心力衰竭藥物治療的進(jìn)展課件

心力衰竭藥物治療進(jìn)展

--及對臨床工作的啟示

北京軍區(qū)總醫(yī)院李俊峽

心衰流行情況近年治療進(jìn)展研究工作啟示“流行語”折射生活方式的巨變宅男，宅女，宅急送肯德基，麥當(dāng)勞，必勝客微博，偷菜，淘寶生活方式巨變必將對我們身體健康產(chǎn)生影響危險(xiǎn)因素同時(shí)存在心血管事件風(fēng)險(xiǎn)倍增收縮壓150-160TC240-262HDL33-35糖尿病吸煙ECG-LVHKannelWB.AJH2000;13:3S–10S10年發(fā)生心血管事件風(fēng)險(xiǎn)(%)061218243036424610142140+++++++++++++++++++++

Framingham研究的一項(xiàng)結(jié)果：高血壓等心血管危險(xiǎn)因素時(shí)，心血管風(fēng)險(xiǎn)倍增。心血管事件鏈的概念成為慢性心衰

防治的新理念危險(xiǎn)因素高血壓糖尿病動脈粥樣硬化左室肥厚心肌梗死左室重構(gòu)心室擴(kuò)張終末期心臟病死亡充血性心力衰竭心力衰竭事件鏈?zhǔn)且幌盗幸圆±砩頌橹骶€，將心力衰竭危險(xiǎn)因子和臨床疾病連接而成的鏈條；高血壓、糖尿病等危險(xiǎn)因素首先引起血管內(nèi)皮損傷，動脈粥樣硬化、左室肥厚，繼而出現(xiàn)心肌梗死，左室重構(gòu)，接著發(fā)生心室擴(kuò)張，心力衰竭，最終導(dǎo)致終末期心臟病甚至死亡。

心衰發(fā)生發(fā)展是一復(fù)雜、連鎖、動態(tài)的過程已成為21世紀(jì)最重要的疾病心衰

雖然近年來心衰治療領(lǐng)域有較大進(jìn)步，心衰的治療策略

----也發(fā)生了根本性的變化

心衰的死亡率===惡性腫瘤的死亡率心衰發(fā)病率仍然很高5年存活率與惡性腫瘤相仿心衰的預(yù)后僅次于黑色素瘤和小細(xì)胞肺癌，比其他的癌癥預(yù)后更差。

《慢性心力衰竭規(guī)范化治療推廣項(xiàng)目2008》2008心血管疾病對這些國家人群的生活質(zhì)量和經(jīng)濟(jì)均產(chǎn)生了巨大的影響，Yacoub教授說，“心血管疾病影響了全世界。”

心衰流行情況近年治療進(jìn)展研究工作啟示慢性心衰階段劃分

疾病譜排序（>80%）—高血壓、冠心病、擴(kuò)心病、糖尿病……

心血管事件鏈這一理論自2001年被美國AHA/ACC心衰指南所引用，根據(jù)心衰發(fā)生發(fā)展的過程，從對心衰的高危人群，直至難治性心衰，分成A、B、C、D四個(gè)階段，提供了從“防”到“治”的全面概念；以及不同階段的治療對策。已被以神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑為主的新的“常規(guī)治療”或“標(biāo)準(zhǔn)治療”所取代：ACEI/ARB、受體阻滯劑、利尿劑，有時(shí)加用地高辛心力衰竭治療模式的轉(zhuǎn)變傳統(tǒng)的心力衰竭常規(guī)治療：強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管治療心衰的關(guān)鍵就是阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活，抑制心肌重構(gòu)中國慢性心力衰竭診斷治療指南-2007

1、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）

V—HeFTⅡ、SOLVD、CONSENSU等臨床試驗(yàn)奠定了ACEI在心力衰竭現(xiàn)代治療中的重要地位。目前研究最多，公認(rèn)獲益最大，是心衰治療的基石

CHF總死亡率下降23%，惡化率及再住院率下降小劑量開始，逐漸加量，以靶劑量長期維持

ATLAS試驗(yàn)降低發(fā)病率和病死率的最大益處需要相對高的藥物劑量。因此，在可以耐受的心衰患者中達(dá)到目標(biāo)劑量是必要的。劑量越大、獲益越大

2、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）

ARB被證明較ACEI的副作用更少，但作用與ACEI相似。

2、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）

HEAAL試驗(yàn)：

目的：觀察ARB大劑量對心衰的療效：方法：觀察氯沙坦150及50mg/天對心衰的療效

結(jié)果：示大劑量組全因死亡或心衰住院下降10%（P＜0.05）副作用：大劑量組高血鉀、低血壓、腎功能受損增多，但發(fā)生率較低意義：劑量越大、獲益越大

2、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）

I-PRESERVE研究

目的：觀察厄貝沙坦對射血分?jǐn)?shù)正常的心衰的效果。

方法：4128名60歲以上的HFpEF癥狀的患者隨機(jī)分厄貝沙坦及對照組結(jié)果：終點(diǎn)死亡率及住院治療方面沒有改善。意義：

HFpEF不同于收縮性心衰主要事件的累計(jì)發(fā)生率(%)

I-PRESERVE研究：主要終點(diǎn)死亡或研究方案確定的心血管住院事件40-HR(95%CI)=0.95(0.86~1.05)

對數(shù)秩檢驗(yàn)P=0.35安慰劑30-

厄貝沙坦20-10- 0-06121824303642485460危險(xiǎn)人數(shù)隨機(jī)化后時(shí)間(月)厄貝沙坦組安慰劑組206719291812173016401569151312911088206119211808171516181539146612461051816776497446

3、ARB與ACEI聯(lián)合使用的再認(rèn)識

ACEI和ARB作為兩大神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑在心衰的治療中的地位越來越重要臨床觀察發(fā)現(xiàn)兩類藥物的聯(lián)合使用對降低蛋白尿效果較好（Val-Heft研究、CHARM-Added試驗(yàn)）

ONTARGET研究結(jié)果揭曉給出了一個(gè)嶄新的觀點(diǎn)：ARB與ACEI合用，1+1不大于2.

3、ARB與ACEI聯(lián)合使用的再認(rèn)識

ONTARGET試驗(yàn)證實(shí)了二者對RAS系統(tǒng)的雙重拮抗作用可以產(chǎn)生更好的降壓效果但二者合用產(chǎn)生更多的不良反應(yīng)。如高血鉀、低血壓、腎功能不全的發(fā)生危險(xiǎn)。

也有不同的聲音，一項(xiàng)研究證實(shí)心衰伴腎衰患者聯(lián)合應(yīng)用可以獲益

4．β受體阻斷劑：

曾經(jīng)認(rèn)為βB在心衰患者中慎用

三項(xiàng)里程碑研究

MERIT-HF美托洛爾

CIBICⅡ比索洛爾

USCarvedilol

卡維地洛

證明：

βB可改善左室功能，減少心律失常發(fā)生率，防止重塑及降低死亡率靶目標(biāo)心率為清晨靜息心率55-60為宜

4．β受體阻斷劑：

一般認(rèn)為BB在急性心衰中減量或停用但B-CONVINCED研究示：BB無需減量或停藥

目的：評價(jià)慢性心衰急性加重時(shí)繼續(xù)應(yīng)用或停用對治療的影響

方法：EF＜40%、BB至少一個(gè)月、因急性肺水腫入院，分減量組及不變組

終點(diǎn)：入院第三天心功能改善率、3月后再住院率及死亡率

結(jié)果：兩組未見明顯差異意義：改變了傳統(tǒng)的認(rèn)識和做法

4．β受體阻斷劑：

小劑量卡維地洛也有效—J-CHF研究

目的：評價(jià)小劑量卡維地洛是否有效

方法：EF＜40%、Ⅱ及Ⅲ心衰患者，分2.5、5、20mg組

終點(diǎn)：全因死亡、因心血管病或心衰住院

結(jié)果：三組未見明顯差異意義：小劑量也有益

5、醛固酮拮抗劑：

EMPHASIS-HF試驗(yàn)--依普利酮對心衰有效對象：對高危人群[即年齡≥75歲、2型糖尿病、LVEF＜30%、估計(jì)腎小球?yàn)V過率＜60

ml/（min·1.73m2和收縮壓＜123

mmHg進(jìn)行亞組分析。結(jié)果：與安慰劑組相比，依普利酮組主要復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率均顯著降低，并持續(xù)至患者出院后6個(gè)月副作用：各亞組高鉀血癥（＞5.5

mmol/L）發(fā)生率亦顯著升高，但嚴(yán)重高鉀血癥(＞6.0

mmol/L）、因高血鉀而停藥或住院，及腎功能惡化發(fā)生率未見顯著升高結(jié)論：提示在上述高危人群中長期應(yīng)用依普利酮有益且安全。

6、利水藥物

問題：推注抑或持續(xù)靜點(diǎn)小劑量抑或大劑量入院后24小時(shí)內(nèi)發(fā)生急性心力衰竭(1種癥狀加1種體征)2x2析因設(shè)計(jì)隨機(jī)試驗(yàn)低劑量(1倍口服劑量)Q12h靜脈推注48小時(shí)1)改為口服利尿劑2)繼續(xù)目前的策略3)劑量增加50%主要終點(diǎn)高劑量(2.5倍口服劑量)Q12h靜脈推注低劑量(1倍口服劑量)持續(xù)靜脈輸注高劑量(2.5倍口服劑量)持續(xù)靜脈輸注72小時(shí)研究設(shè)計(jì)臨床終點(diǎn)60天主要終點(diǎn)療效：通過72小時(shí)后的視覺模擬評分曲線下面積對患者進(jìn)行整體評價(jià)安全性：肌酐從基線到72小時(shí)的變化結(jié)論無論是靜脈推注還是持續(xù)靜脈點(diǎn)滴，無論是低劑量還是高劑量，患者總體癥狀的改善、腎功能變化等方面均無顯著不同。持續(xù)靜脈點(diǎn)滴并不能改善次要終點(diǎn)事件如尿量增加、體重降低、治療失敗等。和低強(qiáng)化劑量相比，高強(qiáng)化劑量呋塞米治療可顯著增加尿量、降低體重和改善癥狀。

回答了臨床在治療急性失代償性心力衰竭中使用利尿劑的兩個(gè)重要問題。

6、利水藥物

傳統(tǒng)的利尿藥物在緩解心衰的容量超負(fù)荷和充血癥狀的同時(shí)往往伴有RAS和交感系統(tǒng)的激活。新利水藥物克服了上述傳統(tǒng)利尿藥物缺點(diǎn)，促水排泄，保留電解質(zhì)，可能是治療低鈉血癥的有效藥物。如精氨酸加壓素（AVP）受體阻斷劑，托伐普坦、考尼普坦可以改善心衰患者血流動力學(xué)效應(yīng)和低鈉血癥（EVEREST研究）

7、新型血管擴(kuò)張藥----腦鈉肽

奈西立肽Nesiritide

是一種重組的BNP。

ASCEND-HF試驗(yàn)示靜脈應(yīng)用于急性心力衰竭患者后，可以有效改善呼吸困難，與應(yīng)用血管擴(kuò)張藥一樣有效。但未能降低30天死亡率和再住院率。

FUSION-I試驗(yàn)(Follow-UpSerialInfusionofNesiritide)嚴(yán)重心力衰竭患者長期靜脈治療的安全性和耐受性評價(jià)。與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，腦鈉肽治療組患者醫(yī)院外生存時(shí)間更長，可能通過延緩心臟重塑發(fā)揮作用

迅速糾正血流動力學(xué)紊亂隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)研究*與基線比較P<0.01?與基線比較P<0.05HRRAPPCWPSVRCISVI對照組(n=4)腦利鈉肽(n=12)–60–40–200204060與基線比較的變化(%)*????16例患者隨機(jī)分組，連續(xù)靜脈滴注4小時(shí)RAP=右房壓力；PCWP:肺毛細(xì)血管楔壓；SVR：體循環(huán)阻力；SVI：心博指數(shù)；CI：心臟指數(shù)資料來源：AbrahamWTetal.JCardiacFail.1998;4:37–44.尿鈉(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿鉀(mEq/hr)肌酐清除率(mL/min)0255075100125025507510001234對照腦利鈉肽P<0.05P<0.01ABCD01234

利鈉排尿，對K+及SCr無影響對照腦利鈉肽對照腦利鈉肽對照腦利鈉肽資料來源：MarcusLSetal.Circulation.1996;94:3184-3189.P>0.05P>0.05

8、他汀類：

心衰心臟猝死研究SCD-HeFT亞組分析、UNIVERSE研究示，他汀類可以減少缺血性和非缺血性CHF的發(fā)生率，改善心功能，降低死亡率不同聲音--他汀在心衰患者中的嘗試研究目的：GISSI-HF他汀是否能使心衰患者獲益

GISSI-HF研究設(shè)計(jì)瑞舒伐他汀(10mg)n=2285終點(diǎn)

(中位隨訪3.9年)主要終點(diǎn)–死亡時(shí)間，死亡或因心臟事件入院時(shí)間次要終點(diǎn)

–心血管死亡或任何原因入院、心源性猝死、任何原因入院、心血管事件入院、心衰入院、心梗，卒中4631名年齡大于18歲并且紐約心臟病學(xué)會分級大于II級的患者不論心衰原因和射血分?jǐn)?shù)的多少均被納入LDL-C基線3.15mmol/l隨機(jī)雙盲多中心研究

安慰劑

n=2289GISSI-HFinvestigators.Lancet2008;372:1231–39GISSI-HF研究結(jié)果1年時(shí)瑞舒伐他汀組LDL-C較基線下降32%，然而HDL-C無變化。626名患者檢測了hs-CRP。3個(gè)月時(shí)瑞舒伐他汀組hs-CRP較基線下降16.6%，與安慰劑組有顯著差異（P＝0.0195)2.23-32-30-25-20-15-10-505安慰劑瑞舒伐他汀LDL-C較基線變化率％-35與安慰劑比較P<0.0001-4.6-16.6-20-15-10-50安慰劑瑞舒伐他汀hs-CRP較基線變化率％基線（mg/l）

2.172.71與安慰劑比較P＝0.0195GISSI-HFinvestigators.Lancet2008;372:1231–39GISSI-HF研究結(jié)果危險(xiǎn)比

（95%CI）支持瑞舒伐他汀支持安慰劑0.801.000.901.201.101.30心血管原因死亡心血管原因入院心衰入院心源性猝死致死性或非致死性心梗任何原因入院1.400.700.60危險(xiǎn)比（95%CI）RR=1.13(0.93—1.37)RR=0.96(0.88—1.05)RR=0.97(0.87—1.09)RR=0.99(0.92—1.07)RR=0.89(0.63—1.26)RR=0.96(0.85—1.09)P

值*0.2570.3710.6100.7760.5160.550GISSI-HFinvestigators.Lancet2008;372:1231–39

雖然試驗(yàn)組LDL-C及hs-CRP較安慰劑減低，但事件的發(fā)生沒有減低另一項(xiàng)心衰研究CORONA研究結(jié)果

P

值*危險(xiǎn)比（95%CI）RR=O.92(0.83—1.02)O.12危險(xiǎn)比

（95%CI）支持瑞舒伐他汀支持安慰劑0.801.000.901.201.101.30主要終點(diǎn)心衰惡化任何冠脈事件任何原因死亡心血管原因死亡RR=1.00(0.82—1.22)RR=0.92(0.82—1.04)RR=0.95(0.86—1.05)RR=0.97(0.87—1.09)1.000.180.310.60KjekshusJetal.NEnglJMed2007;357:2248-61雖然瑞舒伐他汀組LDL-C較安慰劑組下降45%，但事件發(fā)生率無變化陰性3768側(cè)重于心衰

40GISSI-HF6373側(cè)重于心肌缺血

100CORONA心功分級III-IV級所占比例平均年齡

終點(diǎn)事件缺血性心衰所占比例44.5%LDL-C較基線下降33.2%

所以，LDL-C的降低并不等同于臨床獲益。雖然他汀組的LDL-C明顯降低,但并不能使心衰患者包括心肌缺血在內(nèi)的心臟事件發(fā)生減少。GISSI-HF、

CORONA研究結(jié)論

兩個(gè)試驗(yàn)結(jié)論：他汀不是治療心衰的藥物

但對HFpEF考慮與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，薈萃分析1997-2010數(shù)據(jù)，應(yīng)用他汀類藥物可在遠(yuǎn)期死亡率上有顯著的獲益

爭論還在進(jìn)行

左西孟旦（Ⅱa類，B級）

鈣增敏劑，通過結(jié)合于心肌細(xì)胞上的肌鈣蛋白C促進(jìn)心肌收縮，還通過介導(dǎo)ATP敏感的鉀通道而發(fā)揮血管舒張作用和輕度抑制磷酸二酯酶的效應(yīng)。其正性肌力作用獨(dú)立于β腎上腺素能刺激臨床研究表明，急性心衰患者靜脈滴注可明顯增加心輸出量，降低全身血管阻力不增加冠心病患者病死率9.新型正性肌力藥-鈣離子增敏劑

左西孟旦

9、新型正性肌力藥--istaroxime

是新型Na/K-ATPase抑制劑，該藥可增加細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度，從而增加心肌收縮力。同時(shí)也可加速游離鈣離子的清除而發(fā)揮正性舒張的作用（HORIZON-HF研究）。

10.新型降心率藥

—伊伐布雷定治療心衰有效SHIFT研究：目的：伊伐布雷定對心衰的療效方法：有心衰的癥狀和體征、EF＜35%、竇率≥70次/分、過去1年中曾因心衰而住院，患者基礎(chǔ)治療包括BB

終點(diǎn)：心因死亡或心衰住院結(jié)果：主要終點(diǎn)事件下降18%，但全因死亡、心血管死亡并未降低。

意義：心率可成為心衰治療的新靶點(diǎn)，依伐布雷定對心衰有效

其它：

BEAUTIFUL研究伊伐布雷定與對照組主要終點(diǎn)并無差異

SHIFT試驗(yàn)雖表明，伊伐布雷定使主要復(fù)合終點(diǎn)事件顯著減少18%，但全因死亡率和猝死率均未降低，在β受體阻滯劑應(yīng)用較大劑量的亞組人群中，甚至并未減少主要復(fù)合終點(diǎn)事件。

伊伐布雷定PKBB

而各項(xiàng)臨床試驗(yàn)均證實(shí)，β受體阻滯劑可顯著降低全因死亡率和猝死率，表明伊伐布雷定的療效尚不能與β受體阻滯劑相提并論。因此，目前伊伐布雷定在心衰標(biāo)準(zhǔn)和優(yōu)化治療方案中可成為新增藥物，也可在強(qiáng)化治療中發(fā)揮作用，適用于β受體阻滯劑不能應(yīng)用，或不能達(dá)目標(biāo)劑量或最大耐受劑量，且心率偏快的患者。

伊伐布雷定PKBB

1.同樣降低心率，結(jié)果為何不同

BB抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)，伊伐布雷定通過抑制竇房結(jié)起搏電流而單純降低心率，對交感神經(jīng)無影響

2.降低心率本身可以改善預(yù)后嗎目前并未解決這一問題，心率降低后冠心病及心衰均獲益，但全因死亡和心性猝死硬指標(biāo)無改善，因此單純降低心率可能并不能使患者預(yù)后真正改善。

3.抑制交感神經(jīng)過度興奮更為重要在心血管事件中交感RAAS系統(tǒng)起重要的作用，應(yīng)首先應(yīng)用BB，以BB為主，伊伐布雷定為輔。伊伐布雷定PKBB

12.其他新藥重組人紐蘭格林-中國人原研內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERB）醛固酮受體拮抗劑腺苷受體拮抗劑內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERB）精氨酸加壓素（AVP）受體拮抗劑選擇性腎素抑制劑（Aliskiren）松馳素-擴(kuò)血管作用中醫(yī)中藥芪藶強(qiáng)心膠囊體現(xiàn)慢性心衰治療的重要學(xué)術(shù)進(jìn)展理論創(chuàng)新組方獨(dú)特改善心衰癥狀抑制心室重構(gòu)國家發(fā)改委高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目國家科技部863計(jì)劃國家十一五科技支撐計(jì)劃合作項(xiàng)目國家十二五重大專項(xiàng)支持13.中藥細(xì)胞死亡心肌損傷或心室負(fù)荷過重心肌功能障礙負(fù)荷增加組織灌注降低神經(jīng)激素，細(xì)胞因子機(jī)械張力信號心肌細(xì)胞生長、重構(gòu)凋亡基因表達(dá)改變毒性作用、缺血、能量耗竭壞死心室重塑、神經(jīng)激素、細(xì)胞因子激活及基因表達(dá)相互作用致心衰的機(jī)制假說芪藶強(qiáng)心多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)干預(yù)機(jī)制研究50與洋地黃類藥（地高辛）對照，強(qiáng)心作用－明顯改善犬心衰模型血流動力學(xué)（P＞0.05）顯著增加左室心肌收縮力(LVMCF)與速尿?qū)φ绽蜃饔茫黠@增加尿量，減少尿滲量降低腎臟水通道蛋白2（P＜0.01）尿量尿滲量與雷米普利對照抑制RAAS－明顯抑制AngII

（P＜0.01）與四大類標(biāo)準(zhǔn)化治療藥物比較進(jìn)一步明確其機(jī)制與β-受體阻滯劑美托洛爾對照，抑制心室重構(gòu)—明顯降低全心質(zhì)量指數(shù)及腦鈉肽水平（P＜0.05）

通絡(luò)干預(yù)劉建勛,等,疑難病雜志,2007,6(3):141-143宋優(yōu),等.中國免疫學(xué)雜志,2007,23:806-810李佳等.中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2009，13（2）：170-172李彥紅,等.中國藥物與臨床.,2009，9（8）：705-706芪藶強(qiáng)心膠囊強(qiáng)心作用與地高辛相當(dāng)中國中醫(yī)研究院西苑醫(yī)院劉建勛等.疑難病雜志，2007，6（3）：199－201顯著增加左室心肌收縮力(LVMCF)顯著升高左室內(nèi)壓峰值(LVSP)顯著升高左室壓最大上升速率(dp/dtmax)顯著降低左室舒張末期壓(LVEDP)與地高辛無差異，P＞0.05模型組芪藶強(qiáng)心組正常組模型組芪藶強(qiáng)心組正常組EDES

華中科技大學(xué)廖玉華教授.CellImmunol.2009:260(1):51-5.減輕心梗大鼠左室擴(kuò)張，增加射血分?jǐn)?shù)，改善左室功能不全*##與模型組比較，*P<0.05,#P<0.01與正常組比較，心梗模型組大鼠出現(xiàn)顯著的左室擴(kuò)張，充血和收縮功能障礙，左室舒張末內(nèi)徑增加(P<0.05)，射血分?jǐn)?shù)和縮短率降低(P<0.05)芪藶強(qiáng)心可明顯減輕左室擴(kuò)張，增加射血分?jǐn)?shù)，改善左室功能不全（P<0.05,P<0.01）《細(xì)胞免疫》雜志,IF=1.893芪藶強(qiáng)心明顯增加尿量，減少尿滲量；降低血管加壓素（AVP）濃度，降低腎臟水通道蛋白2表達(dá)優(yōu)于速尿與模型組比較，芪藶強(qiáng)心各劑量組大鼠尿量顯著增加，尿滲量顯著減少（P＜0.01）尿量尿滲量南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院許頂立教授△☆△☆#☆

與模型組、速尿組比較，芪藶強(qiáng)心各劑量組AVP濃度顯著降低（P＜0.05，P＜0.01）血漿血管加壓素（AVP）濃度鄔真力等.疑難病雜志，2011,10(2):120-122.QL中劑量組QL小劑量組速尿組假手術(shù)組心衰組芪藶強(qiáng)心大劑量組降低腎臟水通道蛋白2表達(dá)優(yōu)于速尿芪藶強(qiáng)心擴(kuò)血管，明顯增加腎血流量芪藶強(qiáng)心明顯增加腎血流量以戊巴比妥鈉誘發(fā)動物急性心衰，藥物治療90min后，芪藶強(qiáng)心低、中、高劑量組腎血流量分別增加121.12±39.96％、84.83±14.36％、159.17±76.82%，與對照組比較P<0.01，0.001?；匚?008ACC精彩時(shí)刻美國加利福尼亞大學(xué)Massie教授:在治療心力衰竭過程中,需注重腎功能的保護(hù)。降低血管緊張素II（AngII）水平（與雷米普利對照）

心衰對照組大鼠與假手術(shù)組比較明顯增加（p﹤0.001）；與心衰對照組比較，三個(gè)治療組均顯著減低心衰鼠的AngII的水平（P﹤0.01）；大劑量芪藶強(qiáng)心組比雷米普利組降低明顯，差異有顯著性（P﹤0.01）；而小劑量芪藶強(qiáng)心組與雷米普利組下降水平接近，差異無顯著性（P﹥0.05）吉林大學(xué)第三附屬醫(yī)院楊萍教授.中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué).2009，13（2）：170－172.MMP-2MMP-990KD70KD55KD*#*#**

降低心肌基質(zhì)金屬蛋白酶活性，抑制心室重構(gòu)梗死對照組假手術(shù)組芪藶強(qiáng)心組廖玉華，中國分子心臟病學(xué)雜志2007，8（7）：201-204芪藶強(qiáng)心膠囊顯著降低心肌梗死交界區(qū)MMP-2和MMP-9的活性，減少細(xì)胞外基質(zhì)降解、減輕心臟支撐結(jié)構(gòu)破壞和進(jìn)行性心室擴(kuò)張。*P<0.05vsSham。#P<0.05vsMI與氯沙坦對照抑制壓力超負(fù)荷晚期心肌細(xì)胞肥大和心肌纖維化假手術(shù)組模型組氯沙坦組芪藶強(qiáng)心組2W4W2W4W2W4W注：Masson染色藍(lán)色區(qū)域代表纖維染色蘇木精和伊紅染色cTnl免疫染色Masson染色#P<0.05##P<0.01復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院鄒云增.心血管藥理雜志（Jcardiovascularpharmacol）.2012,59(3):268-80.IF=2.287與β—受體阻滯劑美托洛爾對照明顯降低全心質(zhì)量指數(shù)及腦鈉肽(BNP)水平西安交通大學(xué)一附院馬愛群教授與模型組比較，芪藶強(qiáng)心高劑量組與美托洛爾均降低全心質(zhì)量指數(shù)（HW/BW)，p<0.05；與模型組比較，芪藶強(qiáng)心高劑量組BNP水平顯著下降，p<0.01，顯著優(yōu)于美托洛爾組，p<0.05。﹡﹡﹡★降低全心質(zhì)量指數(shù)，優(yōu)于美托洛爾降低腦鈉肽水平，優(yōu)于美托洛爾芪藶強(qiáng)心改善心衰時(shí)心肌細(xì)胞能量代謝模式，穩(wěn)定線粒體結(jié)構(gòu)，改善線粒體功能，增加心肌能量供給穩(wěn)定線粒體結(jié)構(gòu)，改善線粒體功能HeartfailureQi-Li改善心力衰竭心肌能量代謝模式，增加心肌能量供給雙向電泳結(jié)果：鑒定的蛋白質(zhì)中，約有一半與能量代謝相關(guān)。

1、β-氧化與三羧酸循環(huán)是心肌能量的重要供應(yīng)環(huán)節(jié)，其中兩個(gè)蛋白長鏈乙酰輔酶A脫氫酶和縮醛酶

A的表達(dá)在心衰組顯著降低，表明在心力衰竭時(shí)脂肪酸β的氧化和三羧酸循環(huán)過程減弱。

2、芪藶強(qiáng)心干預(yù)后，兩種蛋白的表達(dá)增加，說明能量供給在一定程度上得到了補(bǔ)償。

西安交通大學(xué)一附院馬愛群教授小結(jié)60%改善血流動力學(xué)延緩心室重構(gòu)增加能量供給干預(yù)神經(jīng)內(nèi)分泌激活芪藶強(qiáng)心膠囊促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖具備治療心衰四類西藥的聯(lián)合用藥優(yōu)勢標(biāo)本兼治慢性心衰治標(biāo)治本隨機(jī)雙盲、多中心、安慰劑平行對照、第三方設(shè)盲與數(shù)據(jù)處理

療效指標(biāo)：研究單位：南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、阜外心血管病醫(yī)院牽頭20余家三甲醫(yī)院芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心衰循證評價(jià)主要指標(biāo)：NT-proBNP次要指標(biāo)：明尼蘇達(dá)心衰生活質(zhì)量量表、NYHA心功能分級、超聲心動圖、6min步行距離試驗(yàn)療程：12周給藥方案：試驗(yàn)組：西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化治療+芪藶強(qiáng)心4粒/次，3次/日，口服對照組：西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化治療+芪藶強(qiáng)心安慰劑4粒/次，3次/日，口服NT-proBNP

和預(yù)后

DCBAHF風(fēng)險(xiǎn)AHAHF分級在各心力衰竭階段皆有預(yù)后價(jià)值的生物標(biāo)志物…證據(jù)

COPERNICUS Val-HEFT PRIDE ICON GUSTO-IV,FRISC-II Richardsetal

Kragelundetal HeartandSoul PEACE HOPE

Zetheliusetal

McKieetal療效指標(biāo)主要療效指標(biāo)血清NT-proBNP：試驗(yàn)組相對療前的下降率優(yōu)于對照組或試驗(yàn)組，相對療前下降超過30%的比例優(yōu)于對照組次要療效指標(biāo)兩組血清NT-proBNP含量相對療前下降值的比較明尼蘇達(dá)心衰生活質(zhì)量量表NYHA心功能分級超聲心動圖：左室舒張末期內(nèi)徑(LVED)；左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)6min步行距離試驗(yàn)(6MWT)復(fù)合終點(diǎn)事件進(jìn)行臨床試驗(yàn)全過程質(zhì)量控制研究者監(jiān)查與質(zhì)保數(shù)據(jù)管理員統(tǒng)計(jì)專家隨機(jī)雙盲多中心

試驗(yàn)設(shè)計(jì)統(tǒng)計(jì)分析保障患者權(quán)益入選隨訪觀察指標(biāo)收集數(shù)據(jù)熟悉方案培訓(xùn)各研究者審核知情同意核實(shí)試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理試驗(yàn)用藥稽查試驗(yàn)質(zhì)量保障方案執(zhí)行數(shù)據(jù)疑問表發(fā)放與回收熟悉方案建立CRF表建立數(shù)據(jù)庫雙人錄入盲態(tài)核查人工核查機(jī)器核查邏輯核查數(shù)據(jù)保證疑問表回收數(shù)據(jù)庫鎖定計(jì)算樣本量統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃編寫統(tǒng)計(jì)程序統(tǒng)計(jì)分析全過程質(zhì)量控制試驗(yàn)參與者藥品編盲一、二級揭盲質(zhì)量監(jiān)測委員會學(xué)術(shù)委員會倫理審查試驗(yàn)啟動試驗(yàn)過程數(shù)據(jù)處理試驗(yàn)結(jié)束芪藶強(qiáng)心顯著降低氨基末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）氨基末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）水平隨心衰程度加重而升高，能夠早期反映心臟結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致的功能變化，是心血管事件的替代終點(diǎn)中最強(qiáng)的預(yù)測因子NT-proBNP下降超過30%的比例（兩組比較P<0.001）％(n)31.98%(79例)47.95%(117例)（FAS數(shù)據(jù)集）顯著降低血清NT-proBNP（組間、組內(nèi)比較均P<0.01）（pg/ml）治療組（244例）對照組（247例）治療前治療后治療組（244例）對照組（247例）治療組人均血清NT-proBNP下降較對照組多400pg/ml治療組血清NT-proBNP下降超過30%的比例較對照組高16%改善NYHA心功能分級（組間比較P＜0.001）（%）增加左室射血分?jǐn)?shù)（組間、組內(nèi)比較均P＜0.001）提高6min步行距離（組間、組內(nèi)比較均P＜0.001）改善美國紐約心臟病學(xué)會（NYHA）心功能分級增加左室射血分?jǐn)?shù)、提高6min步行距離治療組對照組對照組治療組（m)治療組（217例）對照組（215例）（%）治療前治療后（FAS數(shù)據(jù)集）治療組提高6min步行距離較對照組多22m治療組心功能Ⅰ、Ⅱ級患者占84.79%，對照組為