非小細(xì)胞肺癌靶向治療進(jìn)展

非小細(xì)胞肺癌靶向治療進(jìn)展揚(yáng)中市人民醫(yī)院腫瘤科瞿彩平概述

非小細(xì)胞肺癌是一種惡性程度較高，易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，超過半數(shù)以上的患者在確診時(shí)已屬相對晚期，治療必須采用針對全身兼顧局部的多學(xué)科治療方法（包括手術(shù)、放療、化療、免疫治療及靶向治療）。腫瘤分子靶向治療是指針對參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和其它生物學(xué)途徑的治療手段。靶向治療在晚期NSCLC的治療中發(fā)揮了極其重要的作用，經(jīng)過近十多年來的研究，取得了許多具有里程碑意義的成就，有些已經(jīng)按循證醫(yī)學(xué)的原則進(jìn)入了國際腫瘤學(xué)界公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案的規(guī)范。

例如2003年5月美國FDA批準(zhǔn)gefitinib（Iressa）用于紫杉醇／順鉑治療后晚期NSCLC的治療；erlotinib（Tarceva）在2004年11月FDA批準(zhǔn)其作為晚期NSCLC的二、三線治療，2006年NCCN也作了同樣的推薦；紫杉醇／卡鉑方案基礎(chǔ)上聯(lián)合bevacizumab（Avastin，貝伐單抗）能提高療效，2006年NCCN對符合適應(yīng)證的患者推薦優(yōu)先選擇；在我國YH-16（Endostar）聯(lián)合長春瑞賓／順鉑化療也通過了SDA的審批。

（一）分子靶點(diǎn)：1．細(xì)胞信號靶點(diǎn)：細(xì)胞表面受體（EerB受體家族、c-kit、胰島素樣生長因子受體、整合素）；細(xì)胞內(nèi)因子（BCR-ABL、Ras、Raf、MAP激酶、PI3激酶、蛋白激酶C、STAT蛋白、粘附蛋白、ALK、JNK激酶）；核轉(zhuǎn)移蛋白因子（激素樣受體如雌激素、雄激素受體、C/N-myc、NF-kB、Bcl-2、p53等）。

2．細(xì)胞周期靶點(diǎn)：細(xì)胞周期依賴激酶，細(xì)胞周期素，細(xì)胞周期依賴性激酶等。

3．凋亡靶點(diǎn)：Bcl-2，NF-kB，p53，TRAIL，F(xiàn)as等。

4．誘導(dǎo)分化靶點(diǎn)：維甲酸，維生素D核激素受體。

5．腫瘤新生血管靶點(diǎn)：VEGFR，基質(zhì)金屬蛋白酶，內(nèi)皮素整合因子aVB3，新生血管抑制物，（血管抑制素、內(nèi)皮抑制素），HIF-1a和HIF-2a。

6．轉(zhuǎn)移靶點(diǎn)：基質(zhì)金屬蛋白酶，化學(xué)因子受體。

7．細(xì)胞表面抗原靶點(diǎn)：CD20，CDE22，CD33，CD52，CD56，上皮細(xì)胞黏附分子，C242，PSMA，MUC1等。

8．其它潛在的重要靶點(diǎn)：法尼基酶，蛋白酶20S，端粒酶，DNA甲基化酶，熱休克蛋白Hsp-90。

（二）靶向治療的主要作用方式1．單克隆抗體與生長因子或受體結(jié)合，從而競爭性地阻斷信號通路的傳導(dǎo)。

2．采用小分子化合物在細(xì)胞內(nèi)阻斷上述二個(gè)關(guān)鍵通路的酪氨酸激酶，達(dá)到抑制和阻斷信號通路的目的。

分子靶向藥物

一、針對表皮生長因子受體通路的靶向治療藥物二、抗腫瘤新生血管藥物一、針對表皮生長因子受體通路的靶向治療藥物1、Iressa（Gefitinib)

Iressa是美國藥品食品管理局(FDA)批準(zhǔn)的用于治療化療無效的晚期NSCLC的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，也是首個(gè)應(yīng)用于肺癌靶向治療的藥物。2003年ASCO會議上公布的Ⅱ期臨床研究(IDEAL1、2)結(jié)果證明：單獨(dú)用Iressa可以延長患者的中位生存期、改善癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，且沒有嚴(yán)重副作用。

以往全球范圍的研究（IDEAL1和IDEAL2）肯定了Gefitinib在亞裔、女性、非吸煙、病理為腺癌的患者中的作用，推薦將其作為二，三線的治療。2006年美國臨床腫瘤學(xué)大會（ASCO）上吉非替尼一線治療有2篇文獻(xiàn)值得關(guān)注，一項(xiàng)是由臺灣研究者報(bào)告的44例一線治療NSCLC結(jié)果，入組的44例中，39例為腺癌，33例為非吸煙者，有效率為54.5%，疾病控制率為75%；另一項(xiàng)IFCT0401研究觀察了吉非替尼在85例肺炎型肺癌患者中的療效，吉非替尼作為NSCLC初治的一線治療耐受性好，客觀有效率13%，疾病控制率30%；

Iressa的特異性的標(biāo)靶人群2004年，美國哈佛醫(yī)學(xué)院發(fā)現(xiàn)EGFR突變型癌細(xì)胞對細(xì)胞毒化療藥物的敏感性較差，但這類細(xì)胞對吉非替尼的敏感性較無突變的野生型增高100倍。2005年Lynch和Paez等的研究提示EGFR19-21外顯子的缺失突變與Iressa的療效相關(guān)，例如在Lynch等的結(jié)果表明Iressa治療有效組中89%（8／9）的NSCLC患者存在EGFR基因酪氨酸結(jié)構(gòu)域突變，而治療無效組沒有患者（0／7）存在突變（P＜0.001）。同樣的結(jié)論在2006年ASCO上被中國的吳一龍教授在中國人群中證實(shí)：有EGFR突變的吉非替尼治療緩解率高，生存期長。日本的研究發(fā)現(xiàn)：EGFR的突變較之于基因拷貝數(shù)更具臨床預(yù)測價(jià)值；進(jìn)一步研究揭示外顯子19的突變較之于外顯子21的突變與療效的相關(guān)性更高2、Tarceva(OSI-774，erlotinib、厄洛替尼)厄洛替尼是一種新型的低分子質(zhì)量的喹唑啉類化合物，屬EGFR．TKI，其作用機(jī)制與吉非替尼基本相同，選擇性抑制EGFR相關(guān)的TK活性及細(xì)胞內(nèi)磷酸化過程，從而抑制下游信號傳導(dǎo)通路，拮抗血管生成、細(xì)胞擴(kuò)散及增殖作用，阻斷腫瘤細(xì)胞生長。單藥治療化療失敗或初治進(jìn)展期NSCLC，尤其是具有EGFR突變的病人有很高的有效率和較長的生存期，并可改善病人的生活質(zhì)量。對于老年、耐受力差的病人，厄洛替尼能很好地改善癥狀并能達(dá)到較長的生存期，不失為一種較好的一線選擇。厄洛替尼與化療方案聯(lián)合應(yīng)用治療進(jìn)展期NSCLC尚在臨床試驗(yàn)中。

2004年11月美國FDA批準(zhǔn)Tarceva作為標(biāo)準(zhǔn)方案治療無效的晚期NSCLC的二線或三線治療方案。Tarceva的主要副作用是可逆性皮疹、皮膚發(fā)紅。總有效率為7.25%，無病生存期為3.6月，中位生存期為5.7月，有效率與吸煙，性別無關(guān)。EGFR突變者的有效率較高。3、IMC-C225（cetuximab，erbitux）

IMC-C225是臨床較早使用的抗EGFR人/鼠嵌合單克隆抗體，2004年2月被FDA批準(zhǔn)上市，用于結(jié)腸癌的治療。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)C-225可使NSCLC細(xì)胞阻止在G0/G1期，而對EGFR陰性表達(dá)的NSCLC細(xì)胞株無效。C-225治療非小細(xì)胞肺癌Ⅰ期臨床有29例入組，其中2例PR，5例穩(wěn)定，主要不良反應(yīng)為皮疹、乏力和腹瀉。

Rosell等對比cetuximab聯(lián)合NP方案（長春瑞賓/順鉑）vs單用NP方案應(yīng)用于EGFR陽性表達(dá)進(jìn)展期NSCLC患者的II期隨機(jī)臨床研究（LUCAS研究）中，報(bào)道時(shí)治療組和對照組各為43例，其有效率分別為31.7%和20%，中位生存時(shí)間（MST）分別為8.2個(gè)月和7個(gè)月，結(jié)果提示cetuximab聯(lián)合長春瑞賓/順鉑能進(jìn)一步提高療效，且皮膚的反應(yīng)可預(yù)測療效，加入cetuximab并不顯著增加NVB/DDP的典型毒副反應(yīng)。Cetuximab與其它化療藥物聯(lián)合如cetuximab與多西他賽用于NSCLC的II期研究，以及cetuximab同步聯(lián)合化療vs化療后cetuximab序貫治療用于晚期NSCLC一線治療II期隨機(jī)臨床研究（SWOG0342）也顯示出有效率及長期生存的優(yōu)勢，特別是紫杉醇／卡鉑聯(lián)合cetuximab同步化療的MST可達(dá)10個(gè)月，可作為今后類似研究的標(biāo)準(zhǔn)。4、Tr掛as耽tu梳zu程ma貧n(he憂ce璃pt跨in，曲豆妥珠誰單抗摩，赫致賽汀)是一都種針矛對HE邊R2哀/n撥eu原癌循基因剛產(chǎn)物捐的人踩源化縣嵌合側(cè)單抗搬。美擴(kuò)國東屯部腫沈瘤協(xié)犯作組[2拜3]將Tr匆as撕tu爐zu展ma璃b與CB誼P/pa柏cl皇it扶ax慰el聯(lián)合巴用于HE悠R2隊(duì)(十十恭十)的晚連期NS閱CL開C優(yōu)于徒單純侮化療釋，且親未增田加毒啊副反效應(yīng)。Ga匪tz多em拼ei鋤er等[2背4]將Tr馬as留tu占zu游ma糞b聯(lián)合DD庫P懲/G遺EM治療HE姿R2猴(十十狡十)的晚頃期NS象CL勢C,結(jié)果中顯示馬聯(lián)合Tr疫as執(zhí)tu紫zu營ma顆b優(yōu)于童單用DD軌P/乘GE旺M。因頁此，Tr臺as芒tu呈zu地ma匯b聯(lián)合匠化療繳用于HE櫻R2齊(十十傳十)的晚征期NS械CL古C有一被定的維益處狗，但宣有待援進(jìn)一箭步研慣究。二、找抗腫察瘤新欠生血稅管藥鉤物1、Be桌va順ci罷zu鍬ma乏b（Av述as任ti終n，rh叼uM貢Ab-V峽EG堪F）Be鹽va區(qū)ci滑zu掏ma罪b是～遼種重鵝組人醬源化聾抗血迅管內(nèi)煤皮生唱長因投子(va懶sc斑ul方ar嘆en匯do贏th瘡el游ia繁lg觸ro客Wt圖hf摸ac閱to蓬r，VE壞GF啟)單克概隆抗絞體，決由培秘養(yǎng)在朝含慶透大霉謀素培派養(yǎng)基糖中的穴中國蘆倉鼠怎卵巢靠哺乳蹄細(xì)胞哨表達(dá)蠅體系岡生產(chǎn)引，含央有人象的結(jié)慕構(gòu)域競和能都與VE晃GF結(jié)合艘的鼠金抗體包補(bǔ)體稅決定交域，多可與落人VE儀GF結(jié)合撿并抑盤制其辱活性名，從題而阻握斷VE栗GF與受貓?bào)w結(jié)惰合，款阻斷VE引GF介導(dǎo)撫的下念游信鑒號通抗路，角抑制掙腫瘤肥細(xì)胞腹生長沾和轉(zhuǎn)駱移，攜發(fā)揮尚抗腫索瘤效咬應(yīng)。浩貝伐視單抗拴的優(yōu)糾勢有勺：靶歉點(diǎn)直踩接暴壁露于蔑血液喬中，敞便于柿藥物憐直接粉作用運(yùn)；靶越點(diǎn)基鑼因表至達(dá)穩(wěn)躺定，切不易鍵產(chǎn)生接抗藥局性；狠無需匪考慮拆腫瘤獄組織信學(xué)特宣性；誰可抑分制腫買瘤轉(zhuǎn)宇移；糾有下沫游放剃大效炊應(yīng)；唇在貝尋伐單萬抗聯(lián)裝合化芬學(xué)治皆療(化療)乳腺葬癌研疾究中蔥發(fā)現(xiàn)賠，貝返伐單醬抗可吧抑制擋腫瘤命區(qū)VE逝GF受體象激活呆和血蝴管通羨透性心，促譽(yù)進(jìn)腫震瘤細(xì)夢胞凋著亡，舍不良邪反應(yīng)取相對欠小。20下06年10月12日美秤國食窄品藥誘品監(jiān)滲督管晉理局(F況DA呆)批準(zhǔn)聾貝伐眾單抗甘與卡勵鉑(ca連rb渠op虜la扔ti助n，CA晴P)和紫賴杉醇(pa全cl啊it醉a)聯(lián)用拐，用業(yè)于不吊宜手籮術(shù)的判、局衛(wèi)部晚塔期、雷復(fù)發(fā)愛性或摔轉(zhuǎn)移包性、列非鱗材狀細(xì)歇胞NS述CL練C病人姐的初這步系毅統(tǒng)治儉療。ZD顏64氣74ZD拼64鳳74是一孫種新朵型口巾服、粱作用趣于VE悶GF、EG峽F和RE津T受體削酪氨寶酸激養(yǎng)酶抑參制劑殺。它攤也是練首個(gè)羨雙通丹路抑鴨制劑菠，可佩同時(shí)貧作用呢于血匙管內(nèi)西皮生首長因嗓子受醉體（VE銷GF吐R）和呈表皮蒙生長洲因子狠受體污（EG加FR）的暈信號錢通路覆抑制屈劑，永它被魯設(shè)計(jì)饅用于宏阻斷槳引起毅腫瘤時(shí)血管僑新生仍（新關(guān)的血鹿管生罷成以臂供給基腫瘤教生長洞所需烤養(yǎng)份伙）的浪關(guān)鍵戰(zhàn)信號帳傳導(dǎo)湊通路嶄，這撈就意鈔味著妨該藥呀可同巨時(shí)阻跟止腫揪瘤的傭新生貌血管疫生長騎和腫伙瘤細(xì)鹿胞的射擴(kuò)增祝，而抬且口咱服用何藥極閉為方季便。吃根據(jù)迫日本離所做津的I期臨責(zé)床研立究顯門示：ZD閃64蠻74（30倦0m究g/要d）具裁有良龍好的叨耐受植性和持抗腫蛛瘤效肝果（9例NS儀CL鍵C患者放中4例PR），浴主要冷不良異反應(yīng)職為皮堅(jiān)疹、母腹瀉訂、QT間期坑延長經(jīng)。森據(jù)一蜂項(xiàng)單例藥ZD維64援74余3尚00單mg幫/d與單屠用吉網(wǎng)非替覽尼25純0m棵g/唐d的Ⅱ期臨氣床研鼓究顯勤示：ZD板64琴74具有運(yùn)更高衡的腫碧瘤緩準(zhǔn)解率竊和更松長的蕩無進(jìn)益展生趕存期建（PF卵S），烘對預(yù)坑后較贊差的予肺癌凳患者志，PF乳S的增今加更綠明顯旱。另龜一項(xiàng)ZD技64鞠74聯(lián)合均多西滋紫杉樓醇二粗線治甲療12建7例NS良CL扁C的II期臨異床試黑驗(yàn)顯挨示：泊與多掃西紫坐杉醇池單藥廣相比擴(kuò)，多送西紫掌杉醇向聯(lián)合ZD山64宇74有延籌長PF吳S的趨湯勢。其矛他一、所索拉消非尼美（so沫ra稻fe惕ni絨b）索拉綁非尼(so惡ra莫fe夜ni反b，Ne惰xa塵va芳r)是一湊種新訊型小回分子賢口服屑多激香酶抑禁制劑滔，于20瘦05年12月20日被料美國FD遇A快速需批準(zhǔn)饞用于繭治療言晚期攜。腎汪細(xì)胞泄癌，20品06年11月30日在凱中國鋼上市土。WI祖LH稿EL容M等首壩先發(fā)炭現(xiàn)索雪拉非爹尼是c．RA殲F激酶覽抑制盡藥，躬之后允又發(fā)卵現(xiàn)它瘡還能形抑制雄血管芒內(nèi)皮輕生長烘因子2(砍VE宇GF嫁R一2)、血刃管內(nèi)零皮生出長因棄子3(添VE喚GF孝R-墾3)以及棵血小樣板源撒生長園因子p(爸PD曬GF她R—p雁)的酪月氨酸回激酶瞧的活扁性。倍索拉毛非尼和既可激通過較阻斷執(zhí)由RA曠F／ME滋l溉RK介導(dǎo)莊的細(xì)秒胞信逢號傳破導(dǎo)通每路而質(zhì)直接怖抑制聚腫瘤印細(xì)胞股增殖喪，又色可通辜過作水用于VE延GF滅R，抑港制新叛生血喬管的銳形成衫和切無斷腫李瘤細(xì)柄胞的錢營養(yǎng)鴿供應(yīng)拌而達(dá)禿到遏精制腫扯瘤生隔長的鈴目的產(chǎn)，因會此，講它被職稱為臥多激綠酶抑具制藥抱，具兇有雙射重抗稿腫瘤波作用匪。書索拉碗非尼竄單藥鐵治療忙晚期NS木CL陰C的Ⅱ期臨愉床研路究，52例晚愿期NS原CL享C病人柱接受開索拉葵非尼40妹0m凳g，bi員d口服竹治療芒，結(jié)尸果顯蛋示SD搜58％(3箱0／52絞)，平魄均無賴疾病燦進(jìn)展古生存晌期為23．7w蠻k，雖珍然沒軋有達(dá)撇到PR，但紫有15例(2活9％)病人燦腫瘤鉗縮小野，其呆中4例腫錄瘤縮響小30％以巴上，害病人團(tuán)平均燭總生括存期29．3m等o。AD織JE裝I等報(bào)踢道了穗一項(xiàng)熱關(guān)于感索拉匠非尼撒聯(lián)合敢吉非碎替尼困治療脾難治英和復(fù)千發(fā)的伴晚期NS琴CL斥C病人32例，搶結(jié)果PR曲3％，SD意63％，厭中位秘?zé)o疾葬病進(jìn)違展生癥存時(shí)燒間4．5m秀o，且蔑未出前現(xiàn)嚴(yán)牧重的綠不良勒反應(yīng)帶。表舞明索桌拉非包尼與裝吉非色替尼價(jià)聯(lián)合爬治療NS細(xì)CL修C耐受漏性較尿好，臺目前蓮索拉誓非尼犧治療NS難CL撥C的Ⅲ期臨蛙床試翁驗(yàn)正聯(lián)在進(jìn)饞行中二、想恩度(rh噴-e謹(jǐn)nd欲os聯(lián)ta法ti好n，YH占-1俘6，EI界ld弱os切ta萍r）YH一16最初厚是從魚鼠的凝成血吃管細(xì)幕胞瘤因株培淺養(yǎng)液紫中分侵離提搜純得別到的匪一種罩內(nèi)源貢性糖瘡蛋白剖，它為與細(xì)市胞外組基質(zhì)拌膠質(zhì)X、Ⅷ的羥性基末幸端具芽有同輝源性切，具臂有抗鄙血管芬生成如作用粗。近若來研荷究表東明，YH．16通過摔特異示性地證作用蒜于新浪生血革管的扇內(nèi)皮庸細(xì)胞般并抑趟制內(nèi)粉皮細(xì)米胞遷步移，辛同時(shí)希誘導(dǎo)希其凋感亡，雄從而核發(fā)揮駝抗血雙管生深成作僚用；索另外煎，還裕通過特調(diào)節(jié)籮腫瘤扛細(xì)胞找表面VE爹GF的表仁達(dá)及遣蛋白羽水解庫酶的分活性苗、多犬靶點(diǎn)宮發(fā)揮醒抗血披管生侍成作弟用，抓間接糾導(dǎo)致縮慧腫瘤申休眠背或退誼縮?？傊袊U學(xué)者宮采用漂大腸碗桿菌重作為殺表達(dá)沈體系乏生產(chǎn)豪出了也新型YH一16。中朽國國濕家食儀品藥乘品監(jiān)帳督管敢理局儲已于20虹06年7月13日正素式批宴準(zhǔn)YH．16在中菠國上屬市，淋也被20田06年NC音