他汀相關(guān)肌肉癥狀

他汀相關(guān)肌肉癥狀的識(shí)別與處理2他汀類藥物他汀類藥物的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)4S臨床試驗(yàn)首次證實(shí)他汀類可降低冠心病死亡率和患者的總死亡率此后的CARE、LIPID、LIPS等研究也證實(shí)這類藥物在冠心病二級(jí)預(yù)防中的重要作用3他汀類藥物他汀類藥物的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)HPS研究表明，在基線膽固醇不高的高危人群中，他汀類治療能獲益ASTEROID研究證實(shí)他汀類藥物治療可逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊4他汀類藥物他汀類藥物的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)SPARCL、PROSPER、CARDS、ALLHAT-LLT和ASCOT-LLA研究分別顯示出他汀在卒中、老年人、糖尿病及高血壓患者中有臨床獲益5他汀類藥物他汀類藥物的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)在心血管危險(xiǎn)分層不同的人群中，他汀治療后，LDL-C每降低1mmol/L，主要心血管事件相對(duì)危險(xiǎn)減少20%，全因死亡率降低10%，而非心血管原因引起的死亡未見(jiàn)增加6美國(guó)FDA批準(zhǔn)的阿托伐他汀鈣片的適應(yīng)證原發(fā)性高膽固醇血癥原發(fā)性異常β脂蛋白血癥混合性血脂異常高三酰甘油血癥純合子型家族性高脂血癥心血管事件的一級(jí)預(yù)防心血管事件的二級(jí)預(yù)防他汀類藥物的適應(yīng)證7在隨機(jī)對(duì)照研究中，他汀類藥物與對(duì)照組不良事件(包括肌肉疼痛)發(fā)生率相似他汀類藥物導(dǎo)致的血清肌酸激酶(creatinekinase，CK)濃度顯著升高相關(guān)聯(lián)的肌肉癥狀稱之為肌炎CK濃度升高＞10×正常值上限(upperlimitsofnormal，ULN)的發(fā)生率為每年1/10000～1/1000他汀相關(guān)肌肉癥狀他汀相關(guān)肌肉癥狀的識(shí)別與處理8注冊(cè)研究結(jié)果顯示，7%～29%的患者出現(xiàn)他汀相關(guān)的肌肉癥狀(statin-associatedmusclesymptoms，SAMS)SAMS可能導(dǎo)致初始治療2年內(nèi)非常高的他汀類藥物停藥率(高達(dá)75%)Statin-associatedmusclesymptoms(SAMS)他汀相關(guān)肌肉癥狀的識(shí)別與處理7%-29%75%注冊(cè)研究顯示SAMS的發(fā)生率

SAMS的診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床表現(xiàn)1SAMS：目前的指南和共識(shí)2SAMS的評(píng)價(jià)和處理流程3總結(jié)4INDEXSAMS的診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床表現(xiàn)Diagnosticcriteriaandclinicalmanifestationsofstatin-associatedmusclesymptomsPARTONE11他汀類藥物相關(guān)肌肉癥狀（Statin-associatedmusclesymptoms）的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未得到公認(rèn)國(guó)外指南建議整合所有與肌肉相關(guān)的不適（疼痛、無(wú)力、痙攣等）作為“肌肉癥狀”，再根據(jù)肌酸激酶（CK）的升高與否進(jìn)行細(xì)分他汀相關(guān)肌肉癥狀SAMS的診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床表現(xiàn)12他汀相關(guān)肌肉癥狀的臨床表現(xiàn)可能是多樣的，典型SAMS的疼痛和無(wú)力通常呈對(duì)稱性及近端，一般累及大的肌肉群包括大腿、臀部、小腿、和背部肌肉等他汀相關(guān)肌肉癥狀SAMS的診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床表現(xiàn)13不適和無(wú)力通常于早期發(fā)生(使用他汀類藥物治療后4～6周內(nèi))，但治療幾年后仍可能發(fā)生隨著他汀類藥物劑量的增加或有相互作用藥物的使用，新的癥狀可能出現(xiàn)體力活動(dòng)者的癥狀似乎更常見(jiàn)他汀相關(guān)肌肉癥狀SAMS的診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床表現(xiàn)14當(dāng)患者再次使用同種他汀類藥物時(shí)，SAMS似乎常更早發(fā)生大部分SAMS患者不伴有明顯的CK濃度升高他汀相關(guān)肌肉癥狀SAMS的診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床表現(xiàn)15美國(guó)脂質(zhì)協(xié)會(huì)依據(jù)STOMP試驗(yàn)和PＲIMO調(diào)查制定一種癥狀評(píng)分系統(tǒng)對(duì)SAMS的識(shí)別可利用該癥狀評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行臨床評(píng)估，并排除引起肌肉骨骼癥狀的其他原因如何識(shí)別真正的SAMSSAMS的診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床表現(xiàn)SAMS：目前的指南和共識(shí)PARTTWOStatin-associatedmusclesymptoms：currentguidelinesandconsensus172013年11月，美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ACC）與美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）聯(lián)合頒布了2013版降低成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)膽固醇治療指南美國(guó)ACC/AHA膽固醇治療指南SAMS：目前的指南和共識(shí)18SAMS：目前的指南和共識(shí)2013年11月，美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ACC）與美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）聯(lián)合頒布了2013版降低成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)膽固醇治療指南美國(guó)ACC/AHA膽固醇治療指南192015年3月17日，歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)在《歐洲心臟雜志》發(fā)布了他汀相關(guān)的肌肉癥狀（SAMS）及其對(duì)他汀治療影響的共識(shí)聲明歐洲SAMS專家共識(shí)SAMS：目前的指南和共識(shí)20共識(shí)通過(guò)對(duì)SAMS的評(píng)價(jià)和診斷、治療、藥物調(diào)整、新型降脂藥物、SAMS的病理生理學(xué)概述、及SAMS的遺傳易感性6方面進(jìn)行描述歐洲SAMS專家共識(shí)SAMS：目前的指南和共識(shí)212016年，加拿大心血管學(xué)會(huì)更新發(fā)布了他汀類藥物副作用和耐受性的診斷，預(yù)防和管理共識(shí)2106更新版加拿大他汀不良反應(yīng)專家共識(shí)SAMS：目前的指南和共識(shí)222016年，加拿大心血管學(xué)會(huì)更新發(fā)布了他汀類藥物副作用和耐受性的診斷，預(yù)防和管理共識(shí)2106更新版加拿大他汀不良反應(yīng)專家共識(shí)SAMS：目前的指南和共識(shí)23《他汀類藥物安全性評(píng)價(jià)專家共識(shí)2014》從肌病的發(fā)病率、發(fā)生機(jī)制、易患因素及臨床處理4方面對(duì)他汀相關(guān)肌病達(dá)成共識(shí)他汀類藥物安全性評(píng)價(jià)專家共識(shí)SAMS：目前的指南和共識(shí)SAMS的評(píng)價(jià)和處理流程Evaluationandprocessingofstatin-associatedmusclesymptomsPARTTHREESAMS的評(píng)價(jià)和處理流程25他汀類藥物相關(guān)肌肉癥狀的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未得到公認(rèn)，共識(shí)建議整合所有與肌肉相關(guān)的不適（疼痛、無(wú)力、痙攣等）作為“肌肉癥狀”，再根據(jù)肌酸激酶（CK）的升高與否進(jìn)行細(xì)分SAMS的評(píng)價(jià)和診斷26排除誘發(fā)因素及繼發(fā)原因SAMS的評(píng)價(jià)和處理流程其他常用藥物藥物相互作用多種易感因素伴發(fā)疾病27其他常用藥物也可能導(dǎo)致肌肉相關(guān)不良反應(yīng)影響他汀類藥物藥動(dòng)學(xué)和SAMS的風(fēng)險(xiǎn)因素抗炎藥(糖皮質(zhì)激素)抗精神病藥(利培酮、氟哌啶醇)免疫抑制劑或抗病毒藥(人類免疫缺陷病毒蛋白酶抑制劑)其他調(diào)節(jié)血脂藥(吉非羅齊)藥物濫用(濫用酒精、阿片類藥物、可卡因等)既存的風(fēng)險(xiǎn)因素和伴發(fā)病大劑量他汀類藥物治療多重用藥藥物相互作用:聯(lián)合使用某些藥物包括吉非貝齊、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，增加他汀類藥物血藥濃度，從而增加SAMS風(fēng)險(xiǎn)考慮可能與遺傳藥理學(xué)相關(guān)

SAMS的評(píng)價(jià)和處理流程28多種因素易發(fā)SAMS，包括女性、亞裔、多系統(tǒng)疾病及低體質(zhì)量

SAMS的易感因素一般特征

年齡＞80歲(年齡＞75歲通常建議謹(jǐn)慎)、女性、低體質(zhì)量指數(shù)、亞裔伴發(fā)病急性感染、甲狀腺功能減退癥(未治療或治療不充分)、腎功能障礙(慢性腎臟病3、4和5期)或肝功能障礙、膽道梗阻、器官移植受體、嚴(yán)重創(chuàng)傷、人類免疫缺陷病毒感染、糖尿病、維生素D缺乏癥手術(shù)高代謝要求的手術(shù)、美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)推薦大手術(shù)前暫時(shí)停用他汀類藥物SAMS的評(píng)價(jià)和處理流程29多種因素易發(fā)SAMS，包括女性、亞裔、多系統(tǒng)疾病及低體質(zhì)量

SAMS的易感因素相關(guān)既往病史既往CK濃度升高史尤其＞10倍正常上限值，既往已有或不明原因的肌肉、關(guān)節(jié)、肌腱痛，炎性或遺傳代謝性、神經(jīng)肌肉缺陷疾病或肌肉缺陷疾病(如麥卡德?tīng)柌?、肉堿棕櫚酰、轉(zhuǎn)移酶Ⅱ缺乏癥、腺苷脫氨酶缺乏癥、惡性高熱)，既往他汀類藥物誘導(dǎo)肌肉毒性，既往接受其他降脂治療發(fā)生肌病病史遺傳學(xué)遺傳因素如肝藥酶CYP同功酶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體基因的多態(tài)性其他風(fēng)險(xiǎn)因素體育活動(dòng)量大、飲食的影響(葡萄柚或紅莓汁過(guò)度攝入)、過(guò)度飲酒、濫用藥物(可卡因、安非他明、海洛因等)SAMS的評(píng)價(jià)和處理流程30排除繼發(fā)因素誘發(fā)因素強(qiáng)調(diào)飲食和其他生活方式改變措施確保有使用他汀類藥物的適應(yīng)證以及患者完全清楚該治療預(yù)期受益可以降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)告知患者有關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)及這些不良反應(yīng)大多能成功解決確保沒(méi)有他汀類藥物使用的禁忌證SAMS的評(píng)價(jià)和處理流程31排除繼發(fā)因素誘發(fā)因素由于沒(méi)有證據(jù)支持，不建議使用營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)品緩解肌肉癥狀盡管出現(xiàn)SAMS，但仍優(yōu)先使用他汀類藥物為基礎(chǔ)的治療策略如果重新使用仍不能耐受，最好使用不同的他汀類藥物，低劑量或間歇給藥(強(qiáng)效或有效他汀類藥物)輔助使用非他汀類藥物治療并達(dá)到相應(yīng)LDL-C靶目標(biāo)SAMS的評(píng)價(jià)和處理流程32SAMS的評(píng)價(jià)和處理流程Key:CETP=cholesterylestertransferprotein;PCSK9=Proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9;aefficaciousstatinsuchasatorvastatinorrosuvastatinTherapeuticflow-chartformanagementofpatientswithstatin-associatedmusclesymptoms總結(jié)ThethinkingthatstatinsbringtousPARTFOUR34213他汀是當(dāng)今人類應(yīng)用最廣泛的藥物，大量的文獻(xiàn)報(bào)道了臨床所見(jiàn)他汀服用者出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)，其中部分不良反應(yīng)可能與他汀直接相關(guān)他汀類藥物安全性認(rèn)識(shí)和防治他汀相關(guān)的不良反應(yīng)非常重要，有助于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病患者長(zhǎng)期堅(jiān)持服用他汀所產(chǎn)生的臨床獲益提高正確的認(rèn)識(shí)和防治為了盡可能降低他汀不良反應(yīng)的發(fā)生率，對(duì)于中國(guó)人，所有他汀均采用較小劑量開(kāi)始治療依然是最明智的做法國(guó)人他汀類藥物的使用他汀類藥物帶給我們的思考35他汀類藥物安全性評(píng)價(jià)工作組.他汀類藥物安全性評(píng)價(jià)專家共識(shí)[J].中華心血管病雜志,2014,42(11):890-894.StroesES,ThompsonPD,AlbertoC,etal.Statin-associatedmusclesymptoms:impactonstatintherapy-EuropeanAtherosclerosisSocietyConsensusPanelStatementonAssessment,AetiologyandManagement[J].EuropeanHeartJournal,2015,36(17):1012-1022.ManciniGB,BakerS,BergeronJ,etal.Diagnosis,Prevention,andManagementofStatinAdverseEffectsandIntolerance:CanadianConsensusWorkingGroupUpdate(2016)[J].CanadianJournalofCardiology,2016,32(7):S35-S65.RosensonRS,BakerS,BanachM,etal.OptimizingCholesterolTreatment