注射劑和滴眼劑

關于注射劑和滴眼劑第1頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第四章注射劑和滴眼劑

第一節(jié)概述注射劑的定義注射劑的分類注射劑的特點

注射劑（injection）是指藥物與適宜的溶劑或分散介質制成的供注入體內的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑。

溶液型注射劑乳劑型注射劑混懸型注射劑注射用無菌粉末注射用濃溶液優(yōu)點：作用迅速可靠；無首過效應；發(fā)揮全身或局部定位作用；適用于不宜口服藥物和不能口服的病人缺點：研制和生產過程復雜；安全性及機體適應性差；成本較高第2頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第四章注射劑和滴眼劑

中藥注射劑是以中醫(yī)藥理論為指導，采用現代科學技術和方法，從中藥或復方中藥中提取有效物質制成的注射劑。注射劑由藥物、附加劑、溶劑及特制的容器組成。第3頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第四章注射劑和滴眼劑

粉針劑示意圖安瓿注射劑示意圖第4頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第四章注射劑和滴眼劑注射劑給藥途徑

1、皮下注射；2、皮內注射；3、肌內注射；

4、靜脈注射；5、脊椎腔注射；6、穴位注射

第5頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第四章注射劑和滴眼劑注射劑質量要求

除主藥含量測定外，還應符合下列質量要求：

1、無菌；2、無熱原；3、澄明度；

4、安全性；5、滲透壓；6、pH值；

7、穩(wěn)定性；8、其他第6頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第四章注射劑和滴眼劑中藥注射劑發(fā)展概況

中藥注射劑最早出現在20世紀30年代，首創(chuàng)成功柴胡注射劑治療流行性感冒；

50～60年代，有20多個品種研制成功；

由于中藥及其復方原料成分較復雜，多采用水醇法或醇水法制備，藥液中往往多種成分并存，雜質難以除盡，對澄明度、穩(wěn)定性和臨床療效影響很大。

第7頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第四章注射劑和滴眼劑第二節(jié)熱原定義組成

熱原(pyrogen)是微生物產生的內毒素，微量即可引起恒溫動物體溫異常升高。磷脂脂多糖蛋白質組成脂多糖具有很強的熱原活性。第8頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第四章注射劑和滴眼劑熱原的性質：耐熱性/180℃-2h、250℃-30min、650℃-1min濾過性/約1~5nm，超濾設備濾除水溶性/分子狀態(tài)不揮發(fā)性/但可隨水蒸氣蒸餾帶入注射用水中其他/能被活性炭吸附，能被強酸、強堿、強氧化劑、超聲波破壞第9頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第四章注射劑和滴眼劑注射劑污染熱原的途徑：1、由溶劑帶入/蒸餾操作不當、注射用水儲存不當或過久2、由原輔料帶入/包裝損壞、受潮、生物制品3、由容器或用具、管道、裝置等帶入4、由制備過程帶入/空氣、環(huán)境、人員衛(wèi)生，操作時間過長，產品滅菌不及時等5、由儲存中帶入/密閉不合格6、由使用過程帶入/輸液器、注射針筒針頭、配藥器具，配藥環(huán)境、操作、用品、混入的其他藥品第10頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第四章注射劑和滴眼劑除去熱原的方法：1、除去藥液或溶劑中熱原方法（1）蒸餾法（2）吸附法（3）凝膠濾過法（4）超濾法（5）反滲透法（6）離子交換法2、除去容器上熱原方法（1）高溫法（2）酸堿法（3）環(huán)氧乙烷氣體殺滅法第11頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第四章注射劑和滴眼劑二、熱原檢查方法

1．熱原檢查法家兔法檢查靈敏度為0.001ug/ml試驗結果接近人體真實情況操作繁瑣費時。不適用于生產過程中的質量監(jiān)控2．細菌內毒素檢查法鱟試劑檢測或量化由革蘭陰性菌產生的細菌內毒素比家兔法靈敏10倍，操作簡單易行其對革蘭陰性菌以外的微生物產生的內毒素不靈敏尚不能完全代替家兔法。適用于生產過程中的熱原控制第12頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑

第三節(jié)注射劑的溶劑與附加劑

一、注射用溶劑

◆注射用水純化水經蒸餾所得的水

1.質量要求無菌無熱原澄明度安全性滲透壓pH穩(wěn)定性降壓物質（安全）第13頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑2.注射用水制備方法

工藝流程

（1）原水處理自來水處理成為純化水

方法

A.離子交換法B.電滲析法

C.反滲透法原水純化水注射劑用水第14頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑混合樹脂床串聯第15頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑

（2）蒸餾制備注射用水最經典的方法。用蒸餾水器制得。

小量生產塔式蒸餾水器

大量生產多效蒸餾水機或汽壓式蒸餾水器第16頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑塔式蒸餾水器結構示意圖1.蒸汽進口2.蒸汽選擇器3.加熱蛇管4.廢氣排出器5.溢流管6.水位玻管7.隔沫裝置8.擋水罩9.第一冷凝器10.第二冷凝器11.排氣孔第17頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑多效蒸餾水機蒸餾塔設備固定架控制面板

冷凝器第18頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑

3注射用水的收集與貯存

（1）初餾液不要

（2）檢查合格后帶有無菌過濾裝置的密閉系統(tǒng)收集

（3）可采用80oC以上保溫、65oC以上保溫循環(huán)或于4oC以下無菌狀態(tài)下貯存

（4）12小時內用完

第19頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑◆注射用油

一般植物油含有少量游離脂肪酸、色素和植物蛋白等，在貯存過程中，受到空氣、陽光和微生物影響，易引起酸敗變質，必須采用適當方法進行精制。常見處理方法有：

（1）中和植物油中的游離脂肪酸

一般在蒸汽夾層鍋中將油加熱至30oC~50oC，測定油酸值，加入適量氫氧化鉀（鈉），中和游離脂肪酸，繼續(xù)升溫至60oC～70oC，攪拌半小時，至油與肥皂顆粒分開，靜置6～8h，濾過。

（2）除臭

上述濾過澄清的油，直接通蒸汽3～6h，使油的臭味隨蒸汽揮發(fā)，將油于分液器分去水層。

第20頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑◆注射用油

（3）脫水

除臭后的油加入3％～5％的無水氯化鈣或無水硫酸鈉脫水，放置24h，濾除脫水劑。

（4）脫色

脫水后的油，加熱至50oC，再加油量8％～10％的酸性陶土（或0.5%活性炭），繼續(xù)加熱至80oC～90oC，攪拌30min，趁熱濾過。

（5）滅菌

經精制處理后的油，在150oC～160oC干熱滅菌1～2h，備用。

第21頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑常用的注射用油大豆油：

酸值不大于0.1

碘值為126--140

皂化值188--195

相對密度0.916--0.922

折光率1.472--1.476第22頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑◆其他注射用溶劑

1.親水性非水溶劑乙醇、甘油、1，2-丙二醇、PEG300、PEG400

2.親油性非水溶劑苯甲酸芐酯、二甲基亞砜、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯

第23頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑

二、注射用附加劑

1、抗氧劑

2、抑菌劑

3、局部止痛劑

4、pH調節(jié)劑

5、等滲調節(jié)劑

6、其他附加劑第24頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑注射劑附加劑的主要作用：增加藥物的理化穩(wěn)定性；增加主藥的溶解度；抑制微生物生長；減輕疼痛或對組織的刺激性等。第25頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑注射劑常用的抗氧劑、金屬螯合劑和惰性氣體

類別名稱常用濃度（％）應用范圍抗氧劑亞硫酸鈉0.1～0.2適合于偏堿性藥液

焦亞硫酸鈉0.1～0.2適合于偏酸性藥液亞硫酸氫鈉0.1～0.2適合于偏酸性藥液硫代硫酸鈉0.1適合于偏堿性藥液維生素E0.02～0.5適合于偏酸性藥液焦性沒食子酸酯0.05～0.1適合于油性藥液金屬螯合劑依地酸二鈉0.01～0.05

依地酸鈣鈉0.01～0.05惰性氣體氮氣二氧化碳

第26頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑注射劑常用的抑菌劑

類型常用抑菌劑常用濃度（％）應用范圍

酚類苯酚0.5～1.0適合于偏酸性藥液甲酚0.25～0.3適合于偏酸性藥液醇類苯甲醇1.0～2.0

三氯叔丁醇0.25～0.5適合于偏酸性藥液羥苯酯類羥苯甲酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯乙酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯丁酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液靜脈與鬧池內、硬膜外、椎管內用注射劑，一次注射量超過15ml的注射液第27頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑注射劑常用的局部止痛劑

類型常用局部止痛劑常用濃度（％）

醇類苯甲醇1～2

三氯叔丁醇0.3～0.5

局麻藥鹽酸普魯卡因1

利多卡因0.5～1第28頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑注射劑常用的pH值調節(jié)劑

pH值調節(jié)劑濃度范圍（％）緩沖劑：乳酸0.1

醋酸，醋酸鈉0.22，0.8

酒石酸，酒石酸鈉0.65，1.2

枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5，4.0

碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005，0.06

磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7，0.71酸和堿：鹽酸適量氫氧化鈉適量肌內和皮下注射、小劑量靜脈注射：4~9；大劑量靜脈注射：7.35~7.45；椎管注射：7.4第29頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑滲透壓調節(jié)劑1、定義等滲溶液(isoosmoticsolution)：系指與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學概念。等張溶液(isotonicsolution)：系指滲透壓與紅細胞膜張力相等的溶液，屬于生物學概念。溶液中質點數相等者為等滲。注入機體內的液體一般要求等滲，否則易產生刺激或溶血等。第30頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑注射劑常用的等滲調節(jié)劑常用的等滲調節(jié)劑有0.9%氯化鈉、5％葡萄糖滲透壓調整方法和計算

：冰點降低數據法氯化鈉等滲當量法第31頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑

1、冰點降低數據法2、氯化鈉等滲當量法與1g藥物呈等滲效應的氯化鈉量稱為氯化鈉等滲當量，用E表示第32頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑

配制1000ml2%鹽酸普魯卡因溶液，需加多少克氯化鈉可成為等滲溶液?（利用冰點降低數據法和氯化鈉等滲當量法計算）

解：1.利用冰點降低數據法：

100ml該溶液需氯化鈉量X＝(0.52－a)/b

＝(0.52－0.12·2)/0.58

＝0.48g

故配制1000ml該溶液需加氯化鈉4.8g。

2.利用氯化鈉等滲當量法：

X＝0.009V－EW

＝0.009·1000－0.18·1000·2%

＝5.4g【課堂討論】第33頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑Vc注射液維生素C104gEDTA-2Na0.05g

碳酸氫鈉49.0g

亞硫酸鈉2.0g

注射用水加至1000ml處方分析主藥金屬螯合劑PH調節(jié)劑抗氧劑第34頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑注射劑常用的其他附加劑

類別名稱常用濃度（％）

增溶劑潤濕劑或乳化劑卵磷脂0.5～2.3

聚維酮0.2～1.0

聚山梨酯200.01

聚山梨酯400.05

聚山梨酯800.04～4.0

脫氧膽酸鈉0.21

普朗尼克F－680.2

助懸劑明膠2.0

果膠0.2

甲基纖維素0.03～1.05

羧甲基纖維素鈉0.05～0.75

填充劑乳糖1～8

甘氨酸1～2

保護劑蔗糖2～5

甘露醇1～10

乳糖2～5

麥芽糖2～5

人血白蛋白0.2～2第35頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第四節(jié)滅菌法滅菌（sterilization)：系指用物理或化學等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的手段。滅菌法（thetechniqueofsterilization)：系指殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的方法或技術基本概念第36頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三一、無菌制劑的分類藥物制劑規(guī)定無菌制劑：

不得檢出活菌。非規(guī)定無菌制劑（限菌制劑）：

限定染菌的種類與數量。第37頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三無菌制劑注射用制劑眼用制劑植入型制劑創(chuàng)傷用制劑手術用制劑注射劑、輸液、注射粉針滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑、凝膠劑植入片潰瘍、燒傷及外傷用溶劑止血海棉、骨蠟第38頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三二、滅菌與無菌技術提高藥物制劑的安全性保護制劑的穩(wěn)定性保證制劑的臨床療效目的滅菌法物理滅菌法化學滅菌法

無菌操作法第39頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三（一）物理滅菌技術利用蛋白質與核酸具有遇熱、射線不穩(wěn)定的特性，采用加熱、射線和過濾方法，殺滅或除去微生物的技術稱為物理滅菌法，亦稱物理滅菌技術。1.干熱滅菌法2.濕熱滅菌法3.過濾滅菌法4.射線滅菌法第40頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三1.干熱滅菌法系指在高溫干燥環(huán)境中進行滅菌的技術。包括：滅菌溫度和時間：

160~170℃滅菌2~4h；

180~200℃滅菌0.5~1h250℃滅菌45minSAL<10-6

火焰滅菌法干熱空氣滅菌法第41頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三干熱滅菌法1、火焰滅菌法系指火焰直接灼燒滅菌的方法。滅菌迅速、可靠、簡便，適用于耐火材質(如金屬、玻璃及瓷器等)的物品與用具，不適合于藥物。物理滅菌法第42頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三干熱滅菌法2、干熱空氣滅菌法

用高溫干熱空氣滅菌的方法適用于耐高溫的玻璃制品、金屬制品以及不允許濕氣穿透的油脂類(如油性軟膏基質、注射用油等)和耐高溫的粉末化學藥品等。缺點是穿透力弱，溫度不易均勻，而且由于滅菌溫度過高，不適用橡膠、塑料及大部分藥品。物理滅菌法第43頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三2.濕熱滅菌法系指用高壓飽和蒸氣、沸水或流通蒸氣進行滅菌的方法。包括：熱壓滅菌法流通蒸氣滅菌法煮沸滅菌法低溫間歇滅菌法第44頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三熱壓滅菌法系指用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。能殺滅所有細菌繁殖體和芽孢，適用于耐高溫和耐高壓蒸汽的所有藥物制劑、玻璃容器、金屬容器、瓷器、橡膠塞、濾膜過濾器等。最可靠的濕熱滅菌法濕熱滅菌法第45頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三滅菌溫度（蒸氣表壓）和時間：

115℃(67kPa)、30min；

121℃(97kPa)、20min；

126℃(139kPa)、15minSAL<10-6熱壓滅菌法濕熱滅菌法第46頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三流通蒸氣滅菌法系指在常壓下，采用100℃流通蒸氣加熱30~60min殺滅微生物的方法。該法適用于消毒及不耐高熱制劑的滅菌。但不能保證殺滅所有的芽孢，不是可靠的滅菌法，常作為輔助。濕熱滅菌法第47頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三煮沸滅菌法系指將待滅菌物品置沸水中加熱30~60min滅菌的方法。該法滅菌效果較差，常用于注射劑、注射針等器皿的消毒。必要時加入適量的抑菌劑，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高滅菌效果。濕熱滅菌法第48頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三低溫間歇滅菌法系指將待滅菌物置60~80℃的水或流通蒸氣中加熱60min，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放置24h，讓待滅菌物中的芽孢發(fā)育成繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復多次，直至殺滅所有芽孢。該法適用于不耐高溫、熱敏感物料和制劑的滅菌。缺點是費時、工效低、滅菌效果差，加入適量抑菌劑可提高滅菌效率。濕熱滅菌法第49頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三影響濕熱滅菌因素微生物的種類和數量

耐熱、壓次序：芽孢＞繁殖體＞衰老體微生物數量滅菌時間盡可能縮短生產過程濕熱滅菌法第50頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三影響濕熱滅菌因素藥物性質和滅菌時間

滅菌溫度愈高，滅菌時間愈長，藥品被破壞的可能性愈大。原則：在達到有效滅菌的前提下，盡可能降低滅菌溫度和縮短滅菌時間。濕熱滅菌法第51頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三蒸氣性質影響濕熱滅菌因素蒸氣飽和蒸氣濕飽和蒸氣過熱蒸氣熱含量熱穿透力滅菌效率不飽和蒸氣濕熱滅菌法第52頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三影響濕熱滅菌因素介質介質pH值介質的營養(yǎng)成分中性最耐熱堿性次之酸性最弱抗熱性強營養(yǎng)高濕熱滅菌法第53頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三3.過濾滅菌法系指采用過濾法除去微生物的方法。該法屬于機械除菌方法，該機械稱為除菌過濾器。該法適用于對熱不穩(wěn)定的藥液、氣體、水等物品的滅菌。對滅菌用過濾器應有較高要求。常用的除菌過濾器：0.22μm的微孔濾膜器和0.3μmG6垂熔玻璃濾器。第54頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三4.射線滅菌法系指采用輻射、微波和紫外線殺滅微生物和芽孢的方法。包括：（1）輻射滅菌法（2）微波滅菌法（3）紫外線滅菌法第55頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三（1）輻射滅菌法系指采用放射線同位素（60Co和137Cs）放射的γ射線殺滅微生物和芽孢的方法。本品適用于熱敏物料和制劑的滅菌，常用于維生素、抗生素、激素、生物制品、中藥材和中藥制劑、醫(yī)療器械、藥用包裝材料及藥用高分子材料等物質的滅菌。射線滅菌法第56頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三（1）輻射滅菌法優(yōu)點：不升高產品溫度，穿透力強，滅菌效率高，無環(huán)境污染，節(jié)約能源。缺點：設備費用較高，對操作人員存在潛在的危險性，對某些藥物（特別是溶液型）可能產生藥效降低或產生毒性物質和發(fā)熱物質等。射線滅菌法第57頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三（2）紫外線滅菌法系指用波長為200~300nm的紫外線（能量）照射殺滅微生物和芽孢的方法。最強滅菌力的波長為254nm。該法適用于照射物表面滅菌、無菌室空氣及蒸餾水的滅菌。不適合于藥液的滅菌及固體物料深部的滅菌。射線滅菌法第58頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三（2）紫外線滅菌法滅菌機理：紫外線可導致核酸蛋白變性，又能使空氣中氧氣產生微量臭氧。紫外線穿透能力弱，并能被普通玻璃吸收，裝于容器中的藥物不能用紫外線滅菌。紫外線對人體有一定的傷害，照射過久易引起結膜炎、紅斑及皮膚燒灼。射線滅菌法第59頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三（3）微波滅菌法采用微波（頻率為300MHz~300kMHz)照射產生的熱能殺滅微生物和芽孢的方法。該法適用于液體和固體物料的滅菌，且對固體物料具有干燥作用。特點：微波能穿透到介質和物料的深部，可使介質和物料表里一致地加熱；且具有低溫、常壓、高效、快速、低能耗、無污染、易操作、易維護、產品保質期長等特點。射線滅菌法第60頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三（二）化學滅菌法系指用化學藥品直接作用于微生物而將其殺滅的方法。殺菌劑是指對微生物具有觸殺作用的化學藥品。分為氣體殺菌劑和液體殺菌劑。殺菌劑只對微生物繁殖體有效，不能殺滅芽孢。殺菌效能決定于微生物的種類與數量、物體表面光潔度或多孔性以及殺菌劑的性質等。第61頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三（二）化學滅菌法氣體滅菌法該法適用于環(huán)境消毒和不耐熱的醫(yī)用器具、設備和設施等的消毒，亦用于粉末注射劑的消毒。常用的氣態(tài)殺菌劑：環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和過氧乙酸。藥液滅菌法該法常作為其他滅菌法的輔助措施，適用于皮膚、無菌器具和設備的消毒。常用的消毒液有：75%乙醇、1%聚維酮碘溶液、0.1~0.2%新潔爾滅溶液、酚或煤酚皂溶液等。第62頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三三、空氣凈化技術空氣凈化系指創(chuàng)造潔凈空氣為目的的空氣調節(jié)措施?？諝鈨艋夹g系指為達到某種凈化要求所采用的凈化方法。分為工業(yè)凈化和生物凈化。第63頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三空氣凈化標準1.含塵濃度是指單位體積空氣中所含粉塵的個數（計數濃度）或毫克量（重量濃度）。2.凈化方法（1）一般凈化（2）中等凈化（3）超凈凈化主要指標采用的技術溫度、濕度溫度、濕度，對含塵量和塵埃粒子有一般要求溫度、濕度，對含塵量和塵埃粒子有嚴格要求初效過慮初、中效二級過濾初、中、高效三級過濾第64頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三潔凈室的凈化度標準潔凈度級別塵粒最大允許數/m3微生物最大允許數

≥0.5μm≥5μm浮游菌/m3沉降菌/皿1003,50005110000350,0002,00010031000003,500,00020,0005001030000010,500,00060,000—15第65頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第四節(jié)注射劑的制備安瓿劑的生產工藝流程純化水原輔料注射劑成品安瓿飲用水原水處理配制粗濾注射用水干燥滅菌精濾灌裝冷卻熔封滅菌檢漏質量檢查包裝印字蒸餾過濾洗瓶過濾第十章注射劑和眼用溶液劑第66頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑注射劑容器

安瓿（單劑量容器）西林小瓶（多劑量容器）輸液瓶（大劑量容器）軟包裝二、注射劑容器和處理方法第67頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑安瓿

種類曲頸安瓿（點刻痕/色環(huán)易折安瓿）

——SFDA強制推行使用粉末安瓿——已基本淘汰

顏色無色透明、琥珀色

玻璃種類

1.中性玻璃

低硼硅酸鹽

穩(wěn)定性較好，作近中性或弱酸性注射劑的容器

2.含鋇玻璃耐堿性能好

3.含鋯玻璃

較高的化學穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕第68頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑安瓿的處理

1、洗滌洗滌的方法：甩水洗滌法：三次，5ml

加壓噴射氣水洗滌法：氣---水---氣---水（4-8次），大安瓿超聲波洗滌法

最后的洗滌用水應是新鮮注射用水

第69頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑安瓿的處理

2、干燥或滅菌干燥120-140oC

滅菌180oC，90min

須無菌操作、低溫滅菌的安瓿

24h內使用大量生產進行干燥多采用隧道式紅外線干燥烘箱第70頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑加壓噴射氣水洗滌機隧道式紅外線干燥箱第71頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑西林小瓶

種類管制瓶：壁薄且均勻模制瓶：壁厚且不均勻

規(guī)格

10ml20ml

配有橡膠塞、鋁蓋和塑料蓋用于裝注射用無菌粉末第72頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑原輔料的準備

1、原輔料的選用原料藥

必須達到注射用規(guī)格輔料若有注射用規(guī)格，應選用注射用規(guī)格均符合藥典及國家其他有關質量標準

2、投料按處方計算投料量含結晶水藥物的換算三、注射液的配制第73頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第五章注射劑和眼用液體制劑第十章注射劑和眼用溶液劑注射液的配制

方法

稀配法全部原輔料藥物加入全量溶劑中

濃配法全部原料藥加入部分溶劑中先配成濃溶液，濾過后再稀釋至需要濃度

用具和容器采用玻璃、不銹鋼、搪瓷、耐酸耐堿陶瓷和無毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等洗滌劑純化水新鮮注射用水第74頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑注射液的濾過

1、濾過的概念

2、濾器的種類

3、濾過的方法：采用粗濾與精濾相結合的方法。

a.高位靜壓壓力穩(wěn)定，質量好，流速慢

b.加壓濾過壓力穩(wěn)定，質量好，速度快

c.減壓濾過壓力不穩(wěn)定，質量差，速度快借助多孔性材料把固體微粒阻留而使液體通過，將固體微粒與液體分離的過程a.垂熔玻璃器b.砂濾棒c.微孔濾膜濾器d.板框壓濾機e.鈦濾器第75頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑

垂熔玻璃濾器（精濾或預濾）砂濾棒（粗濾）第76頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑微孔濾膜濾器（精濾及除菌）內裝微孔濾膜

進液口出液口第77頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑板框壓濾機（粗濾）鈦濾器（預濾）第78頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑加壓濾過裝置減壓濾過裝置第79頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑注射劑的灌封

灌裝和熔封

100級在同一臺機器上完成

灌裝

要求：暴露在環(huán)境空氣中進行，嚴格控制環(huán)境潔凈度，縮短藥液暴露時間；劑量準確；藥液不沾瓶。

熔封

要求：嚴密不漏氣，安瓿頂端圓整光滑方式：拉絲封口頂封對于易氧化藥物：通N2或CO2灌注藥液通N2或CO2熔封第80頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑注射劑的滅菌和檢漏

滅菌

配液后12h內必須滅菌

常用方法流通蒸汽滅菌法注：以油為溶劑的注射劑，選用干熱滅菌法

檢漏滅菌后待溫度稍降用有色溶液注入滅菌器淹沒安瓿注射劑的印字與包裝廣泛使用印字包裝機第81頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑四、注射劑的質量檢查（按藥典方法）澄明度檢查存在問題纖維、白點、玻屑或金屬屑檢查裝置傘棚式安瓿檢查燈檢查方法（燈檢法）手持安瓿頸部輕輕旋轉藥液傘棚邊緣處藥品與人眼相距20~25cm

目視輸液劑按直立、倒立、平視三步法旋轉檢視第82頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑傘棚式安瓿檢查燈

1白色底板2黑色背景3日光燈

傘棚式安瓿檢查燈第83頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑裝量檢查標示量≤2ml取樣5支標示量

2～50ml取樣3支標示量>50ml最低裝量檢查法檢查熱原檢查無菌檢查其他檢查

第84頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑四、注射劑處方分析與制備(1)Vc注射液處方：維生素C(主藥)104gEDTA-2Na(絡合劑)0.05g

碳酸氫鈉(pH調節(jié)劑)49.0g

亞硫酸鈉(抗氧劑)2.0g

注射用水加至1000ml第85頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑(2)VB2注射液處方：維生素B2(主藥)2.575g

煙酰胺(助溶劑)77.25g

烏拉坦(局麻劑)38.65g

苯甲醇(抑菌劑)7.5ml

注射用水加至1000ml第86頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑(3)柴胡注射液處方：北柴胡(主藥)1000g

氯化鈉(等滲調節(jié)劑)8.5g

吐溫80(增溶劑)10ml

重蒸餾水加至1000ml第87頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑第五節(jié)輸液定義分類輸液的質量要求電解質輸液營養(yǎng)輸液膠體輸液含藥輸液輸液指由靜脈滴注輸入人體內的大劑量（一次給藥100ml以上）注射液無菌無熱原；pH值在4～9的范圍；滲透壓應為等滲或偏高滲；不得添加任何抑菌劑；澄明度應符合要求；使用安全，不引起血象的任何變化，不引起過敏反應，不損害肝腎。第88頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑水洗原輔料注射用水輸液成品輸液瓶膠塞酸堿處理原水清洗清潔劑處理配制過濾原水清洗純化水清洗灌裝放膜注射用水洗上膠塞軋鋁蓋滅菌貼簽質檢純水煮沸乙醇浸泡純水清洗包裝注射用水洗隔離膜注射用水洗純水清洗輸液制備工藝流程第89頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑一、輸液的制備輸液容器與包裝材料處理

1、輸液瓶的質量要求與處理

玻璃輸液瓶

質量要求

常用規(guī)格100、250、500ml

處理

新瓶—水洗、清潔液洗和堿洗

舊瓶—酸洗、洗滌劑洗、水洗，然后照新瓶處理硬質中性玻璃；物理化學性質穩(wěn)定；外觀無色透明；光滑無條紋；無氣泡、無毛口；瓶口圓整光滑第90頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑

塑料瓶

質量要求處理常水沖洗，再用注射用水洗

無毒質輕機械強度高耐熱、耐水、耐腐蝕化學穩(wěn)定性強可熱壓滅菌第91頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑

塑料袋

質量要求

處理一般直接采用無菌材料壓制，不用洗滌。

無毒質輕、耐壓、不易破損耐熱性差透濕、透氣，影響藥液穩(wěn)定性第92頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑2、橡膠塞和隔離膜的質量要求和處理橡膠塞

質量要求

種類

硅橡膠塞、丁腈橡膠、聚氯丁烯、聚異戊二烯橡膠塞等

處理

稀酸、堿洗，水洗，用注射用水煮沸30min，置于新鮮注射用水中備用或熱壓滅菌、干燥后密封備用?？捎萌詣幽z塞清洗機。富于彈性及柔軟性耐溶不污染藥液化學穩(wěn)定性強可熱壓滅菌無毒、無溶血性第93頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑

隔離膜

常用滌綸膜

處理

95％乙醇中浸泡，在純水中煮沸30min，再用注射用水反復漂洗

注：使用質量高的丁腈橡膠、聚氯乙烯橡膠等不必加隔離膜第94頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑

輸液的配制要求配制方法多用濃配法通常加入針用活性炭采用新鮮無熱原的注射用水；認真清洗配制用容器、濾過裝置及輸送管道；用完后立即清洗干凈，定時滅菌第95頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑

輸液的濾過

加壓三級濾過裝置

板框式過濾器（或砂濾棒）垂熔玻璃濾器微孔濾膜（孔徑0.65μm或0.8μm）預濾或初濾精濾精濾第96頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑

輸液的灌封潔凈度100級或局部100級

藥液灌注加隔離膜塞橡膠塞軋鋁蓋藥廠多采用回轉式灌封機、自動放塞機、自動落蓋軋口機等完成聯動化、機械化生產。第97頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑

輸液的滅菌

從配制到滅菌不超過4h

輸液瓶裝輸液：滅菌條件為115℃、68.7kPa（0.7kg/cm2）30min。

塑料袋裝輸液：滅菌條件為109℃、45min第98頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑

輸液的質量檢查

1、澄明度及不溶性微粒檢查

松蓋、歪蓋、崩蓋、漏氣、隔離膜脫落，作為廢品挑出

100ml以上靜脈滴注用注射液：

澄明度符合規(guī)定后，再進行不溶性微粒檢查

光阻法&顯微計數法

2、熱原及無菌檢查、最低裝量

3、pH值、含量測定及特定的檢查項目第99頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第五章注射劑和眼用液體制劑二、輸液質量問題討論

輸液存在的問題

熱原問題澄明度與不溶性微粒的問題原因——原輔料質量問題橡膠塞與輸液容器質量問題工藝操作中的問題醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置的問題膠塞的硅油污染問題第100頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑

解決辦法嚴格控制原輔料的質量；提高橡膠塞及輸液容器質量；合理安排工序，采取單向層流凈化空氣，采用微孔濾膜濾過和生產聯動化等措施；

使用無菌無熱原的一次性全套輸液器，在輸液器中安置終端過濾器（0.8μm孔徑的薄膜）；盡量減少生產過程中微生物的污染，同時嚴格滅菌，嚴密包裝第101頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑例葡萄糖注射液濃配法活性炭的作用鹽酸的作用第102頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑全靜脈營養(yǎng)復方氨基酸輸液劑碳水化合物輸液劑靜脈注射脂肪乳劑維生素和微量元素三、營養(yǎng)輸液第103頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑膠體輸液：右旋糖酐注射液羥乙基淀粉氟碳乳劑四、血漿代用液第104頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑第七節(jié)注射用無菌粉末

定義應用方法適合藥物

配制后注射，或用靜脈輸液配制后靜脈滴注。注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，也稱粉針劑。抗生素類藥物及酶或血漿等生物制品，如頭孢菌素類及一些酶制劑（胰蛋白酶、輔酶A等）。第105頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑質量要求：粉末無異物，配制后澄明度合格；粉末細度和結晶適宜，便于分裝；無菌、無熱原。分類：無菌分裝產品和冷凍干燥制品。第106頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑一、注射用無菌分裝制品

制備方法：

無菌的粉末原料分裝于滅菌容器滅菌及異物檢查密封無菌操作條件藥粉重結晶法或噴霧干燥法容器印字、貼簽、包裝第107頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑裝量差異：改善流動性。澄明度：控制環(huán)境潔凈度。無菌度：采用層流凈化裝置。吸潮變質：軋蓋后瓶口燙蠟。存在的問題及解決措施第108頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑二、注射用凍干制品的制備工藝定義特點適用對象

對水/熱敏感的藥物

采用冷凍干燥的方法，使已濾除微生物的溶液在低溫下凍結，再使其在真空條件下形成固體狀態(tài)，這類制劑稱為注射用凍干制品。避免藥品因高熱而分解；產品質地疏松,加水迅速溶解；含水量低(1%～3%)；產品中微粒比直接分裝生產者少；產品劑量準確,外觀優(yōu)良；溶劑不能隨意選擇；需特殊設備，成本較高第109頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑

冷凍干燥原理在水的三相平衡點以下(溫度0.01℃，壓力610.38Pa（4.58mmHg）)，不管溫度如何變化，只有水的固態(tài)或/和氣態(tài)存在,對于冰，升高溫度或降低壓力都可打破氣固平衡，使整個系統(tǒng)朝著冰轉變?yōu)闅獾姆较蜻M行。第110頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑冷凍干燥機

凍干箱擱板控制面板箱體(內有冷凝器、冷凍機、熱交換器、真空泵和閥門、電器控制元件等)第111頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑分裝再干燥升華干燥配液濾過西林小瓶處理預凍封口質檢成品注射用凍干制品的制備工藝冷凍干燥常用冷凍機原輔料測定低共熔點第112頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑預凍---

使溶液凍結成固體,預凍溫度應低于產品的低共熔點10～20℃，預凍時間2～3h，有速凍法和冷凍法。升華干燥

---一次升華法或反復預凍升華法。一次升華法---

適宜溶液濃度、粘度不大,裝量厚度在10～15mm的情況。反復預凍升華法---適用于低共熔點較低,或粘稠等難于凍干產品。再干燥---為盡可能除去殘余的水,需要進一步再干燥。再干燥的溫度根據產品性質確定如0C、25C

冷凍干燥步驟第113頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑

冷凍干燥中存在的問題、原因及處理辦法

存在問題原因解決辦法含水量偏高裝入容器的藥液太厚；采取針對性的方法或升華干燥過程中熱量采用旋轉冷凍機供給不足；冷凝器溫度偏高；系統(tǒng)內真空度不夠噴瓶預凍不完全；系統(tǒng)供控制預凍溫度在共熔熱太快；制品受熱不均點以下10～20℃，并

維持足夠時間；調節(jié)供熱速度，加熱升華溫度不超過共熔點。產品外觀不飽滿或萎縮藥液黏稠、結構致密，制品內部水蒸氣逸出不完全第114頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑第八節(jié)滴眼劑定義分類

眼用溶液劑系指供洗眼、滴眼或眼內注射用以治療或診斷眼部疾病的液體制劑。滴眼劑洗眼劑眼內注射溶液第115頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑滴眼劑定義作用

由藥物與適宜輔料制成的無菌水性或油性澄明溶液、混懸液或乳狀液，供滴入的眼用液體制劑。消炎殺菌、散瞳、縮瞳、減低眼壓、治療白內障、診斷以及局部麻醉。第116頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑洗眼劑定義作用

由藥物制成的無菌澄明水溶液供沖洗眼部異物或分泌物、中和外來化學物質第117頁，講稿共132頁，2023年5月2日，星期三第十章注射劑和眼用溶液劑眼內注射溶液定義作用

由藥物與適宜輔料制成的無菌澄