恩度聯(lián)合放射治療胸部腫瘤

關(guān)于恩度聯(lián)合放射治療胸部腫瘤第1頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三

一、研究背景

第2頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三血管生成是腫瘤惡性生長(zhǎng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一持續(xù)血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促進(jìn)腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變

抵抗細(xì)胞死亡無(wú)限復(fù)制避免免疫摧毀細(xì)胞能量異常持續(xù)的增殖信號(hào)逃避生長(zhǎng)抑制HanahanD,etal.Cell.

2011Mar4;144(5):646-74.腫瘤細(xì)胞的十大基本特征第3頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三腫瘤血管生成腫瘤無(wú)新生血管時(shí)，直徑很少超過2mm-3mm，其生長(zhǎng)處于休眠狀態(tài)。當(dāng)腫瘤原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶長(zhǎng)大到一定程度，氧及營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)和代謝產(chǎn)物的排出就出現(xiàn)不足。一旦血管長(zhǎng)入腫瘤，供給腫瘤組織營(yíng)養(yǎng)和氧的方式由周邊彌散變?yōu)檠汗嘧?，其代謝產(chǎn)物也能被及時(shí)徹底清除。腫瘤血管不僅為腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)和氧，運(yùn)走代謝產(chǎn)物，還決定腫瘤的病理生理、生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移和對(duì)各種治療的反應(yīng)。血管生成是腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移和治療反應(yīng)中最基本因素第4頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三5180019711983&19891787最初描述血管生成

byDrJohnHunter里程碑的發(fā)表:JudahFolkman提出腫瘤生長(zhǎng)是血管生成依賴的2一些德國(guó)病理學(xué)家觀察到部分人類腫瘤高度血管化,從而提出新生血管可能在腫瘤進(jìn)展中重要致病作用1Dvorak.H.F及其同事發(fā)現(xiàn)了VPF/VEGF31990s血管生成理論的進(jìn)展歷程Ferrara.N與他的同事確立了VEGF的重要地位4Terman分離提純VEGFR251.Ferrara.NatRevCancer2002;2.Folkman.NEJM1971;3.Senger,etal.Science1983;4.FerraraandHenzel.BiochemBiophysResCommun1989;5.B.I.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.A.Rasmussen,R.L.Eddy,T.B.ShowsOncogene,6(9)(1991),p.1677第5頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三“餓死腫瘤療法”理論提出者哈佛醫(yī)學(xué)院兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科研究室主任1994年發(fā)現(xiàn)血管抑素Angiostatin,

1997年發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮抑素EndostatinJudahFolkman教授

抗血管生成治療第6頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三血管正?；碚揓ain博士榮獲ASCO2012年度腫瘤科學(xué)獎(jiǎng)第7頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗血管生成：重塑腫瘤血管回歸正?？寡苌芍委熌苤匦禄謴?fù)腫瘤血管生成的平衡，改建腫瘤紊亂的血管網(wǎng)，使之結(jié)構(gòu)、功能趨于正?；瑥亩纳凭植垦貉h(huán)，降低腫瘤間質(zhì)壓力，提高局部氧分壓的作用。由于改造了腫瘤微環(huán)境，將大大提高抗腫瘤聯(lián)合治療的效應(yīng).JainRK.NatureMed,2001,7(9):987-989JainRK.Tamingvesselstotreatcancer.SciAm.

2008Jan;298(1):56-63.第8頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三氧效應(yīng)與氧增強(qiáng)比（OER）3.0血運(yùn)好的組織2.01.00.05101520100靜脈動(dòng)脈空氣純氧放射敏感性氧分壓（kPa）GrayLH.BritishJournalofRadiology,1953,26:638

第9頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三Jain的理論Jain提出抗血管生成具有改建腫瘤紊亂的血管網(wǎng)，使之結(jié)構(gòu)、功能趨于正?；瑥亩纳凭植垦貉h(huán)，降低腫瘤間質(zhì)壓力，提高局部氧分壓。第10頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三放療后腫瘤組織的改變抗血管生成類藥物抗腫瘤機(jī)理

腫瘤細(xì)胞凋亡血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡VEGF等各種細(xì)胞因子的表達(dá)乏氧與再氧合腫瘤血管再生腫瘤微環(huán)境改變放療聯(lián)合抗血管生成治療的基礎(chǔ)?抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制VEGF等各種細(xì)胞因子的表達(dá)提高氧分壓血管正?；纳颇[瘤微環(huán)境第11頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗血管生成治療能增敏腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞輻射可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞VEGF的表達(dá)，VEGF一方面促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，另一方面對(duì)輻射造成的損傷有保護(hù)作用。因此，抗血管生成既可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖又可以削弱內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)機(jī)制，從而增強(qiáng)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的殺傷。輻射本身也可以殺傷內(nèi)皮細(xì)胞，兩者聯(lián)合可以發(fā)揮協(xié)同作用，進(jìn)一步引起腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。IIntJRadiatOncolBiolPhys.2007March1;67(3):870–878.ntJRadiatOncol,Biol,Phys.2010,76:574-582LungCancer.2011May;72(2):165-71.第12頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三

抗血管生成是放療更好的補(bǔ)充。是放療聯(lián)合治療的最佳伙伴之一。第13頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、恩度聯(lián)合放射治療胸部腫瘤第14頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三

1997年發(fā)現(xiàn)于Folkman實(shí)驗(yàn)室，是一種動(dòng)物體內(nèi)天然存在的蛋白含有184個(gè)氨基酸，分子量為20KD具有強(qiáng)烈抑制血管生成的作用，幾乎無(wú)毒性2006年，改構(gòu)后的更穩(wěn)定更高活性的內(nèi)皮抑素（恩度、Endostar）成功上市更高活性的內(nèi)皮抑素：恩度EndostatinEndostar耐酸(pH2.5)、耐熱(100oC)溶解度高:>15mg/ml非常穩(wěn)定:18月x4oC（注射液）NatureBiotechnology,2006,24(2):117-118.NatureBiotechnology,2006,24(2):117-118.Endostar更高活性第15頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三恩度治療NSCLC的Ⅲ期臨床NSCLC初治或復(fù)治493例PS0-2Ⅲ／Ⅳ期NVB25mg/m2NVB25mg/m2YH-167.5mg/m2+NS250mlIVgttd1d2,3,4d5d1-14d21隨機(jī)分組NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5安慰劑(NS3.5ml)+NS250mlIVgtt全國(guó)24

個(gè)中心。隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)初治：復(fù)治=2：1試驗(yàn)組：對(duì)照組=2：1CDDP30mg/m2d1-14第16頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三兩組患者生存Kaplan-Meier曲線試驗(yàn)組中位生存期延長(zhǎng)了5個(gè)月（14.9月VS9.9月,延長(zhǎng)5.0月，P<0.0001），1年生存率提高31.29%(P<0.0001)。第17頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三第18頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三恩度血管正?；饔茫?/p>

體內(nèi)研究與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)吻合恩度能在體內(nèi)誘導(dǎo)腫瘤血管正?；?，改善腫瘤乏氧和血液灌注，提高聯(lián)合治療效應(yīng)。恩度時(shí)間窗內(nèi)聯(lián)合放療能顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)，較早誘導(dǎo)腫瘤退縮RadiotherOncol2013;106:130-137.第19頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三恩度可以增敏腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，聯(lián)合放療可以發(fā)揮協(xié)同作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。恩度能誘導(dǎo)腫瘤血管正?；?，改善腫瘤乏氧達(dá)到放療增敏的作用促進(jìn)放療對(duì)腫瘤的殺傷作用。恩度聯(lián)合放療：1+1>2第20頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三恩度聯(lián)合放射治療非小細(xì)胞肺癌IntJRadiatOncolBiolPhys.2011恩度改善乏氧聯(lián)合放療治療非小細(xì)胞肺癌第21頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三乏氧顯像和HIF-1α同時(shí)陽(yáng)性的NSCLC初治患者（50例）年齡≤75歲；卡氏評(píng)分≥70分肝腎功能正常，無(wú)其它明顯器質(zhì)性病變者和放化療禁忌癥者臨床分期為Ⅰ-Ⅲ期，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移隨機(jī)1:1主要終點(diǎn)為ORR（CR+PR），次要終點(diǎn)為局部控制率、生存率安全性聯(lián)合組單放組2007年3月-2009年3月IntJRadiatOncolBiolPhys.2011恩度聯(lián)合放射治療非小細(xì)胞肺癌第22頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三IntJRadiatOncolBiolPhys.2011恩度聯(lián)合放射治療非小細(xì)胞肺癌第23頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三

聯(lián)合組單放組1ylocalcontrolrates(%)78.9±8.468.1±7.82ylocalcontrolrates(%)63.6±7.243.4±5.7OS(M)21.1±0.9716.5±0.95N=25N=25IntJRadiatOncolBiolPhys.2011恩度聯(lián)合放射治療非小細(xì)胞肺癌第24頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三PhaseI/IItrialofrecombinanthumanendostatinincombinationwithconcurrentchemo-radiotherapyinthepatientswithstageIIInon-small-celllungcancer

Authors:MingChen1,YongBao2,FangPeng2,QiC.Zhou2,ZhongHuaYu3,JianChengLi4,ZhiBinCheng5,LongChen6,XiaoHu2,YuanY.Chen1,JinWang1,HongLianMa11ZhejiangCancerHospital,Hangzhou/CHINA,2SunYat-SenUniversityCancerCenter,andStateKeyLaboratoryofOncologyinSouthChina,Guangzhou/CHINA,3TheAffiliatedHospitalofGuangdongMedicalCollege,Zhanjiang/CHINA,4FujianProvincialTumorHospital,Fuzhou/CHINA,5TheFifthAffiliatedHospitalofSunYat-SenUniversity,Zhuhai/CHINA,6TheAffiliatedTumorHospitalofGuangxiMedicalUniversity,Nanning/CHINA浙江省腫瘤醫(yī)院陳明等MingChen,JThoracOncol.2013Nov;8(suppl2):S410-S411恩度與同步化放療聯(lián)合治療III期NSCLC的臨床試驗(yàn)第25頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三恩度聯(lián)合放射治療非小細(xì)胞肺癌RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.ClinicalTrials：NCT01218594第26頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三研究設(shè)計(jì)RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.第27頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三入組病人入組患者(n=48)男/女38/10年齡55(35～72)PS0/121/27體重<5/≥5%21/27Ⅲa/ⅢB8/40鱗癌26腺及其他22RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.83%的患者是IIIB期，65%的患者已經(jīng)N3期第28頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三生存情況重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合同步化放療治療局部晚期NSCLC安全可行，且表現(xiàn)出可觀的生存率和局部控制率。RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.PFS：中位9.9個(gè)月OS：中位24個(gè)月1Ylocalcontrol75%2Ylocalcontrol67%3Ylocalcontrol51%1YPFS48%2YPFS27%3YPFS16%1YOS81%2YOS50%3YOS30%SWOG1909MST15OSratesfor1-,2-,and3-yearsof58%,33%and17%第29頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三腫瘤血管和功能的缺陷導(dǎo)致腫瘤乏氧，進(jìn)而影響放化療的效果抗血管生成藥物恩度在一定的時(shí)間窗口可以增強(qiáng)放射的效應(yīng)恩度聯(lián)合同步化放療這一治療方案安全可行，且顯示出良好療效。該聯(lián)合方案用于治療局部晚期NSCLC患者值得未來(lái)進(jìn)一步研究和探索。臨床試驗(yàn)結(jié)論RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.第30頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三恩度聯(lián)合放療食管癌-基礎(chǔ)研究江蘇省人民醫(yī)院的孫新臣等研究者人食管癌Eca109裸鼠移植瘤模型進(jìn)行放射治療(RT)和/或恩度治療，在治療過程中持續(xù)記錄腫瘤體積?生存?乏氧和血管參數(shù)的變化，作為評(píng)估腫瘤治療反應(yīng)的指標(biāo)。食管鱗癌細(xì)胞系(Eca109和TE13)和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)被發(fā)展建立模型使用于觀察體外恩度和RT治療的效應(yīng)和毒性。同時(shí)還對(duì)缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)兩個(gè)指標(biāo)作評(píng)價(jià)。第31頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三rh-EndoimprovestheradioresponsivenessofESCCinvivo.第32頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三Theimprovedradioresponsewithrh-EndoisassociatedwithdecreasedexpressionofHIF-1αandVEGF.第33頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三分子機(jī)制的研究表明，恩度放射增敏效應(yīng)可能是由于腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間相互調(diào)控，涉及到HIF-1α和VEGF的表達(dá)。恩度可能在食管鱗癌尤其聯(lián)合放射治療的一個(gè)潛在的抗血管生成藥物，放射增敏效應(yīng)歸因于其重塑腫瘤血管(促使腫瘤血管正?；?和減輕乏氧的作用。恩度聯(lián)合放療食管癌-基礎(chǔ)研究第34頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三恩度聯(lián)合同步放化療治療食管鱗癌BrJRadiol.2012Nov;85(1019):e1104-9.第35頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三研究設(shè)計(jì)方法：研究回顧分析了38例不可切除非轉(zhuǎn)移的IV期食管鱗癌患者回顧分析38例不可切除非轉(zhuǎn)移的Ⅳ期食管鱗癌患者18例，恩度+5-氟尿嘧啶/順鉑放化療20例，5-氟尿嘧啶/順鉑放化療ORRPFS安全性第36頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三結(jié)果BrJRadiol.2012Nov;85(1019):e1104-9.18.2m11.6m18.2monthsvs11.6monthsp=0.044.組別CRT+ECRTCR*44.4%30%1yOS*72%50%3yOS*32%22%TTP*11.3M8.1MMST*18.2M11.6M未發(fā)現(xiàn)與恩度相關(guān)的毒性,無(wú)SAE發(fā)生，無(wú)新發(fā)生的病灶*p<0.05

第37頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三【ASCO2015】重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合放化療治療局部晚期食管鱗癌的隨機(jī)對(duì)照II期研究治療前后進(jìn)行CT灌注成像和免疫組化染色腫瘤微血管密度(MVD)的評(píng)估。ChiCTR-TRC-13003908.四川省腫瘤醫(yī)院放療科李濤等局部晚期食管鱗癌(PS0-1分)恩度組(恩度7.5mg/m2d1-d14,多西他賽(75mg/m2

d1),順鉑(25mg/m2，D1-D3),

調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT，60-66Gy/30-33次/6-7周)，對(duì)照組多西他賽(75mg/m2

d1),順鉑(25mg/m2，D1-D3),

調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT，60-66Gy/30-33次/6-7周)，主要終點(diǎn)：總生存期(OS)；次要終點(diǎn)為重組人血管內(nèi)皮抑制素對(duì)血管生成的影響，無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，客觀緩解率(ORR)第38頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三恩度聯(lián)合CRT相比單獨(dú)CRT可以導(dǎo)致腫瘤血流量(BF)、血容量(BV)和腫瘤MVD明顯減少(P<0.05)。兩組之間毒副反應(yīng)無(wú)顯著差異，沒有觀察到與恩度相關(guān)的新的安全性事件。重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合CRT治療可減少腫瘤血管生成。該研究結(jié)果現(xiàn)實(shí)：相比單獨(dú)的CRT，恩度聯(lián)合CRT治療可以提高局部晚期食管鱗癌患者的短、長(zhǎng)期療效。入組ORR1year2yearPFS*Ed+CRT3262.3%78.1%56.2%16.5mCRT3155.1%67.7%45.1%9.3m第39頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三

放療聯(lián)合抗血管生成治療胸部腫瘤有可靠實(shí)驗(yàn)和臨床依據(jù)第40頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、恩度在放療中應(yīng)用的方法改進(jìn)第41頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三持續(xù)靜脈泵恩度聯(lián)合同步放化療主要研究終點(diǎn)：PFS次要目的：RR、OS、治療失敗模式、治療相關(guān)毒性組長(zhǎng)單位：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、浙江省腫瘤醫(yī)院第42頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三近期療效第43頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三生存情況第44頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三研究不良反應(yīng)(%)：第45頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三研究不良反應(yīng)(%)：第46頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三嚴(yán)重不良事件（SAE）第47頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三不同恩度給藥方案的臨床觀察40例中晚期肺癌患者，其中28例為初治患者，14例為復(fù)治患者方案一組：恩度7.5mg/m2,d1-14,休息7天，重復(fù)6周。同步放化療方案二組：恩度7.5mg/m2，d1-d5，休息2天。重復(fù)6周。同步放化療化療均為多西紫杉醇75mg/m2d1，順鉑75mg/m2d1～3，21天/周期。放療方案：GTV總劑量60～66Gy。福建省腫瘤醫(yī)院李建成等PFSOS安全性第48頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三恩度可以增敏腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，聯(lián)合放療可以發(fā)揮協(xié)同作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。恩度能誘導(dǎo)腫瘤血管正?；?，改善腫瘤乏氧達(dá)到放療增敏的作用促進(jìn)放療對(duì)腫瘤的殺傷作用。恩度聯(lián)合放療：1+1>2第49頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三第50頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三氧效應(yīng)及乏氧細(xì)胞的再氧合第51頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三表128初治患者臨床資料特征方案一組方案二組年齡（中位年齡）43～7046～73性別

男1211女23病理

鱗癌98腺癌56TNM分期

IIIA期84IIIB期36IV期34第52頁(yè)，講稿共57頁(yè)，2023年5月2日，星期三TNM方案一(N=14)方案二(N=14)NCRPRSDPDRRNCRPRSDPDRRIIIA8240275.0%4210175.