雙打擊與雙表達(dá)淋巴瘤的診療進(jìn)展課件

雙打擊與雙表達(dá)淋巴瘤的診療1整理ppt主要內(nèi)容雙打擊和雙表達(dá)淋巴瘤的基本概念和研究進(jìn)展雙打擊和雙表達(dá)淋巴瘤的診斷、評估和治療雙打擊和雙表達(dá)淋巴瘤的未來2整理ppt雙重打擊DLBCL（DHL）具有c-MYC和BCL2和/或BCL6重排的DLBCL占新診斷DLBCL的5％-10%標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP治療預(yù)后不滿意（Johnsonetal.Blood2009;Greenetal.JCO2012;Petrichetal.Blood2014）MYC,BCL2,BCL6的雙色斷裂點檢測探針的FISH圖。圖形來自V.Bedell，63倍Bioview成像系統(tǒng)3整理pptDouble-Hit淋巴瘤的臨床與病理特征病理特征大多數(shù)為GCB亞型MYC-BCL2型增殖能力很強(qiáng)HighlyProliferative在細(xì)胞遺傳學(xué)較MYC-BCL6型更為復(fù)雜大多數(shù)為ABC亞型MYC-BCL6型Immunoblastic常有結(jié)外侵犯很少表達(dá)BCL2臨床特征1.中位年齡51-65歲，兒童及青少年罕見，男性多見2.通常具有LDH水平高，分期晚的特點3.發(fā)展迅速，中位Ki-67指數(shù)較高4.容易有結(jié)外侵犯，特別是骨髓和CNS5.IPI評分通常為高中危和高危6.預(yù)后極差，中位生存時間0.2-1.5年7.目前缺乏有效的治療方案AukemaSMetal.Blood,2011;117:2319ClementineSarkozy,LancetOncol,2015(16):e555-67Slide32PresentedByElaineJaffeat2017ASCOAnnualMeeting從2008版到2016版WHO分類的演變：雙打擊/三打擊淋巴瘤成為獨立分類5整理pptMYC/BCL2雙表達(dá)DLBCL（DEL）定義經(jīng)免疫組化檢測，伴有c-MYC和BCL2蛋白共表達(dá)的DLBCL（不包括BCL-6），通常Cut-off值：MYC≥40％；BCL2≥50~70％占新診斷DLBCL的21％-34%，non-GCB亞型中30-40%為DELR-CHOP治療后結(jié)局不良，且獨立于其它因素（Johnsonetal.JCO2012;Greenetal.JCO2012）圖形來自S.Rodig,1000倍成像6整理ppt雙表達(dá)淋巴瘤在2016WHO分類中的地位2016WHO淋巴瘤分類中雙表達(dá)淋巴瘤(DoubleProteinExpressionlymphoma，DEL)并不是單獨類別，但提到雙表達(dá)是淋巴瘤新的預(yù)后因素Blood.

2016Mar15.pii:blood-2016-01-643569.7整理pptMYC/BCL2雙表達(dá)患者特征DavidW.Scottetal.JCO2015;33:2848-2856MYC/BCL2共表達(dá)多見于老年患者（P＝0.0016），有研究表明在DLBCL中DPL約占19－34％；多為晚期（P<0.0001），結(jié)外累及（P＝0.0026），大腫塊（P＝0.03），IPI>2（P<0.0001），以及Ki-67增高（P＝0.0002）常見；病理診斷多為ABC型來源；CR率低（P＝0.0071）；對比非雙表達(dá)患者預(yù)后差；Ontarget2016Jan19;7(3):2401-16LancetOncol2015;16:e555–678整理pptSlide29PresentedByElaineJaffeat2017ASCOAnnualMeeting2、DHL/THL與DEL/TEL本質(zhì)是完全不同的如同不能比較蘋果和橘子DoubleHitvs.DoubleExpressingaggressiveB-celllymphomas–KeyPointsPresentedByElaineJaffeat2017ASCOAnnualMeeting雙打擊淋巴瘤VS雙表達(dá)淋巴瘤關(guān)鍵區(qū)別：10整理pptDHLandDPLinaggressiveB-celllymphomaChanYCBJH2014Double-Hit預(yù)后指導(dǎo)意義193例DLBCL接受RCHOP方案治療，其中MYC基因移位21（11%），BCL-2基因易位位47例（25%），Double-Hit為11例（6%）GreenTMetal,JCO2012;30;346012整理ppt少部分DHL預(yù)后良好DHL預(yù)后積分：白細(xì)胞增多>10X109/LAnnArborIII-IV期LDH>3xULN,中樞侵犯7%Blood，2014124:2354-236113整理pptWorsePrognosisOnlyifMYCpartnerisIG

(IGH,

κ

orλ)(EurJHaem2013，92:42-48)EurJHaem2013，92:42-48MYC異位的伙伴基因與預(yù)后14整理ppt同樣DHL，接受R-CHOP樣治療，易位伙伴基因不同的患者可以長期生存，說明診斷時進(jìn)一步精準(zhǔn)分析對DHL患者分層的重要性！DHL異位的伙伴基因非IG時預(yù)后好15整理pptSlide26PresentedByElaineJaffeat2017ASCOAnnualMeeting雙表達(dá)淋巴瘤預(yù)后要好于雙打擊淋巴瘤16整理ppt60%HGBLs檢出Mycprotein水平異常

75%HGBLs檢出Bcl-2protein水平異常

80%HGBL-DH:Myc-Bcl2異位20%HGBL-DH:Myc-Bcl6異位20%-30%HGBL存在TP53突變HGBL-DH在90%ofGCB亞型.少部分屬于ABC亞型：Myc-Bcl6DH..盡管二者機(jī)制不同，但是雙打擊淋巴瘤中有二者重疊乃至更復(fù)雜的情況SesquesP,JohnsonNA.Blood.2017Jan19;129(3):280-288.17整理pptDH患者中myc/bcl-6預(yù)后要比myc/bcl-2和ＴＨＬ要好，而且隨著ＩＰＩ分值的升高，myc/bcl-6對比myc/bcl-2的比例降低。ErikaM.Moore,etal．AmJSurgPathol2017;41:1155–1166匹茲堡大學(xué)和安德森研究中心對１８７例患者進(jìn)行分析證實myc/bcl-6預(yù)后相對較好18整理pptErikaM.Moore,etal．AmJSurgPathol2017;41:1155–1166預(yù)后進(jìn)展：DTHL中雙表達(dá)會進(jìn)一步惡化生存DTHL中可以發(fā)現(xiàn)DEL患者加劇了DHL的不良結(jié)局DTHL(P=0.0328).19整理ppt雙打擊但是無雙表答患者預(yù)后較好20%的雙打擊患者既不表達(dá)MYC也不表達(dá)BCL2既不表達(dá)MYC也不表達(dá)BCL2的雙打擊患者預(yù)后要好于既表達(dá)MYC也表達(dá)BCL2的患者

SesquesP,JohnsonNA.Blood.2017Jan19;129(3):280-288.20整理pptMYC和BCL2狀態(tài)與預(yù)后分層模型SesquesP,JohnsonNA.Blood.2017Jan19;129(3):280-288.高中低三個危險度分層：高危包括：雙打擊患者（檢測MYC異位伙伴基因為IG）和雙表達(dá)患者（

伴隨基因異位：檢測MYC異位伙伴基因為IG）；中危包括：雙打擊患者（檢測MYC異位伙伴基因為非IG）和雙表達(dá)患者（

不伴MYC基因異位）；低危包括：雙打擊患者（但無雙表達(dá)）和非雙表達(dá)患者；21整理ppt3、對DHL/DEL還有哪些影響因素：

MYC拷貝數(shù)的變化研究發(fā)現(xiàn)MYC單打擊，雙打擊，三打擊無差異；MYC拷貝數(shù)的增加預(yù)后介于MYC重排和非重排之間；同MYC重排類似，高強(qiáng)度的化療無法改善MYC拷貝數(shù)增加患者的結(jié)局MDAndersonCancerCenter2016ASH,MYC-RMYC-EC22整理ppt顛覆以往的結(jié)果：BCL-2作用凸顯2017ICML23整理pptGOYA(NCT01287741)研究設(shè)計一線治療DLBCL患者的國際,開放標(biāo)簽,隨機(jī)III期研究*每個中心的患者均提前計劃了CHOP的周期數(shù)INV：研究者,IRC:獨立委員會；DFS,無疾病生存;DoR,反應(yīng)持續(xù)時間;EFS,無事件生存;TTNT,至下次治療時間應(yīng)用基因表達(dá)譜（Nanostring淋巴瘤分型）評估細(xì)胞來源（COO）主要終點次要終點PFS?(INV-評估)PFS?(IRC-評估)OS,EFS,DFS,DoR治療結(jié)束時ORR/CR?(+/–FDG-PET)安全性基于細(xì)胞來源（CCO）的PFS初治DLBCL(N=1418)年齡≥18歲IPI2或IPI1(并不僅因年齡)或IPI0伴大腫塊(病變

7.5cm)血液功能正?！?二維可測量病灶ECOGPS≤2G-CHOParmG1000mgC1D1/8/15andC2–8D1CHOP6or8cyclesevery21days*R-CHOParmR375mg/m2C1–8D1CHOP6or8cyclesevery21days*基于計劃的CHOP周期數(shù),IPI,和地理位置隨機(jī)化分層隨機(jī)化BCL2和MYC的臨床相關(guān)性BCL2和MYC雙表達(dá)（DE）患者是臨床上一組高危患者，與沒有雙表達(dá)患者相比，

預(yù)后差1–65-年P(guān)FS率:27–47%forDEvs70–73%fornon-DE3,4BCL2

和MYC

兩者基因易位(雙打擊，DH)也與臨床侵襲性病程相關(guān)，與非DH患者相比，預(yù)后差1–83-年P(guān)FS率:46%forDHvs65%fornon-DH1COO分型顯示ABC亞型患者預(yù)后較GCB亞型患者差

5-年P(guān)FSrates:48%forABCvs73%forGCB4

大部分ABC-DLBCL患者是DE,但多數(shù)DH是GCB-DLBCL1–4COO和BCL2/MYC之間的預(yù)后關(guān)系目前并不清楚2,41.GreenTM,etal.JCO2012;2.JohnsonNA,etal.JCO2012;3.HuS,etal.Blood2013;

4.ScottDW,etal.JCO2015;5.EnnishiD,etal.Blood2017;6.StaigerAM,etal.JCO2017;7.JohnsonNA,etal.Blood2009;8.AukemaSM,etal.Blood2011GOYA研究預(yù)先計劃的回顧性分析旨在闡明BCL2和MYC易位和表達(dá)的預(yù)后影響以及與COO表型的相關(guān)性ABC,activatedBcell-like;COO,celloforigin;

DE,dualexpressor;DH,doublehit;GCB,germinalBcell-like

PFS：基于BCL2

和MYCIHC狀態(tài)*DE的不良預(yù)后影響看起來是由BCL2的表達(dá)驅(qū)動IHCMYC+并不能進(jìn)一步的區(qū)分BCL2+IHC患者的預(yù)后*IHCperformedusingVentanainvestigational-useassay;BCL2,124;c-MYC,Y69

?Sensitivityanalysisalsoconfirmedthesefindings.AproportionofspecimenstestedwerebeyondthevalidatedcutslidestabilityforoneorbothInvestigationalUseOnlydevices;theperformanceofthedeviceshasnotbeenestablishedforcutslidesstoredformorethan4monthspriortostainingforBCL2andformorethan12monthsforc-MYC1.00.80.60.40.20BCL2-/MYC-(n=38)BCL2-/MYC+(n=149)BCL2+/MYC-(n=24)BCL2+/MYC+(n=152)ProbabilityNo.ofpatientsatrisk3632312820191038Time(months)6121824303642485460013212211710452312110114922171716832124133117106955733123152PFSforBCL2+/-IHCvsMYC+/-IHCstatusinthetotalpopulation(N=363)?BCL2-/MYC-,

n=38BCL2-/MYC+,

n=149BCL2+/MYC-

n=24BCL2+/MYC+,

n=1523-yrPFS,%(95%CI)88.6

(72.5,95.6)73.9

(64.1,81.4)68.1

(44.2,83.4)63.1

(53.8,71.0)

PFS：基于non-DEvsDE*狀態(tài)和COO*IHCperformedusingVentanainvestigational-useassay;BCL2,124;c-MYC,Y69

?MultivariateHRwithtreatmentarm,IPIscore,planned#ofCHOPcyclesandCOOsubtype(ABCorGCB)ascovariatesGCBpopulation(N=190)0.80.60.40.201.0Probability12182430364254606048ABCpopulation(N=102)Totalpopulation(N=363)No.ofpatientsatrisk262524221185129635448452715511730.80.60.40.201.0Probability12182430364254606048No.ofpatientsatrisk12210710291463220413447414138221272560.80.60.40.201.0Probability12182430364254606048No.ofpatientsatrisk190171165148805333112111331171069557331231152Non-DE,n=29DE,n=733-yrPFS,%(95%CI)71.9

(51.4,84.9)58.1

(43.9,69.9)Non-DE,n=134DE,n=563-yrPFS,%(95%CI)79.6

(70.6,86.2)73.9

(60.0,83.7)Non-DE,n=211DE,n=1523-yrPFS,%(95%CI)76.2

(68.8,82.1)63.1

(53.8,71.0)MultivariateHR(95%CI)?1.44(0.88,2.35)CensoredTime(months)Time(months)Time(months)應(yīng)用RNA序列檢測BCL2

和MYC

基因表達(dá)

對預(yù)后的評估基因表達(dá)(RNA序列)的數(shù)據(jù)與蛋白表達(dá)(IHC)數(shù)據(jù)一致;證實了BCL2+的不良預(yù)后影響以及MYC+對預(yù)后影響的缺失高水平的BCL2基因表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)0.80.60.40.201.0EstimatedsurvivalfunctionPFS(days)500100001500MYC20789102762008611276LowHighCensored0.80.60.40.201.0EstimatedsurvivalfunctionPFS(days)500100001500BCL2218103102761897211276LowHighCensored低vs高BCL2/MYC

基因表達(dá)的PFS(mediansplit)*根據(jù)BCL2基因表達(dá)的四分位評估PFS0.80.60.40.201.05001000015001stquartile(<25%)2ndquartile(25–50%)3rdquartile(50–75%)4thquartile(>75%)CensoredPFS(days)EstimatedsurvivalfunctionMYC+Low,

n=276High,n=2763-yrPFS,%(95%CI)72.7

(67.0,78.9)69.7

(64.2,75.7)AdjustedHR(95%CI)?

1.1(0.8,

1.5)BCL2+Low,n=276High,n=2763-yrPFS,%(95%CI)79.9

(74.9,85.3)62.6

(56.6,69.2)AdjustedHR(95%CI)?

2.0(1.4,

2.8)No.ofpatientsatriskNo.ofpatientsatriskBCL2+1stquartile2ndquartile3rdquartile4thquartile3-yrPFS,%(95%CI)82.5

(76.0,89.7)77.2

(69.7,85.5)65.5

(57.0,75.3)59.9

(51.9,69.1)Log-rank

p-value0.0002來自GOYA研究的結(jié)論評估BCL2和MYC預(yù)后價值的最大樣本臨床研究FISH數(shù)據(jù)表明了DH和BCL2易位有不良的預(yù)后影響B(tài)CL2的表達(dá)有一致的不良預(yù)后影響

蛋白（IHC）和基因（RNA序列）表達(dá)數(shù)據(jù)獨立的COO亞型

提示DE有不良的預(yù)后影響可能是因IHCBCL2＋患者驅(qū)動并不獨立于COO*CAUTION:VENTANABCL2(124)andc-MYC(Y69)CDxAssaysareinvestigationaldevices.LimitedbyFederal(orUnitedStates)lawtoinvestigationaluse.NotforsaleintheUnitedStates.Theassaysarenotapprovedforclinicaluse細(xì)胞來源因素也起作用：R-CHOP治療的GCB患者中，雙表達(dá)和MYC陽性患者預(yù)后顯著的差A(yù)nnetteM.Staiger,etal.JClinOncol35:2515-252630整理pptAnnetteM.Staiger,etal.JClinOncol35:2515-2526細(xì)胞來源因素：R-CHOP治療的非GCB患者中，與非雙表達(dá)患者比雙表達(dá)和MYC陽性患者預(yù)后差異不顯著31整理pptTP53是腫瘤研究中最為重要抑癌基因。約20%的DLBCL患者會出現(xiàn)TP53突變，往往其突變會使P53基因功能喪失，TP53突變也會在免疫組化上顯示P53高表達(dá)，也會預(yù)示預(yù)后不良。P53高表達(dá)常常作為TP53突變的替代標(biāo)志。但是P53高表達(dá)的發(fā)生頻率，預(yù)后價值和在MYC-R即MYC基因單打擊，MYC單表達(dá)，以及DHL和DEL淋巴瘤患者中的價值不詳；2010-2015年范德堡大學(xué)和MDAnderson中心對201名初治DLBCL患者進(jìn)行了包括MYC、BCL2、P53在內(nèi)的免疫組化研究，其中MYC、BCL2、P53表達(dá)的陽性界定值分別取MYC≥40%，BCL2≥50%和P53≥50%

，同時所有標(biāo)本都以FISH雙色熒光探針對MYC重排，大部分樣本進(jìn)行了DHL的分析；XuanJWang,LJeffreyMedeirosetal.JModernPathology(2017)30,194–2033.其他因子：P53與DHL/DEL的關(guān)系32整理ppt研究人群的臨床病理特征WangXJ,JeffreyMedeirosL,etal.ModPathol.2017Feb;30(2):194-203中位年齡64歲，60%為60歲以上。174人接受了免疫化療,其中17人接受過干細(xì)胞移植。27人未接受含美羅華的方案治療，后續(xù)分析被排除。P53+

n=67，占33%

P53-n=134，占67%

P53+有較高的LDH，CNS

侵犯比例，以及MYC高表達(dá)

和DEL情況，生存期較差33整理pptWangXJ,JeffreyMedeirosL,etal.ModPathol.2017Feb;30(2):194-203研究結(jié)果：MYC-R、DHL以及MYC表達(dá)是預(yù)后不良因素，而DEL和BCL2重排以及BCL2表達(dá)則顯得不那么重要34整理pptWangXJ,JeffreyMedeirosL,etal.ModPathol.2017Feb;30(2):194-203研究結(jié)果：P53高表達(dá)在整個人群中，或在MYC重排和表達(dá)以及DEL的背景下對預(yù)后有不良影響，甚至可以取代DHL中BCL2重排的影響OS：40mvsNROS：7.4mvs67m35整理pptWangXJ,JeffreyMedeirosL,etal.ModPathol.2017Feb;30(2):194-203研究結(jié)果：P53表達(dá)，MYC重排或者IPI都是獨立的預(yù)后不良因素36整理pptWangXJ,JeffreyMedeirosL,etal.ModPathol.2017Feb;30(2):194-203結(jié)論

1、P53高表達(dá)是否是DLBCL的不良預(yù)后因素不同研究結(jié)果有爭議，取決于不同研究中人群的生物學(xué)異質(zhì)性，治療方法差異和P53陽性的界定值。本研究發(fā)現(xiàn)選取50%作為界定值顯示了P53高表達(dá)在以R為基礎(chǔ)的免疫化療治療的DLBCL人群中可以作為獨立的不良預(yù)后因素。

2、研究同時發(fā)現(xiàn)P53高表達(dá)有較高的LDH，CNS侵犯比例，以及MYC高表達(dá)和DEL情況，生存期較差。

3、MYC-R，MYC單表達(dá)和DHL以及DEL被公認(rèn)為預(yù)后不良因素，本研究也證實在上述患者中，P53加劇了負(fù)面影響。其中MYC-R與P53對預(yù)后不良影響的協(xié)同作用是第一次報道。研究發(fā)現(xiàn)P53的負(fù)面作用只和MYC相關(guān)，和BCL2狀況無關(guān)。

本研究臨床價值在于證實P53免疫組化檢測對初治DLBCL分層具有實用價值，尤其是對TP53突變情況未知的情況下37整理ppt第58屆ASH會議上Prof.Coiffer推薦如下篩查

2016ASH藍(lán)色字體強(qiáng)調(diào)了IHC分析BCL-2，MYC，P53以及FISH分析MYC，BCL2，BCL-6的重要性38整理ppt小結(jié)DHL/THL與DEL/TEL是在生物學(xué)本質(zhì)上是不同的，WHO2016新分類將DHL/THL獨立出來正式對這一點認(rèn)識的強(qiáng)調(diào)；DHL/THL與DEL/TEL都是預(yù)后不良的因素，DEL/TEL的結(jié)局介于DHL/THL與OTHERDLBCL之間。但是并非所有DHL/THL患者預(yù)后都不良，只有MYC異位伙伴基因為IG基因的才是真正預(yù)后差的患者，提出對DHL/THL與DEL/TEL患者適宜的分層模型無疑對真正鑒定患者預(yù)后有促進(jìn)作用；MYC和BCL的遺傳學(xué)異常非常復(fù)雜，重排，擴(kuò)增等不同的分子機(jī)制會導(dǎo)致不同的結(jié)果，雙打擊與雙表達(dá)并不簡單；本身可能進(jìn)一步分層；除此之外，配合P53等外部因素還能進(jìn)一步對患者分層；復(fù)雜的分層并非壞事，除了進(jìn)一步揭示DLBCL的異質(zhì)性，更可以為精準(zhǔn)治療有的放矢的組合提供了分子層面的靶點；39整理ppt主要內(nèi)容雙打擊和雙表達(dá)淋巴瘤的基本概念和研究進(jìn)展雙打擊和雙表達(dá)淋巴瘤的診斷、評估和治療雙打擊和雙表達(dá)淋巴瘤的未來40整理ppt什么樣的患者應(yīng)該篩查Atourinstitution,everynewlydiagnosedaggressivelargeB-celllymphomaisreferredforFISHtestingwithamycandbcl-2translocation.Restrictionbecauseofdiagnosticcause:GCBsubtype(shouldbeidentifiedbyGEP)Highproliferative(Ki67)MYCexpression(CutoffValue>30%,Blood2017)Withexceptions…DHLoccursintransformation:ParticularlyFollicularLymphoma(21%wereDHL,Blood2015)不能根據(jù)MYC/BCL2組化水平預(yù)測DHL/THL因為DEL/TEL和DHL/THL只是有部分重合，從而導(dǎo)致漏診，推薦每位患者做FISH檢測41整理ppt如何對雙打擊患者進(jìn)行評估雙打擊患者應(yīng)做如下常規(guī)評估：PET/CTscansBonemarrowaspirateandbiopsyLDH,liverandkidneyfunction,HIVandhepatitisBvirusCardiacFunction.另外MYC重排患者有較高中樞侵犯以及中樞復(fù)發(fā)率.(10%inDELandDHL,Blood2016)，應(yīng)做如下檢查：RecommendBaselineCSFSamplingAnalyzedbyFlowCytometry,NotOnlybyCytology.MRImagingperformedonlywithneurologicalsymptomsorpositiveCSF.42整理pptDHL高強(qiáng)度的治療似乎更好2016ASHDisclosuresforBertrandCoiffier:DiffuseLargeBCellLymphoma:RCHOPFailure:WhattoDo43整理pptR-CHOP與強(qiáng)化方案組間比較DA-EPOCH-R方案： CR率、OS、PFS(2/3年)高于R-CHOPR-hyperCVAD方案： CR率高于DA-EPOCH-R OS、PFS(2/3年)低于DA-EPOCH-RR-CODOX-M/IVAC方案： OS、PFS高于R-CHOP 80%達(dá)到PR以上，其中36%達(dá)到CR(25人Trial)R-hyperCVAD/MA方案: PFS高于R-CHOP；OS無明顯變化Sarkozy,LancetOncol,2015(16):e555-6744整理ppt雙打擊淋巴瘤患者取得第一次CR后臨床結(jié)局：

進(jìn)一步支持一線強(qiáng)化方案RyanD.Cassadayetal.JClinOncol2017,35:2260-226745整理ppt雙打擊淋巴瘤患者取得第一次CR后臨床結(jié)局：

進(jìn)一步支持一線強(qiáng)化方案46整理ppt一線治療進(jìn)展：更多證據(jù)鞏固了強(qiáng)化方案的地位DivisionofHematology,MayoClinic,Rochester,MN2016ashabstract15547整理ppt一線治療HGBL，DH治療進(jìn)展：

第一次誘導(dǎo)緩解后進(jìn)行ASCT是否獲益？UniversityofPennsylvania的一項回顧性研究試圖回答這一問題，總共163名DHL患者納入研究，其中68例（42%）CR1后接受HSCT，95例（58%）CR1后未接受HSCT。結(jié)果顯示：

SCTgroupnoSCTgroup3yPFS87%vs74%p=0.213yOS89%vs80%p=0.49（HR=3.45，95%CI1.59-7.45,p=0.002）結(jié)果顯示接受強(qiáng)化方案（R-EPOCH、R-HyperCVAD或R-CODOX-M/IVAC）方案的患者比接受標(biāo)準(zhǔn)方案的患者（R-CHOP)更不容易復(fù)發(fā):2016ashabstract345548整理ppt納入其他預(yù)后因素的復(fù)雜情況：

R-DA-EPOCH方案在HGBL，DH中有效，但是無法克服TP53突變的影響來自波蘭TheMariaSklodowska-CurieMemorialInstituteandOncologyCentre的小型研究表明：對30例接受R-DA-EPOCH方案的患者進(jìn)行隨訪，其中10例為HGBL患者（HGBL，DHn=8和HGBL，NOSn=2）。中位隨訪5個月（1-17個月），1yOS91%，1yPFS62%。但是有4例患者PD，其中3例TP53缺失。2016ASHabstact175449整理ppt50整理pptESMO&BCSHESMO201551整理pptMDAndersonClinicalAdvisoryCommittee的建議DefinitionMYC+BCL2and/orBCL6rearrangementMorphology:DLBCLorBCL-UWillberecognizedasEitheraseparateentity,subdividedbymorphologyAseparatecategorywithinDLBCLorBCL-UCriteriafordoingMYCFISHonDLBCLAllpts,DA-EPOCH-R,consolidativetransplantunclear（雙打擊患者推薦,DA-EPOCH-R，移植與否尚不清楚）DoubleMycandBCL2positiveDLBCLIfABC,considerNF-kBinhibitor（雙表達(dá)患者如果是ABC型推薦加入NF-kB信號通路的抑制劑

）Young,201552整理ppt國內(nèi)各中心DHL的治療選擇ComprehensivecancercentersChemotherapyregimensinclinicalpracticeSCT醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院(BJ)R-CHOEP,R-EPOCH±北京腫瘤醫(yī)院(BJ)EPOCH/DICE/HD-MTX±R,q2w×6－復(fù)旦腫瘤醫(yī)院(SH)R-DA-EPOCH－中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院GZ)R-DA-EPOCH+HD-MTX±天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院(TJ)R-DA-EPOCH(FISH),R-CHOP+bortezomib/Lenalidomide/everolimus(IHC)Newagentsclinicaltrial±江蘇省人民醫(yī)院(NJ)BM(-):

R-EPOCH+ASCTBM(+):

R-HCVAD+Allo-SCT＋＋四川大學(xué)附屬華西醫(yī)院(CD)R-EPOCH－廣東省人民醫(yī)院(GZ)R-EPOCH(CHOP)+thalidomideHyperCVAD-A/B+R－53整理ppt雙表達(dá)淋巴瘤治療進(jìn)展

R-CHOPR-CHOP治療DPL，5年P(guān)FS約為27％，5年OS約為30－36％LancetOncol2015;16:e555–6754整理ppt66位患者入組，中位年齡48歲(18-76);男性47(71%);IPI低危vs中危/高危分別為18(27%)versus48(73%);HIV陽性22(33%)；IHCMYC陽性28/48(58%)，BCL2陽性24/51(47%)；GCB36/51(71%)和Non-GCB15/51(29%)；患者接受DA-EPOCH-R或者short-course(SC)-EPOCH-RR(若HIV陽性)；中位隨訪10年，PFS和OS分別為67.5%和75%；4組(MYC+/BCL2+,MYC+/BCL2-,MYC-/BCL2+和MYC-/BCL2-)患者PFS和OS無顯著性差異；GCB/Non-GCB可預(yù)測患者生存，PFS分別為78%(GCB)vs43%(non-GCB)(p=0.016)，OS分別為80%(GCB)vs65%(non-GCB)(p=0.24)；單獨的MYC+/BCL2+高表達(dá)并未顯示不良預(yù)后

Dunleavyetal.ASH2013Abstract3029DA-EPOCH-R方案似乎克服了MYC/BCL2高表達(dá)的影響55整理ppt中樞預(yù)防，一個有爭議的話題2017ICML56整理ppt雙打擊患者容易發(fā)生中樞侵犯Okietal.BrJHaemotol,201413%BonemarrowinvolvementECOGPS≥2ITprophyiaxisCNSrecurrencefrom15%to5%3years(p=0.017)57整理pptDEL/TEL應(yīng)該中樞預(yù)防嗎？Blood.2016;127(18):2182-2188)58整理pptGOYA研究認(rèn)為:BCL2和MYC雙表達(dá)

并非

中樞侵犯的危險因素CoxregressionanalysisincludingfactorsassociatedwithCNSrelapseand

studystratificationfactors(numberofplannedchemotherapycycles,geographicalregion)COOandBCL2/MYC-evaluablepopulation,n=688;CNSrelapses,n=22FactorHR95%CIP-valueCNSIPIintermediatevs

low0.750.23–2.450.64CNSIPIhighvslow2.760.81–9.420.10ABCCOOvsGCB4.781.49–15.29<0.01UNCL

COOvsGCB4.241.32–13.610.02BCL2/MYC*DE+vsnon-DE0.830.34–2.060.69Eightchemotherapycycles0.310.10–1.010.05EasternEurope0.200.04–0.980.05NorthAmerica0.280.06–1.350.11WesternEurope0.320.11–0.890.03Other0.450.05–3.720.4670.5%(136/193)ofpatientswiththeABCsubtypewerepositiveforBCL2/MYCDEvs30.7%(117/381)withGCBand36.8%(42/114)withunclassifiedsubtypes2017ICML似乎只建議對DHL/THL中樞預(yù)防2017ICML60整理pptChadiNabhan,AnthonyR.Mato,etal．ClinLymphomaMyelomaLeuk.2017Sep;17(9):563-568.DHL/DEL的篩查、診斷和治療推薦61整理ppt小結(jié)

雙表達(dá)淋巴瘤1、20-30%DLBCL，ABC/non-GCB亞型，療效好于DH淋巴瘤；2、R-CHOP療效差，

DA-EPOCH-R療效較好，但是療效似乎與細(xì)胞起源有關(guān)，GCB療效佳；如ABC起源，NF-KB通路藥物考慮（BTK抑制劑，免疫調(diào)節(jié)劑等）3、中樞預(yù)防與否存在爭議，謹(jǐn)慎起見應(yīng)該預(yù)防；

雙打擊淋巴瘤1、5%DLBCL，大多GCB來源；2、R-CHOP化療療效差；3、DA-EPOCH-R療效提高，考慮患者大多年齡>60歲，此方案更適合老年患者；4、CR后造血干細(xì)胞移植無獲益；5、易中樞侵犯，需要預(yù)防性治療；多因素分析，白細(xì)胞增多>10X109/L,AnnArborIII-IV期,LDH>3xULN,中樞侵犯為DH淋巴瘤患者的獨立預(yù)后不良因素；62整理ppt尚無臨床試驗或回顧性研究報道；原先未用蒽環(huán)類藥物治療的患者，推薦使用R-DA-EPOCH方案；原先使用過蒽環(huán)類藥物治療的患者，推薦挽救治療加自體干細(xì)胞移植；轉(zhuǎn)化型DHL/DEL患者的治療復(fù)發(fā)難治DHL/DEL患者的治療R-DHAPorR-ICE挽救治療加自體干細(xì)胞移植后結(jié)局仍然極差；.

（4yearPFS:0%byJCO,2017;<40%byASCO2016.）之前接受過強(qiáng)化治療的患者，推薦參加新藥的臨床研究:之前接受過RCHOP方案的患者，推薦進(jìn)行挽救治療或參加新藥的臨床研究，如：Bcl-2inhibitors(Venetoclax)Bromodomaininhibitors(inhibithistonemodification)Mycinhibitor(JQ1)LenalidomidePD-1/CAR-T另：復(fù)發(fā)難治以及轉(zhuǎn)化型DHL/DEL怎么辦63整理ppt主要內(nèi)容雙打擊和雙表達(dá)淋巴瘤的基本概念和研究進(jìn)展雙打擊和雙表達(dá)淋巴瘤的診斷、評估和治療雙打擊和雙表達(dá)淋巴瘤的未來64整理ppt復(fù)發(fā)難治患者帶來的啟示：異基因造血干細(xì)胞移植似乎可克服雙打擊和雙表達(dá)患者的不良預(yù)后因素2016ashabstract830對Dana-FarberCancerInstitute,MassachusettsGeneralHospital,和CityofHopecenter的復(fù)發(fā)難治的DLBCL,轉(zhuǎn)化的iNHL或HGBL經(jīng)歷過Allo移植，移植的患者進(jìn)行分析；共篩選到103例患者，74例有完整的IHC和FISH數(shù)據(jù)納入分析,結(jié)果顯示，Allo移植克服了DHL和DEL的不良影響：DEL(PFSHR1.2,p=0.5;OSHR1.6,p=0.12)和DHL(PFSHR0.8,p=0.7;OSHR0.8,p=0.7)對PFS和OS無顯著性影響；4yPFSDELvnon-DEL：29%v39%(p=0.2),4yOSDELvnon-DEL：30%v49%(p=0.11),4yPFSDHLvnon-DHL：40%v33%(p=0.6),4yOSDHLvnon-DHL：50%v37%(p=0.4),65整理ppt免疫治療的加入：PembrolizumabCombinationwithLenalidomide(免疫治療+腫瘤微環(huán)境)66整理ppt細(xì)胞免疫治療：CAR-T67整理ppt復(fù)發(fā)難治后HGBL，DH治療進(jìn)展：CAR-T有可能克服DHL/DEL的不良預(yù)后Ant-CD19CAR-T細(xì)胞和/（或）Ant-CD38CAR-T細(xì)胞可以有效治療B細(xì)胞淋巴瘤；日本學(xué)者在DHL細(xì)胞系KPU-H1中將靶細(xì)胞與改造后的效應(yīng)細(xì)胞以1：2比例混合培養(yǎng)3day。Ant-CD19CAR-T細(xì)胞和/（或）Ant-CD38CAR-T細(xì)胞可以有效協(xié)同，幾乎殺滅了所有靶細(xì)