中醫(yī)藥治療腸黏膜屏障功能障礙研究近況

中醫(yī)藥治療腸黏膜屏障功能障礙研究近況

【關(guān)鍵詞】腸黏膜腸屏障功能障礙中醫(yī)藥療法綜述文獻(xiàn)

腸黏膜屏障功能障礙(intestinalmucosalbarrierdysfunction)是指各種誘因引起的腸黏膜損傷、萎縮，腸道通透性增加及菌群失調(diào)，腸黏膜屏障功能(IBF)受損，腸道細(xì)菌可通過腸黏膜到達(dá)腸系膜淋巴結(jié)，并進(jìn)一步侵犯遠(yuǎn)處臟器，導(dǎo)致內(nèi)毒素易位和腸道細(xì)菌移位，誘發(fā)和加重全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能障礙綜合征［1，2］。完整的腸黏膜屏障由機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、生物屏障與免疫屏障四方面共同構(gòu)成。腸黏膜屏障功能障礙的臨床癥狀以腹痛、腹瀉、排黏液膿血便為主，多伴有食欲下降、惡心嘔吐、里急后重、腹部脹氣、發(fā)熱及營(yíng)養(yǎng)不良等癥狀，目前尚未有公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療主要有營(yíng)養(yǎng)支持、促進(jìn)腸黏膜修復(fù)、補(bǔ)充益生菌及益生素、抗內(nèi)毒素、抗氧自由基和細(xì)胞因子等方法，其治療費(fèi)用較高，副作用大，不易被接受。中醫(yī)藥對(duì)腸黏膜屏障具有很好的保護(hù)作用，現(xiàn)就中醫(yī)藥對(duì)腸黏膜屏障功能障礙的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1病因病機(jī)

腸黏膜屏障功能障礙常在一些原發(fā)疾病基礎(chǔ)上誘發(fā)產(chǎn)生，這些原發(fā)疾病包括有炎癥性腸病、急性胰腺炎、肝硬化失代償期、梗阻性黃疸、嚴(yán)重?zé)齻?、?chuàng)傷、危重病休克、腸道腫瘤、長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素或免疫抑制劑、長(zhǎng)期全胃腸外營(yíng)養(yǎng)及食物過敏等。這些病理因素均可導(dǎo)致腸黏膜缺血—再灌注損傷、蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、腸上皮細(xì)胞及局部免疫功能受損、腸道菌群失調(diào)和腸動(dòng)力障礙等病理性改變，使得腸黏膜屏障功能障礙，從而誘發(fā)BT和腸源性內(nèi)毒素血癥發(fā)生［3］。

中醫(yī)學(xué)雖沒有腸黏膜屏障功能障礙之名，但根據(jù)其主要癥狀可歸屬于泄瀉、腹痛、便血等疾病范疇，其病位在腸，與肝、脾、腎有關(guān)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，正氣不足是其發(fā)病的內(nèi)因，外感病邪是誘因，所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”、“邪之所湊，其氣必虛”。早在《內(nèi)經(jīng)》中已有論述，它提出本病發(fā)病的原因是“脾病者，虛則腹?jié)M腸鳴，飧泄食不化”，誘因是“飲食不節(jié)，起居不時(shí)，陰受之……陰受之則入五臟……入五臟則腹?jié)M閉塞，下為飧泄，久為腸澼”。病機(jī)是“春傷于風(fēng)，夏生飧泄”、“清氣在下，則生飧泄”、“濕勝則濡泄”。因此，腸黏膜屏障功能障礙多因外感病邪、情志刺激、飲食不節(jié)、濕熱內(nèi)蘊(yùn)等誘因，使脾胃運(yùn)化功能失調(diào)，濕濁不化，濕從熱化，濕熱互結(jié)，侵及腸道，傳導(dǎo)失職，腸腑不利，濕熱郁蒸，絡(luò)脈破損，血敗肉腐，久病則清氣不升，濁氣不降，糟粕之物可以走清氣之道，從腸道而入侵人體，彌散全身，變生疾病，病久則各臟腑、經(jīng)絡(luò)等組織器官失去營(yíng)養(yǎng)和激發(fā)作用，導(dǎo)致全身功能低下，甚至重要臟器功能衰竭［1］。其中以脾腎虛衰為本虛，濕熱瘀毒為標(biāo)實(shí)，而脾氣虛弱、氣滯血瘀則貫穿于整個(gè)發(fā)病過程中。臨證時(shí)常辨有濕熱內(nèi)蘊(yùn)型、脾胃虛弱型、氣滯血瘀型、脾腎陽(yáng)虛型等，然而病情是復(fù)雜的，往往見有復(fù)合證型或兼證型。

2中藥復(fù)方研究

中醫(yī)治病貴在辨證施治，對(duì)于病情復(fù)雜、復(fù)合證型的治法應(yīng)靈活變動(dòng)，辨病與辨證相結(jié)合，聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，做到準(zhǔn)確辨證用藥，并且已有大量資料表明早期給予腸內(nèi)中藥可對(duì)腸黏膜屏障具有明顯保護(hù)作用。有文獻(xiàn)報(bào)道其作用機(jī)制主要體現(xiàn)在以下方面：①維持腸道運(yùn)動(dòng)功能，保護(hù)腸黏膜；②調(diào)節(jié)免疫，增強(qiáng)腸道局部免疫力；③減輕腸組織缺血—再灌注損害，改善腸道微循環(huán)及腸上皮細(xì)胞功能；④調(diào)整化學(xué)物質(zhì)，減輕黏膜損傷；⑤調(diào)節(jié)腸道菌群，降低內(nèi)毒素水平。腸黏膜屏障功能障礙的中醫(yī)藥治療常采用清熱解毒、通腑瀉濁、健脾益氣及活血化瘀等治法［4，5］。

清熱解毒法袁玉峰等［6］研究表明中藥胰必清可促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)和腸內(nèi)容物的排出，減少炎性因子的產(chǎn)生，保護(hù)腸屏障功能，有效防止BT發(fā)生。呂永慧等［7］自擬方腸炎清(黃連、黃芪、蒲黃、白及、延胡索、赤石脂按2∶5∶3∶4∶3∶3組成)對(duì)受損腸黏膜有顯著的治療作用，其機(jī)制可能與抑制結(jié)腸黏膜損傷，促進(jìn)潰瘍修復(fù)，增強(qiáng)機(jī)體清除自由基和抗氧化能力，調(diào)節(jié)紊亂的免疫功能有關(guān)。朱培庭等［8］應(yīng)用錦紅片(紅藤、蒲公英、大黃)進(jìn)行了研究，結(jié)果表明清熱解毒法能顯著地對(duì)抗細(xì)菌內(nèi)毒素的侵襲，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)內(nèi)毒素的解毒作用，改善臟器血流及腸道微循環(huán)，可減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物BT的數(shù)量，還有較強(qiáng)的抑制腸道細(xì)菌和提高免疫調(diào)節(jié)功能以及調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)的作用。

通腑瀉濁法王友清等［9］報(bào)道通腑清下湯(生大黃、芒硝、生白芍藥、柴胡、蒲公英、紅藤、牡丹皮、桃仁、冬瓜仁、木香)能夠有效降低血漿內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6水平，調(diào)節(jié)免疫功能，保護(hù)腸黏膜屏障功能。解基良等［10］使用承氣方劑通過保護(hù)細(xì)胞功能，改善血液循環(huán)等對(duì)降低腸道通透性，保護(hù)腸黏膜，降低血漿內(nèi)毒素水平具有明顯作用。李軍茹［11］報(bào)道大柴胡湯可排除胃腸積滯、清除腸道內(nèi)的細(xì)菌及內(nèi)毒素，從而起到改善臟器血流，保護(hù)腸黏膜屏障和防治BT的作用。陳海龍等［12］應(yīng)用通里攻下法明顯降低多器官功能障礙綜合征大鼠血中內(nèi)毒素水平，并可直接中和和降解內(nèi)毒素，減少血液和腸組織中腫瘤壞死因子的含量，降低血和腸組織中黃嘌呤氧化酶和過氧化脂質(zhì)水平，提高還原型谷胱甘肽的含量，顯著提高腸組織中二胺氧化酶的含量，并能降低模型動(dòng)物腸黏膜和腸細(xì)胞膜通透性，減輕腸黏膜組織的病理?yè)p害。

健脾益氣法中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“有胃氣則生，無(wú)胃氣則死”。因此，健脾益氣、顧護(hù)胃氣是中醫(yī)治療疾病的一個(gè)重要原則。張仁嶺等［13］研究表明，四君子湯加大黃能有效減輕腸源性感染的腸黏膜炎癥病理?yè)p傷，降低膿毒癥大鼠腸黏膜通透性，防止BT，對(duì)腸黏膜屏障功能有明顯的保護(hù)作用。于慶生等［14］報(bào)道芪黃煎劑能夠提高機(jī)體免疫功能，降低腸黏膜通透性，保護(hù)腸黏膜屏障。蔣靈芝等［15］報(bào)道四君子湯煎劑具明顯修復(fù)早期嚴(yán)重?zé)齻竽c黏膜的形態(tài)結(jié)構(gòu)，恢復(fù)腸黏膜的屏障功能，增強(qiáng)腸黏膜局部抵抗各種有害致病因子的侵襲之作用。

活血化瘀法現(xiàn)代中藥藥理研究表明，活血化瘀中藥具有降低血液黏稠度、抗血小板凝聚、改善機(jī)體微循環(huán)、抗缺血缺氧、抗氧自由基等多種作用。王萬(wàn)鐵等［16］報(bào)道川芎嗪可改善腸微循環(huán)，降低血液黏稠度，增加腸黏膜供血或抑制中性粒細(xì)胞的黏附而減輕缺血再灌注損傷度，減少氧自由基的產(chǎn)生，可以有效減輕腸道黏膜缺血缺氧狀態(tài)，保護(hù)腸黏膜屏障功能。劉日煊等［17］在研究中發(fā)現(xiàn)經(jīng)滋陰活血潤(rùn)腸中藥治療后可增加CD4、CD8細(xì)胞及免疫球蛋白(Ig)A漿細(xì)胞數(shù)量，減少血漿內(nèi)毒素含量，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，有效的防護(hù)免疫細(xì)胞的損傷，激活T細(xì)胞免疫應(yīng)答，增強(qiáng)漿細(xì)胞分泌性IgA，能夠預(yù)防腸道屏障功能障礙引發(fā)的SIRS和內(nèi)毒素血癥。

其他治法孟慶濤等［18］在參附注射液對(duì)再灌注期間腸黏膜上皮細(xì)胞凋亡的抑制的實(shí)驗(yàn)研究中，發(fā)現(xiàn)參附注射液通過抑制TNF-α的含量、降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)表達(dá)，同時(shí)上調(diào)Bcl-2基因而抑制缺血—再灌注期間腸黏膜上皮細(xì)胞的凋亡，增加腸黏膜血流量灌注從而減輕腸黏膜缺血—再灌注損傷，對(duì)小腸黏膜損傷有良好的防治作用。劉克玄等［19］研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于腸缺血—再灌注模型用四逆湯預(yù)處理，小腸絨毛、線粒體受損狀況明顯減輕，表明四逆湯能改善細(xì)胞能量代謝，具有抗氧自由基、抑制脂質(zhì)過氧化損傷和改善微循環(huán)的作用。謝肄聰?shù)龋?0］報(bào)道藿香正氣軟膠囊能夠明顯降低血清TNF水平，降低血漿中DAO活性，并顯著提高小腸上皮細(xì)胞細(xì)胞膜流動(dòng)性，從而有益于腸上皮細(xì)胞的完整性，維持腸黏膜機(jī)械性屏障功能的正常。

3單味中藥研究

大黃大黃是“通里攻下”的代表藥，有“將軍”之稱，具有清熱、瀉下、通便之功。陳江等［5］報(bào)道大黃對(duì)腸道屏障的保護(hù)作用機(jī)制可能與以下因素有關(guān)：①通過調(diào)節(jié)血管和微循環(huán)狀態(tài)，改善胃腸道的血液灌注及腸道微循環(huán)，防止缺血缺氧所致黏膜損傷；②保護(hù)腸黏膜的完整性，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，清除細(xì)菌和內(nèi)毒素，減少BT和內(nèi)毒素對(duì)腸道的損傷，維持跨腸黏膜電位差；③降低腸道黏膜通透性，維護(hù)腸道屏障的完整性；④抗炎作用，清除氧自由基和炎性介質(zhì)，不僅可以直接殺滅微生物，而且可刺激小腸分泌高效廣譜的抗生素肽；⑤免疫調(diào)節(jié)作用：刺激杯狀細(xì)胞大量增生，從而促進(jìn)SIgA黏液分泌，增強(qiáng)腸道局部免疫能力；⑥調(diào)節(jié)胃腸激素的分泌。

丹參丹參具有活血化瘀、涼血消癰、養(yǎng)血安神等功效，主要含有脂溶性的二萜類成分和水溶性的酚酸成分，還含有黃酮類、三萜類等。閻勇等［21］在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)丹參可以增加腸系膜循環(huán)血流量，促進(jìn)腸黏膜上皮的微循環(huán)，提高上皮細(xì)胞的耐氧能力，延長(zhǎng)腸黏膜屏障在缺血、缺氧條件下的耐受時(shí)間，保護(hù)腸黏膜屏障。張建新等［22］報(bào)道發(fā)現(xiàn)丹參能夠抑制氧自由基、解除血小板聚集、調(diào)節(jié)脂質(zhì)炎性介質(zhì)的代謝、減少血栓素A2(TXA2)產(chǎn)生及擴(kuò)張血管外，更重要的是阻止細(xì)胞外鈣內(nèi)流所致的細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度增加，阻斷細(xì)胞內(nèi)鈣超載這一引起再灌注及組織細(xì)胞損傷的重要環(huán)節(jié)，使磷脂酶A2(PLA2)活力及TXA2/前列環(huán)素(PGI2)降低，改善腸黏膜損傷程度。

川芎川芎是中藥活血化瘀療法的代表藥，主要含有川芎嗪、川芎哚、大黃酚等。川芎嗪能直接清除氧自由基，可以有效抑制血小板聚集和PLA2合成，并對(duì)聚集的血小板有解聚作用，也能夠抑制膜磷脂脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞合成一氧化氮(NO)，抑制TNF-α、白細(xì)胞介素-2(IL-2)等炎性介質(zhì)的分泌釋放，從而減輕缺血—再灌注腸黏膜損傷，改善腸黏膜屏障功能［23］。

黃芪黃芪為補(bǔ)氣藥，具有益氣固表功用，主要成分為黃芪多糖和黃芪皂甙，能提高巨噬細(xì)胞活性而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。劉遠(yuǎn)梅等［24］在研究中發(fā)現(xiàn)黃芪能顯著提高血漿及小腸組織超氧化物歧化酶(SOD)活性及減輕腸黏膜形態(tài)損傷，對(duì)腸黏膜屏障損傷有明顯的保護(hù)作用。

其他［1］黨參能增加胃及十二指腸黏膜組織中生長(zhǎng)抑素含量，生長(zhǎng)抑素進(jìn)一步抑制胃酸和胃泌素的分泌，還能改善腸黏膜細(xì)胞增殖，促進(jìn)腸道免疫屏障功能恢復(fù)，減少炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子生成。白術(shù)提取部位B4、B9、B13通過促進(jìn)細(xì)胞移行在小腸黏膜損傷修復(fù)過程中發(fā)揮作用，可能是白術(shù)黏膜保護(hù)和修復(fù)作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。桃仁具有改善血流動(dòng)力學(xué)，增強(qiáng)血流量及抗炎、抗組織細(xì)胞過氧化損傷作用，改善腸道微循環(huán)，保護(hù)腸黏膜屏障功能。梔子具有解熱鎮(zhèn)靜、護(hù)肝利膽、抗炎、抗氧化等功效，對(duì)腸黏膜屏障有一定保護(hù)作用。

4針刺治療研究

腸的正常蠕動(dòng)對(duì)腸道生理功能的維持很重要，正常的腸道蠕動(dòng)是維持正常生態(tài)細(xì)菌及防止細(xì)菌在腸壁附著的重要因素。黃棉生等［25］用耳、體穴針刺配合全腸外營(yíng)養(yǎng)治療胃腸道惡性腫瘤根治術(shù)后患者，耳穴(肝、膽區(qū))用王不留行貼壓，針刺體穴(足三里、公孫)，并加電針刺激，結(jié)果治療組腸蠕動(dòng)恢復(fù)時(shí)間比對(duì)照組早，患者主觀感覺普遍比對(duì)照組好，并且實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)可降低乳果糖/甘露醇排泄率比值，其機(jī)制可能為針刺相關(guān)穴位提供了胃腸道神經(jīng)反射的必要刺激，促進(jìn)了腸蠕動(dòng)，減少了腸道黏膜表面的有害物質(zhì)與腸道的接觸時(shí)間，對(duì)腸黏膜屏障功能起到了防御作用。

5結(jié)論與展望

近5年來(lái)我們對(duì)腸黏膜屏障功能障礙研究及其防治給予了很大關(guān)注，尤其是中醫(yī)藥對(duì)其保護(hù)的研究已取得了很大進(jìn)展，其療效和優(yōu)勢(shì)也逐步得到了臨床醫(yī)家們的肯定，顯示了中醫(yī)藥在這方面作用具有很大的優(yōu)勢(shì)。目前研究已表明其作用廣泛地體現(xiàn)于腸黏膜的機(jī)械屏障、免疫屏障、化學(xué)屏障和生物屏障各個(gè)方面，但作用機(jī)制尚不完全明確，且缺乏科學(xué)客觀化指標(biāo)的大樣本、多中心性臨床隨機(jī)對(duì)照研究，需進(jìn)一步努力探索。在臨床治療中中醫(yī)藥結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，兩者取長(zhǎng)補(bǔ)短，療效會(huì)更加顯著。因此，中醫(yī)藥對(duì)防治腸黏膜屏障功能障礙將有著更為廣闊的應(yīng)用前景，值得深入研究。

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