shù)：3000-4000例

2、服藥時間不能太短，應(yīng)有足夠的劑量正在進(jìn)行(jìnxíng)的研究：針對CP

阿奇霉素：WIZARDACESGatifloxain2003-2004年可結(jié)束第十八頁，共四十六頁。編輯課件炎癥與動脈(dòngmài)粥樣硬化炎癥學(xué)說的依據(jù)(yījù)炎癥的始動因素怎樣辨識炎癥的存在——炎癥的標(biāo)記物hsCRP的應(yīng)用價值對炎癥進(jìn)行干預(yù)問題、展望結(jié)論第十九頁，共四十六頁。編輯課件可能做為炎癥(yánzhèng)標(biāo)記物者內(nèi)皮粘附分子

VCAMIVCAME-selectin細(xì)胞因子

IL-6TNFα

一般性物質(zhì)

CRP

血清(xuèqīng)淀粉樣蛋白A第二十頁，共四十六頁。編輯課件C反應(yīng)(fǎnyìng)蛋白（CRP）由肝細(xì)胞合成和分泌(fēnmì)能與肺炎球菌細(xì)胞壁的C多糖結(jié)合是一種急性反應(yīng)蛋白，在急性炎癥及創(chuàng)傷時可在24-48小時內(nèi)劇增數(shù)十倍至百倍老的方法只能測定>3mg/dl的濃度第二十一頁，共四十六頁。編輯課件高敏C反應(yīng)(fǎnyìng)蛋白（hsCRP）可測到0.01mg/dl的血濃度根據(jù)美國一項5000人群的調(diào)查資料人群分布(fēnbù)呈右偏態(tài)，按5等分法分級分級CRP濃度（mg/dl）估計危險度

10.01-0.06低度

20.07-0.11輕度

30.12-0.19中度

40.20-0.38高度

50.39-1.50最高度第二十二頁，共四十六頁。編輯課件hsCRP優(yōu)點在慢性炎癥(yánzhèng)患者血濃度長期穩(wěn)定半衰期較長（19hr）無晝夜變化測定方法簡便缺點非特異性急性炎癥時增高，炎癥控制后2-3周恢復(fù)慢性炎癥如類風(fēng)濕病等患者增高，在此類患者不能用以評估心血管病危險性第二十三頁，共四十六頁。編輯課件炎癥與動脈(dòngmài)粥樣硬化炎癥學(xué)說的依據(jù)炎癥的始動因素怎樣辨識炎癥的存在——炎癥的標(biāo)記物hsCRP的應(yīng)用價值對炎癥進(jìn)行干預(yù)問題(wèntí)、展望結(jié)論hsCRP是預(yù)測(yùcè)心血管病危險性的獨立而又較敏感的指標(biāo)第二十四頁，共四十六頁。編輯課件Ridker對絕經(jīng)(juéjīnɡ)后無心血管病的婦女28263人隨診3年122例發(fā)生終點事件，另選244例進(jìn)行配對分析其標(biāo)記(biāojì)物基線標(biāo)記物發(fā)生事件未發(fā)生事件PhsCRP(mg/dl)0.420.28<0.001SerumAmyloidA(mg/dl)0.630.520.003SIAM-1(mg/dl)349.7321.30.03IL-6(pg/dl)1.651.30.03LDL-C(mg/dl)132.2121.50.003TC//HDL-C5.54.6<0.001Lp(a)(mg/L)79740.3第二十五頁，共四十六頁。編輯課件上述各標(biāo)記物各以五等分分級，比較最高和最低級(dījí)的相對危險性脂蛋白（a）高半胱氨酸總膽固醇（TC）LDL膽固醇（LDL-C）TC:HDL-C比率(bǐlǜ)hSCRPhSCRP+TC:HDL-C未來(wèilái)心血管事件的相對風(fēng)險00.51.02.03.04.05.06.07.08.0第二十六頁，共四十六頁。編輯課件在無冠心病的前瞻性研究中，hsCRP作為未來心血管事件(shìjiàn)標(biāo)記物的價值MRFITKuller1996冠心病死亡(sǐwáng)PHSRidker1997心肌梗死PHSRidker1997腦卒中CHS/RHPPTracy1997冠心病PHSRidker1998外周血管病WHSRidker1997心血管病MONICAKpenig1999冠心病HELSINKIRoivainen2000冠心病CAERPHILLYMendall2000冠心病BRITAINDanesh2000冠心病相對(xiāngduì)風(fēng)險01.02.03.04.05.06.0研究終點第二十七頁，共四十六頁。編輯課件如以hsCRP+TC/HDL-C作為指標(biāo)（各以五等(wǔděnɡ)分計級）預(yù)測心血管病的危險性，敏感性更增強(qiáng)TC:HDL-C五等(wǔděnɡ)分HSCRP五等(wǔděnɡ)分相對風(fēng)險第二十八頁，共四十六頁。編輯課件CRP與急性(jíxìng)冠狀動脈綜合征ACS時hsCRP>3.0mg/dl者>65%由UT發(fā)展(fāzhǎn)至AMI者90%>3.0mg/dl第二十九頁，共四十六頁。編輯課件Lindah1UT及NQMI965例隨診5個月CRP(mg/dl)<22.0-10.0>10.0P死亡率(%)1.64.66.90.045死亡(sǐwáng)+MI(%)9.314.219.10.002第三十頁，共四十六頁。編輯課件炎癥(yánzhèng)與動脈粥樣硬化炎癥學(xué)說的依據(jù)炎癥的始動因素怎樣辨識炎癥的存在——炎癥的標(biāo)記物hsCRP的應(yīng)用(yìngyòng)價值對炎癥進(jìn)行干預(yù)問題、展望結(jié)論第三十一頁，共四十六頁。編輯課件他汀類藥物CARE：普伐他汀二級預(yù)防512例有基線(jīxiàn)及5年后的hsCRP測定值

Baseline5YearsDifferenceP(mg/dl)(mg/dl)(%)MedianlevelsPlacebo0.240.25+4.20.2Pravastatin0.230.19-17.40.004MeanlevelsPlacebo0.360.43+19.40.04Pravastatin0.380.31-18.40.002第三十二頁，共四十六頁。編輯課件PlaceboPravastatinPlaceboPravastatinP=0.002P=0.007Median(solidlines)andmean(dottedlines)levelsofCRPatbaselineandat60months,accordingtoplaceboorpra-vastatinassignment.第三十三頁，共四十六頁。編輯課件PRINCEStudy

前瞻性隨機(jī)實驗(shíyàn)觀察普伐他汀能否降低CRP1702人無心血管病史治療組給與普伐他汀40mg/dl24周第三十四頁，共四十六頁。編輯課件PRINCE結(jié)果(jiēguǒ)PlaceboPravastatinVariables(n=837)(n=865)CRP,median(IQR),mg/dlBaseline0.21(0.09-0.43)0.20(0.09-0.42)12Weeks0.19(0.09-0.42)0.16(0.08-0.36)24Weeks0.20(0.09-0.43)0.16(0.08-0.35)CRP,medianchange(%change),mg/dl12Weeks0.00(1.4)-0.020(-14.7)24Weeks0.00(2.7)-0.02(-14.2)

Pvalue*0.90<0.001第三十五頁，共四十六頁。編輯課件CRP的降低與LDL-C的降低關(guān)系(guānxì)不密切LDL-C≥1600.001(-0.073to0.070)-0.026(-0.111to0.039)LDL-C<1600.003(-0.067to0.073)-0.019(-0.119to0.040)MedianChangeinCRPat24weeks,mg/dl基線CRP水平(shuǐpíng)是決定CRP降低程度的決定因子第三十六頁，共四十六頁。編輯課件在AF/CAPS—Tex/CAPS他汀一級預(yù)防試驗中5742例有基線(jīxiàn)及隨診一年后的hsCRP記錄洛伐他汀降低hsCRP14.8%(P<0.001)第三十七頁，共四十六頁。編輯課件依TC/HDL-C及hsCRP的值

(高或低于中位值)Cholesterolratio<median,C-reactiveprotein<median(n=1525)Cholesterolratio<median,C-reactiveprotein>median(n=1346)Cholesterolratio>median,C-reactiveprotein<median(n=1343)Cholesterolratio>median,C-reactiveprotein>median(n=1528)Cholesterolratio>median,anyC-reactiveprotein(n=2871)將病人(bìngrén)分為四組

0.00.51.01.52.02.5

LovastatinSuperiorPlaceboSuperior第三十八頁，共四十六頁。編輯課件阿司匹林(āsīpǐlín)PHS(PhysicianHealthStudy)阿司匹林一級預(yù)防心血管病實驗22071男性40-84歲無動脈粥樣硬化病隨診6年阿司匹林可降低(jiàngdī)AMI發(fā)病44%第三十九頁，共四十六頁。編輯課件PHS543例發(fā)生事件者有CRP基線記錄(jìlù)另配對選出543例未發(fā)生事件者