槲皮素三種化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾方法的研究

槲皮素三種化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾方法的研究【摘要】目的對(duì)槲皮素的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾。方法采用酯化、鹵化、氧化反應(yīng)對(duì)槲皮素進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾。結(jié)果制備了槲皮素的甲基異氰酸酯、氯代化合物和氧化物。結(jié)論將槲皮素進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后可增加其水溶性，增加人體吸收，增強(qiáng)療效。

【關(guān)鍵詞】槲皮素化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾甲基異氰酸酯氯代化合物氧化物

Abstract：ObjectiveTomodifythechemcialconstitutionofThechemicalconstitutionofQuercetinwasmodifiedbyestrification,halogenotionandMethylisocyanate,chlorideandoxideofQuercetinwereAfterchemcialstructuralmodification,thewater-solubility,absorptionandtherapeuticeffectofQuercetinwereallincreased.

Keywords:Quercetin；chemcialstructuralmodification；methylisocyanate；chloride；oxide

槲皮素是一種抗癌藥物，為黃色針晶，分子式C15H10O7，結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1。熔點(diǎn)為314～316℃，易溶于DMF、DMSO、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、堿水等溶劑，不溶于石油醚、乙醚、水以及酸水等。UVλmaxnm：422。由于槲皮素的水溶性極差，影響其吸收和藥效的發(fā)揮，故本實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)槲皮素進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾來(lái)增加其水溶性，增加人體的吸收，最終達(dá)到增強(qiáng)療效的目的［1-2］。

1實(shí)驗(yàn)部分

試劑

槲皮素、冰乙酸、氯化亞砜、鹽酸羥胺、無(wú)水氯化鋅、二甲基甲酰胺、重鉻酸鉀。

槲皮素甲基異氰酸酯的制備

原理［3-4］先通過(guò)乙酸與氯化亞砜反應(yīng)，生成乙酰氯，乙酰氯的化這性質(zhì)較乙酸活潑，可被鹽酸羥胺胺化后，再脫水，生成甲基異氰酸CH3N＝C＝O。由于槲皮素結(jié)構(gòu)中含在酚羥基，可與甲基異氰酸發(fā)生酯化反應(yīng)，生成槲皮素的甲基異氰酸酯。

方法量取冰乙酸200ml，加入到1000ml圓底燒瓶?jī)?nèi)，邊攪拌邊加入蒸餾過(guò)的氯化亞砜200ml，于常溫?cái)嚢柘路磻?yīng)2h。蒸餾反應(yīng)液，收集50～55℃餾分。稱(chēng)鹽酸羥胺g，研細(xì)，加入到收集的餾分中，水浴加熱蒸餾，收集40～50℃的餾分。稱(chēng)槲皮素g，加入到40～50℃的餾分中，常溫?cái)嚢柘路磻?yīng)h。取反應(yīng)液，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上加熱揮干溶劑，析出的固體真空干燥，收率85%。１H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：(s,1H),(brs,1H),(brs,1H),(brs,1H),(d,J=Hz,1H),(dd,J=，Hz,1H),(d,J=,1H),(s,1H),(s,1H),(s,3H)。

槲皮素氯代化合物的制備

原理［5-6］槲皮素結(jié)構(gòu)中含有酚羥基，可發(fā)生氯代反應(yīng)SOCl2中的氯原子可取代苯環(huán)上羥基，生成槲皮素的氯化物，反應(yīng)活性較高，其它產(chǎn)物SO2和HCl均為氣體，易于除去。

方法稱(chēng)槲皮素，加入到50ml圓底燒瓶?jī)?nèi)，加DMF2ml溶解，再加入無(wú)水氯化鋅，常溫?cái)嚢柘碌渭勇然瘉嗧?ml，避光，水浴加熱回流反應(yīng)4h，生成的氣體導(dǎo)入NaOH溶液中。揮干溶劑，所得固體真空干燥，收率%。１H-NMR(DMSO-d６，400MHz)δ：(s,1H),(s,1H),(brs,1H),(brs,1H),(d,J=Hz,1H),(dd,J=，Hz,1H),(d,J=Hz,1H),(s,1H),(s,1H)。

槲皮素的氧化物的制備

原理［7］槲皮素的結(jié)構(gòu)中含有酚羥基，易被氧化。與強(qiáng)氧化劑K2Cr2O7／H2SO4反應(yīng)，可生成槲皮素的氧化物。

方法稱(chēng)槲皮素，重鉻酸鉀，加入到25ml錐形瓶?jī)?nèi)，再加入5％硫酸5ml，搖勻，室溫放置反應(yīng)一段時(shí)間。揮干溶劑，所得固體真空干燥，收率86%。１H-NMR(DMSO-d６,400MHz)δ：(d,J=Hz,1H),(dd,J=，Hz,1H),(d,J=Hz,1H),(s,1H),(s,1H)。

2討論

槲皮素屬于黃酮類(lèi)化合物，有5個(gè)酚羥基，性質(zhì)極不穩(wěn)定，易被氧化，它的酯和氯代化合物見(jiàn)光以及遇水和醇都易析出槲皮素，故在反應(yīng)過(guò)程中應(yīng)盡量避免水和醇，另外還應(yīng)避光。

槲皮素甲基異氰酸酯制備的條件選擇

反應(yīng)原料的選擇分別考察了尿素、乙酸乙酯和冰乙酸三種原料。由于冰乙酸與氯化亞砜反應(yīng)生成乙酰氯，其反應(yīng)活性較高，與鹽酸羥胺反應(yīng)較易制得甲基異氰酸，故以冰乙酸為原料。

冰乙酸與氯化亞砜比例的選擇分別考察了冰乙酸與氯化亞砜1∶2、1∶1、∶1和∶1四種比例，結(jié)果冰乙酸與氯化亞砜為1∶1時(shí)可反應(yīng)完全，故選擇冰乙酸與氯化亞砜為1∶1反應(yīng)，且氯化亞砜應(yīng)在攪拌下加入。此外，反應(yīng)生成的乙酰氯應(yīng)先蒸餾出來(lái)后再繼續(xù)反應(yīng)，這樣可以達(dá)到純化的目的，減少副產(chǎn)物的生成。

鹽酸羥胺的加入反應(yīng)物鹽酸羥胺應(yīng)以固體形式直接加入反應(yīng)液，這樣可以避免引入水分；另外，為了利于鹽酸羥胺的溶解，可先將其研細(xì)后再加入，并加熱，以均相反應(yīng)，有利于各反應(yīng)物的充分接觸，使反應(yīng)進(jìn)行完全。

反應(yīng)時(shí)間的選擇甲基異氰酯制備的反應(yīng)時(shí)間分別考察了h、2h、h和3h，結(jié)果2h可反應(yīng)完全，故選擇反應(yīng)時(shí)間為2h；而槲皮素的酯化反應(yīng)時(shí)間分別考察了h、h、h、h，結(jié)果h可反應(yīng)完全，故選擇反應(yīng)時(shí)間為h。

反應(yīng)產(chǎn)物的處理甲基異氰酸又稱(chēng)異氰酸甲酯，為無(wú)色液體，沸點(diǎn)43～45℃，性質(zhì)很不穩(wěn)定，遇水變成不對(duì)稱(chēng)的二甲基脲。而鹽酸羥胺與乙酰氯的反應(yīng)過(guò)程中除生成甲基異氰酸外，還要同時(shí)生成水，會(huì)使甲基異氰酸水解，故在反應(yīng)過(guò)程中應(yīng)同時(shí)蒸餾出生成的甲基異氰酸，避免它與水過(guò)多接觸而水解。

槲皮素氯代體合物制備的條件選擇

反應(yīng)溶劑的選擇分別考察了二甲基甲酰胺(DMF)、無(wú)水乙醇和二甲亞砜(DMSO)三種溶劑，由于DMSO要與氯化亞砜反應(yīng)，生成硫化氫氣體，故氯代反應(yīng)的溶劑不能使用DMSO，而選擇DMF。

催化劑的選擇分別考察了不加催化劑，以及以FeCl３，F(xiàn)e或ZnCl２為催化劑的情況，由于槲皮素的酚羥基受羰基的影響，反應(yīng)活性很低，故在氯代反應(yīng)時(shí)，應(yīng)加入路易士酸為催化劑，并加熱。但催化劑不能用三氯化鐵，因?yàn)槿然F有氧化性，會(huì)將酚羥基氧化成醌，故選擇以ZnCl２為催化劑。

反應(yīng)條件及時(shí)間的選擇分別考察了常溫靜置、常溫?cái)嚢韬图訜釘嚢杌亓魅N反應(yīng)條件，結(jié)果在避光條件下加熱攪拌回流4h反應(yīng)最完全，故以此為反應(yīng)條件。

槲皮素氧化物制備中氧化劑的選擇分別考察了弱氧化劑FeCl3和強(qiáng)氧化劑K2Cr2O7，由于槲皮素的反應(yīng)活性很差，故氧化反應(yīng)應(yīng)使用氧化能力較強(qiáng)的氧化劑K2Cr2O7，而不能使用FeCl3這種弱氧化劑，故以K2Cr2O7為氧化劑。

【參考文獻(xiàn)】

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