無菌與滅菌制劑

關(guān)于無菌與滅菌制劑第1頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三2一、滅菌制劑與無菌制劑的定義與類型

滅菌制劑：采用某一物理或化學方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類制劑。無菌制劑：采用無菌操作方法技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類制劑。

種類注射劑眼用制劑植入型制劑創(chuàng)面用制劑手術(shù)用制劑第一節(jié)概述第2頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三31、無菌

2、無熱原二、滅菌制劑和無菌制劑的質(zhì)量要求

3、可見異物和不溶性微粒4、安全性5、滲透壓6、pH7、穩(wěn)定性8、降壓物質(zhì)

第3頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三4

一、水處理技術(shù)

第二節(jié)滅菌制劑與無菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論P169二、液體的過濾技術(shù)

三、熱原的去處技術(shù)

四、滲透壓調(diào)節(jié)技術(shù)

五、滅菌和無菌操作技術(shù)

六、空氣凈化技術(shù)

第4頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三5一、水處理技術(shù)

《中國藥典》把制藥用水分為飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。飲用水：天然水經(jīng)凈化處理后所得的水，經(jīng)常是制藥用水的原水?？蓳碛兴幉牡钠础⒅扑幱镁叩拇窒?。純化水：飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它方法制得的供藥用的水。注射用水：純化水經(jīng)再次蒸餾所得到的。用途：可作為注射劑、輸液、眼用制劑的配制及其容器的精洗。滅菌注射用水：注射用水經(jīng)滅菌所得的水。用途：用作滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑或傷口沖洗等。第二節(jié)滅菌制劑與無菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論P169第5頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三6

（一）原水處理

原水處理方法：初濾和精濾、電滲析法、反滲透法和離子交換法.

電滲析法和反滲透法用于原水預(yù)處理，除去原水中帶電荷的某些離子或雜質(zhì)，供離子交換法使用，可減輕離子交換樹脂的負擔，離子交換法制得的離子交換水供蒸餾法制備注射用水，也用于洗瓶，注射用水經(jīng)滅菌處理制得滅菌注射用水。

一、水處理技術(shù)

第6頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三7

（二）.注射用水的制備技術(shù)

1、蒸餾法

制備注射用水最經(jīng)典的方法。用蒸餾水器制得。

小量生產(chǎn)塔式蒸餾水器

大量生產(chǎn)多效蒸餾水機或氣壓式蒸餾水器第7頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三8飲用水純化水注射用水電滲析或反滲透裝置細過濾器陽離子樹脂床陰離子樹脂床脫氣塔多效蒸餾水機或氣壓式蒸餾水機混合樹脂床熱貯水器（80℃）或65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下無菌狀態(tài)貯存3綜合法：原水處理－蒸餾制水第8頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三94.注射用水的收集與貯存

1)初餾液不要;

2)檢查合格后帶有無菌過濾裝置的密閉系統(tǒng)收集;

3)80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或于4℃

以下無菌狀態(tài)下貯存;

4)12內(nèi)小時用完.

5、注射用水的檢查

項目：氯化物、重金屬、PH、銨鹽、熱原等，應(yīng)定期檢查。第9頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三10

（1）過濾的概念（2）濾器的種類（3）過濾的影響因素：Poiseuile公式。

（4）提高過濾速度的措施：

二、液體的過濾技術(shù)

第10頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三11定義1.組成

熱原(pyrogen)是微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素，微量即可引起恒溫動物體溫異常升高。磷脂脂多糖蛋白質(zhì)組成脂多糖具有很強的熱原活性。

三、熱原的去除技術(shù)第11頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三122.熱原的性質(zhì)1）耐熱性在180℃3-4h，才能使熱原徹底破壞；2）濾過性

3）吸附性4）水溶性能溶于水5）不揮發(fā)性6）其它三、熱原的去除技術(shù)第12頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三134.熱原除去的方法

（1）高溫法;（2）酸堿法;（3）吸附法：0.05～0.5％活性炭

;（4）蒸餾法。（5）離子交換法;（6）凝膠濾過法;（7）反滲透法、超濾法等;生產(chǎn)過程避免微生物的污染、繁殖。第13頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三14常用的等滲調(diào)節(jié)劑有氯化鈉、葡萄糖.滲透壓調(diào)整方法和計算

：冰點降低數(shù)據(jù)法氯化鈉等滲當量法四、滲透壓調(diào)節(jié)技術(shù)

第14頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三15定義：等滲溶液（isoosmoticsolution）

：與血漿滲透壓相等的溶液。等張溶液（isototlicsolution）

：滲透壓與紅細胞膜張力相等的溶液。物理化學概念=血漿的滲透壓可能會溶血生物學概念=紅細胞膜張力不會溶血四、滲透壓調(diào)節(jié)技術(shù)

第15頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三16低滲注射液---紅細胞脹破---溶血高滲注射液---紅細胞萎縮---緩慢注射脊髓腔內(nèi)注射---必須等滲四、滲透壓調(diào)節(jié)技術(shù)

第16頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三17（1）冰點降低數(shù)據(jù)法（參看P180表10-2）

血漿的冰點=0.52℃；溶液的冰點=0.52℃

，與血漿等滲。W：配制等滲溶液需加等滲調(diào)節(jié)劑的百分含量；a：藥物溶液的冰點下降度數(shù)；b：用以調(diào)節(jié)的等滲劑1%溶液的冰點降低度數(shù)。第17頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三18（2）氯化鈉等滲當量法（參看P180表10-2）

與1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉量稱為氯化鈉等滲當量。

（0.9%NaCl=血漿滲透壓，

1g藥物=EgNaCl）

X=0.009V–EW

X為需加入等滲調(diào)節(jié)劑的克數(shù)；

E為藥物的NaCl等滲當量；

W為藥物的克數(shù)。第18頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三19

滅菌與無菌制劑主要是指直接注入體內(nèi)或直接接觸創(chuàng)傷面、粘膜等的一類制劑。滅菌：物理或化學方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的手段。無菌：系指在任一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。防腐：用物理或化學方法抑制微生物的生長和繁殖。消毒：用物理或化學方法殺滅或除去病原微生物。五、滅菌與無菌操作技術(shù)

第19頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三20五、滅菌與無菌操作技術(shù)

目的：要除去或殺滅微生物繁殖體和芽孢，最大限度提高安全性，又要保證藥物的穩(wěn)定性、治療作用。細菌的芽孢具有較強的抗熱能力，因此滅茵效果常以殺滅芽孢為準。藥劑學中滅菌法可分為三大類：物理滅菌法、化學滅菌法、無菌操作法。第20頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三21

定義：整個過程控制在無菌條件下進行的一種操作方法。適用于不耐熱無菌制劑的制備。

1.無菌操作室的滅菌甲醛溶液加熱熏蒸；紫外線滅菌；液體滅菌。

2.無菌操作無菌操作室、層流潔凈工作臺和無菌操作柜為無菌操作的主要場所。（三）無菌操作法

第21頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三22（四）滅菌參數(shù)與滅菌驗證

為保證產(chǎn)品的無菌，有必要對滅菌方法的可靠性進行驗證，F(xiàn)與F0值即可作為驗證滅菌的可靠性的參數(shù)。

1、D值與Z值

D值：是指在一定溫度下，殺滅90%微生物（或殘存率為10%）所需的滅菌時間。

Z值：是指滅菌時間減少到原來的1/10所需升高的溫度或在相同滅菌時間內(nèi)，殺滅90%的微生物所需提高的溫度。

第22頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三232、F值與F0值

a．F值：在一定溫度（T）下，給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與在參比溫度（T0）下給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時，所相當?shù)臏缇鷷r間，以min為單位。F值常用于干熱滅菌。

b．F0值：為一定滅菌溫度（T）下，Z為10℃時所產(chǎn)生的滅菌效果與121℃，Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果相同時所相當?shù)臅r間（min）。F0目前僅應(yīng)用于熱壓滅菌。

第23頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三24六、空氣凈化技術(shù)P188

（一）概述空氣凈化指以創(chuàng)造潔凈空氣為目的的空氣調(diào)節(jié)措施。

空氣凈化技術(shù)指為達到某種凈化要求所采用的凈化方法。

生物凈化指不僅除去空氣中懸浮的塵埃粒子，而且要求除去微生物等以創(chuàng)造潔凈空氣的環(huán)境。制藥企業(yè)、生物學實驗室、醫(yī)院手術(shù)室等均需要生物潔凈。第24頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三25本次課主要內(nèi)容：第三節(jié)注射劑的制備P192SectionThree

InjectionPreparation一、概述

二、注射劑處方組成

三、注射劑的制備

四、注射劑的質(zhì)量檢查五、典型注射劑處方與制備工藝分析第25頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三26第三節(jié)注射劑P192一、概述

注射劑（injections）是指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑。（一）注射劑的分類

溶液型注射劑乳劑型注射劑混懸型注射劑（微粒>

500nm）

注射用無菌粉末（微粒>100nm）

第26頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三27（二）注射劑的給藥

1、皮內(nèi)注射：表皮與真皮之間，一次劑量小于0.2mL，常用于過敏性試驗或疾病診斷。2、皮下注射：真皮與肌肉之間，主要為水溶液，吸收慢，一次劑量小于2mL；3、肌內(nèi)注射：水溶液、油溶液、混懸液等均可肌注，一次劑量在5mL以下；4、靜脈注射：推注和滴注，為水溶液，油溶液及混懸液不宜靜注；5、脊椎腔注射：嚴格要求滲透壓，注射體積不超過10mL，其PH值應(yīng)控制在5.0-8.0之間；第三節(jié)注射劑P192第27頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三28二、注射劑的處方組分

抗氧劑、抑菌劑、局部止痛劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、其他附加劑。（一）注射用原料（二）注射用溶劑（三）注射劑主要附加劑第三節(jié)注射劑P192第28頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三29

（三）注射劑主要附加劑(P195表10-6)

注射劑中除主藥外還可添加其他物質(zhì)，成為附加劑。

附加劑作用：1.增加理化穩(wěn)定性；2.增加藥物的溶解度；3.調(diào)節(jié)滲透壓；4.抑菌；5.調(diào)節(jié)PH；6.減輕疼痛或刺激。第29頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三30常用的附加劑(P195表10-6)

：

1、抗氧劑：防止藥物氧化；

2、螯合劑：消除金屬離子對氧化反應(yīng)的催化；

3、緩沖劑：控制pH值；

4、助懸劑：是混懸型注射劑中不可缺少的附加劑，起到增加分散介質(zhì)的粘度，降低微粒沉降速度，增加微粒的親水性，防止結(jié)晶轉(zhuǎn)型。第30頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三31常用的附加劑(P195表10-6)

：

5、增溶劑、潤濕劑或乳化劑；

6、抑菌劑：必要時加入。注意靜脈注射劑及脊椎腔注射劑不能加抑菌劑。

7、等滲調(diào)節(jié)劑：注射劑需與血漿的滲透壓相等或偏高滲。

8、填充劑：主要用于冷凍干燥的注射劑以及劑量小的藥物，以提高含量的均勻性。

9、保護劑：用于蛋白質(zhì)藥物或脂質(zhì)體的處方中。第31頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三32第三節(jié)注射劑注射劑一般生產(chǎn)過程包括：水處理、容器的處理、藥液配制、灌裝和封口、消毒滅菌以及燈檢包裝等步驟。以安瓿劑部分為例，注射劑生產(chǎn)工藝流程和環(huán)境區(qū)域劃分如圖所示：總流程包括注射用水的制備、安瓿的前處理、注射液的配制及成品的制備四部分組成。環(huán)境區(qū)域劃分為：控制區(qū)、潔凈區(qū)、一般生產(chǎn)區(qū)等。三、注射劑的制備第32頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三33第五章注射劑和眼用液體制劑3.配液方法方法：濃配法全部原料藥加入部分溶劑中先配成濃溶液，濾過后再稀釋至需要濃度，可濾除溶解度小的一些雜質(zhì)；

稀配法全部原料藥物加入全量溶劑中，適于優(yōu)質(zhì)原料。

（三）藥液的配制第33頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三34注射液灌封時通惰性氣體的目的：置換安瓿中的空氣，防止某些不穩(wěn)定的藥品（如Vc注射液、腎上腺素注射液等）氧化。常用的惰性氣體：N2、CO2。

（四）注射劑的灌裝和封口

注射液灌封過程中可能出現(xiàn)的問題：劑量不準，封口不嚴（毛細管）、出現(xiàn)大頭、焦頭（藥液炭化）、癟頭、爆頭（充CO2時產(chǎn)生）等。第34頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三351.滅菌（滅菌效果與藥物穩(wěn)定性的兼顧）注意：注射劑從配制到滅菌，必須在規(guī)定的時間內(nèi)完成，一般12h。

藥物：一般采用熱壓滅菌（121℃*15min或116℃*40min）。（五）注射劑的滅菌和檢漏第35頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三36四、注射劑質(zhì)量檢查1.可見異物檢查；2.熱原檢查（家兔法）或細菌內(nèi)毒素（鱟試劑法）；3.無菌；其他：pH測定；注射劑裝量、降壓物質(zhì)、異常毒性檢查、刺激性、過敏試驗及抽針試驗等。第36頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三37（一）VitaminCinjectionP201根據(jù)其處方和制法進行注釋，作為本章作業(yè)。五、典型注射劑處方與制備工藝分析第37頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三38五、典型注射劑處方與制備工藝分析（二）Procainehydrochlorideinjection處方

0.5%2%鹽酸普魯卡因

5.0g20.0g氯化鈉

8.0g4.0g0.1mol/L鹽酸

適量

適量

注射用水加到

1000ml1000ml

第38頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三39注釋：酯類藥物易水解;鹽酸普魯卡因——主藥；氯化鈉——調(diào)節(jié)滲透壓，還有穩(wěn)定作用；0.1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH3.5-5.0；流通蒸氣滅菌——防止高溫水解。第39頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三40第四節(jié)輸液P202輸液（infusions）：是指由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量（大于100ml）的注射液，是注射劑的一個分支，通常包裝在玻璃或塑料的輸液瓶或袋中，不含防腐劑或抑菌劑。注意：與普通注射劑的不同點：

1）劑量大；2）給藥方式不同；3）工藝要求。參見表10-8（P203）第40頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三41（一）輸液的種類1、電解質(zhì)輸液——可補充體內(nèi)水分、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平衡。如氯化鈉注射液；2、營養(yǎng)輸液——糖類、氨基酸、脂肪乳劑輸液；3、膠體輸液——多糖類、明膠類高分子聚合物等，如右旋糖酐輸液（血漿代用品）；4、含藥輸液——含有藥物的輸液。如替硝唑輸液。一、輸液的分類與質(zhì)量要求第41頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三42（二）輸液的質(zhì)量要求與注射劑要求基本一致。特別注意：因為用量大，所以要特別注意無菌、無熱原和可見異物。同時注意：1）PH接近人體血液的PH；2）滲透壓應(yīng)為等滲或偏高滲；3）不得添加任何抑菌劑；4）應(yīng)無毒副作用，不能有產(chǎn)生過敏反應(yīng)的異性蛋白。

第42頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三43二、輸液的制備（二）輸液的生產(chǎn)環(huán)境要求

一般控制區(qū)：輸液容器的洗滌和配液，要求在潔凈度10000級條件下進行；

關(guān)鍵部位：如配制、過濾、灌封、蓋膠塞等關(guān)鍵操作，采用局部層流凈化，要求潔凈度100級。潔凈級別不同的相鄰房間直接的靜壓差應(yīng)>5.0Pa；

潔凈室與室外大氣靜壓差應(yīng)>10Pa。第43頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三44（四）輸液的配制必須用新鮮注射用水，原料應(yīng)選用優(yōu)質(zhì)注射用原料；配制方法：1、稀配法：原料質(zhì)量好，藥液濃度不高，配液量不太大；2、濃配法：大量生產(chǎn)時，加熱溶解可縮短操作時間，減少污染機會。常使用活性炭：吸附熱原、雜質(zhì)和色素，也可作助濾劑。分次吸附較一次吸附好。第44頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三45（五）輸液的過濾預(yù)濾————————→精濾↑↑砂濾棒微孔濾膜垂熔玻璃濾棒（常用0.65um或0.8um）板框過濾鈦濾棒也可采用加壓三級過濾或雙層微孔濾膜過濾。第45頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三46（六）輸液的灌封由藥液灌注→蓋膠塞→扎鋁蓋三步連續(xù)完成。藥液維持50

℃為好。灌封是制備輸液的重要環(huán)節(jié)，要盡量減少這一環(huán)節(jié)中的微生物污染。目前藥廠生產(chǎn)多采用旋轉(zhuǎn)式自動灌封機、自動翻塞機、自動落蓋扎口機完成整個灌封過程，實現(xiàn)聯(lián)動化機械化生產(chǎn)。第46頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三47（七）輸液的滅菌注意：輸液從配制到滅菌，一般不超過4h，以減少微生物污染的機會。滅菌過程：熱壓滅菌，121℃，15min或116℃,40min。塑料袋裝輸液常采用109℃，45min滅菌，且具有加壓裝置以免爆破。第47頁，講稿共55頁，2023年5月2日，星期三48三、輸液的質(zhì)量檢查

（一）可見異物與不溶性微粒檢查由于肉眼只能檢出50um以上的粒子，故輸液還需進行不溶性微粒檢查，檢查要求見表10-8。檢查方法：參看《中國藥典》2010年版。（二）熱原、無菌檢查必須按《中國藥典》2010年版中