異基因外周血造血干細胞移植后遲發(fā)性非感染性肺部合并癥的臨床研究

異基因外周血造血干細胞移植后遲發(fā)性非感染性肺部合并癥的臨床研究【摘要】本研究探討異基因外周血造血干細胞移植(alloPBSCT)后遲發(fā)性非感染性肺部合并癥的發(fā)生、危險因素、預后及治療方法。對70例alloPBSCT患者的臨床資料進行了回顧性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在存活超過3個月的63例患者中，9例發(fā)生了LNIPC，發(fā)生率為%，其中5例并發(fā)感染,由LNIPC導致死亡者4例。移植時疾病處于晚期及慢性廣泛性GVHD與LNIPC的發(fā)生顯著相關(guān)；性別、年齡、預處理方案的選擇、HLA相合程度及GVHD的預防等均與該并發(fā)癥的發(fā)生無明顯相關(guān)。結(jié)論：移植后定期監(jiān)測胸部CT、肺功能等甚為必要，對LNIPC早期診斷者采用強的松復合或不復合環(huán)孢菌素A治療，其中多數(shù)患者能獲緩解。

【關(guān)鍵詞】異基因外周血造血干細胞移植遲發(fā)性非感染性肺部并發(fā)癥移植物抗宿主病

LateonsetNoninfectiousPulmonaryComplicationsafterAllogeneicPeripheralBloodStemCellTransplantation

AbstractTheaimofstudywastoexploretheincidence,riskfactors,outcomeandefficacioustreatmentoflateonsetnoninfectiouspulmonarycomplications(LNIPC)afterallogeneicperipheralbloodstemcelltransplantation(alloPBSCT).SeventypatientsreceivedalloPBSCTwereanalyzedretrospectively.Theresultsshowedthat9outof63patientssurvivingmorethan3monthsoccurredlateonsetnoninfectiouspulmonarycomplications(%).Fiveoutofthe9patientsdevelopedsecondarypulmonaryinfections.In4patients,LNIPCcauseddeathdirectly.Advancedstageofdiseaseattransplantationandextensivechronicgraftversushostdisease(GVHD)happenedinassociationwithLNIPC.However,othertransplantationrelatedfactorsincludingageattransplantation,genderofpatient,conditioningregimen,HLAmatchingandGVHDprophylaxiswerenotsignificantlycorrelatedwiththeincidenceofLNIPC.Itisconcludedthatperformingpulmonaryfunctiontest(PFT)andthoraciccomputertomographyshouldbetakenroutinelyaftertransplantation.MostpatientswhogetcorrectandearlydiagnosisforLNIPCwillshowapositiveresponsetoprednisonewithorwithoutCsA.

Keywordsallogeneicperipheralbloodstemcelltransplantation；lateonsetnoninfectiouspulmonarycomplications；graftversushostdisease

遲發(fā)性非感染性肺部合并癥是造血干細胞移植晚期主要的合并癥之一，文獻報道其發(fā)病率為3%-%［1-3］。迄今為止，這方面的報道多限于異基因骨髓移植，而異基因外周血干細胞移植后LNIPC發(fā)生情況的報道尚不多。為此，我們對2000年1月到2004年12月間在我院進行alloPBSCT后患者發(fā)生的遲發(fā)性非感染性肺部合并癥進行總結(jié)分析。

材料和方法

病例

2000年1月到2004年12月70例患者接受了alloPBSCT，7例死于移植早期并發(fā)癥，其余63例存活超過3個月者入選本研究。患者中男性53例，女性10例，中位年齡31歲。63例中急性髓系白血病20例，急性淋巴細胞白血病17例，慢性粒細胞白血病20例，非霍奇金淋巴瘤4例，骨髓增生異常綜合征難治性貧血1例，多發(fā)性骨髓瘤1例。移植時疾病狀況：緩解狀態(tài)41例，包括：AMLCR113例，ALLCR113例，CML慢性期13例，NHLCR2例；未緩解或部分緩解22例，包括AML，難治性或未緩解或≥CR27例，ALL髓外未緩解或CR24例，CML加速期5例，急變期1例，不典型慢粒1例,NHLPR或NR2例，MDSRA1例，MMⅢ期，PR1例。供者情況：HLA完全相合同胞供者51例，HLA完全相合非親緣供者7例，單倍相合親緣供者5例。

預處理方案

52例患者采用改良的CY/TBI方案，其中4例非親緣供者和單倍相合親緣供者移植在原方案基礎(chǔ)上加用ATG；10例患者采用改良的BU/CY，其中8例非親緣供者或單倍相合親緣供者移植在原方案基礎(chǔ)上加用ATG；1例MM患者采用馬利蘭+氟達拉賓+CTX。

移植物抗宿主病的預防

60例采用環(huán)孢菌素A(CsA)+驍悉+短療程MTX，3例采用CSA+驍悉，其中有6例非親緣供者移植和單倍相合親緣供者移植加用了CD25單克隆抗體。

造血干／祖細胞的輸注

輸注的單個核細胞數(shù)為×108／kg，多數(shù)病例在輸注后3天開始給予GCSF皮下注射，以加速造血重建。

LNIPC的診斷及治療

遲發(fā)性非感染性肺部合并癥的診斷依據(jù)為：移植3個月后經(jīng)標準的細菌、病毒及其他致病微生物的培養(yǎng)與檢測無感染證據(jù)，但臨床出現(xiàn)咳嗽、氣喘、呼吸困難等非特異性的臨床表現(xiàn)，CT檢查發(fā)現(xiàn)邊界清楚的密度增高影、不規(guī)則的片狀實變影和毛玻璃樣改變，或雙肺彌漫性浸潤性陰影，特別是肺功能檢測的明顯異常(主要表現(xiàn)為第1秒用力呼氣量／用力肺活量70%)。治療采用強的松1-2mg/或甲基強的松龍2mg／復合或不復合CsA。

合并肺感染的診斷及治療

肺感染主要依據(jù)患者的發(fā)熱、咳嗽、咳痰、肺部啰音等臨床表現(xiàn)及影象學檢查，特別是病原學檢查結(jié)果確立臨床診斷。對于格蘭陽性菌感染，按經(jīng)驗性治療給予萬古霉素+頭孢他啶或馬斯平或碳青霉烯類，格蘭陰性菌經(jīng)驗性治療選用氨基糖甙類+頭孢他定啶或馬斯平或碳青霉烯類，用藥48小時無好轉(zhuǎn)，則根據(jù)病原學檢查結(jié)果更換或加用其他抗生素；肺結(jié)核采用異煙肼+利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺+利復星5聯(lián)治療；真菌感染輕者給予氟康唑口服或靜脈滴注，重者給予兩性霉素B靜脈滴注，自小劑量開始，逐漸增加到15-25mg/day，療程4-6周；CMV所致間質(zhì)性肺炎給予更昔洛韋5mg/kg，12小時1次，療程3-6周。

統(tǒng)計方法

所有數(shù)據(jù)用Stata統(tǒng)計軟件進行處理，應用χ2檢驗分析各因素與LNIPC的關(guān)系，設為具有統(tǒng)計學顯著差異。

結(jié)果

移植結(jié)果

63例患者的中位隨訪時間為328天，其中10例發(fā)生Ⅲ-Ⅳ度急性GVHD，6例發(fā)生廣泛性慢性GVHD，9例發(fā)生LNIPC。4例發(fā)生LNIPC者未合并感染，經(jīng)治療全部存活；5例合并感染者，4例死亡，病死率為%(4/63)。

LNIPC

4例患者依照臨床表現(xiàn)、胸部CT、肺功能、血氣分析等檢查診斷為LNIPC，經(jīng)激素復合或不復合CsA治療均獲治愈。

LNIPC疊加感染性合并癥

共5例，均有慢性廣泛性GVHD。1例慢性髓系白血病加速期患者，移植后經(jīng)肺功能及CT檢查診斷為LNIPC，3年后出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽，痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)白色念珠菌，口服氟康唑治愈。另1例慢性髓系白血病加速期患者，診斷LNIPC后出現(xiàn)曲霉菌肺炎，移植后128天死于呼吸、循環(huán)功能衰竭；1例不典型慢性髓性白血病患者發(fā)生，LNIPC后合并CMV+曲霉菌混合感染經(jīng)治療無效于移植后156天死亡；1例急性淋巴細胞白血病患者合并白色念珠菌＋糞腸球菌混合感染，移植后191天死亡；再有1例慢性髓系白血病加速期患者，移植后出現(xiàn)超急性GVHD,移植后43天出現(xiàn)急性粟粒型肺結(jié)核，經(jīng)抗癆治療治愈；后期出現(xiàn)慢性廣泛性GVHD及LNIPC，移植后2年因混合性肺炎而死亡。

危險因素分析

以χ2檢驗分析各因素與LNIPC的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，移植時疾病處于晚期及慢性廣泛性GVHD是發(fā)生LNIPC的危險因素()。病人的性別、年齡、預處理方案的選擇、HLA相合程度、輸注的MNC數(shù)、急性GVHD的發(fā)生及程度等均與該并發(fā)癥的發(fā)生無相關(guān)關(guān)系。

討論

近年來隨著造血干細胞移植技術(shù)的不斷提高，與移植后的長期存活及患者的生活質(zhì)量密切相關(guān)的移植晚期并發(fā)癥越來越引起臨床醫(yī)生的重視。移植后肺部合并癥的發(fā)生率高達40％-60％［4］，是alloHSCT的主要并發(fā)癥，其中遲發(fā)性非感染性肺部并發(fā)癥的概念由Palmas等［2］在1998首次提出，為移植晚期主要合并癥之一，多危及生命，降低生活質(zhì)量?；颊咄稍摬≈苯踊蜷g接繼發(fā)感染而死于進行性的呼吸衰竭。迄今為止，該病的病因尚不明確，多認為與慢性GVHD的發(fā)生及GVHD的預防等有關(guān)［1,2］。Duncker等［3］指出，該種肺損傷與介導慢性GVHD的異體活性T細胞相關(guān)，用免疫抑制劑治療有效。Cooke等［5］進一步在小鼠模型中證實了這一觀點。有關(guān)LNIPC的病理分型尚無統(tǒng)一標準，綜合相關(guān)文獻主要為如下3類［2,6,7］：①閉塞性細支氣管炎，表現(xiàn)為終末性、呼吸性細支氣管內(nèi)多發(fā)性肉芽組織栓塞，診斷主要依靠PFT,最大通氣量預計值的80%、第1秒用力呼氣量占用力肺活量的比值70%可確立診斷；②閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎；③間質(zhì)性肺炎。后兩種病理類型的診斷需依靠支氣管肺泡灌洗、經(jīng)支氣管肺活檢等活體組織檢查來實現(xiàn)。

不同研究單位得出的與該并發(fā)癥相關(guān)的危險因素包括:慢性GVHD,慢性髓系白血病,包含馬利蘭的預處理方案,MTX和激素的GVHD預防方案,CsA的減量方式等,其中對慢性GVHD與LNIPC關(guān)系的看法最為一致［1-3,8］。更有作者［1］進一步指出，慢性GVHD中尤以唾液腺受累者更易發(fā)生LNIPC，而非以皮膚和肝臟病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)者，并推測其可能機制為供者的T淋巴細胞攻擊受者的腺體，導致氣道干燥，免疫球蛋白分泌減少所致。

對LNIPC的治療主要采用免疫抑制劑，但對BO效果欠佳；導致患者死亡的原因多為進行性的呼吸衰竭。比較發(fā)生LNIPC和未發(fā)生LNIPC者的生存情況，并未發(fā)現(xiàn)顯著差異，由于前者往往存在慢性GVHD，而慢性GVHD又與較強的GVL相關(guān)，故復發(fā)率有所降低［1］。

本研究中LNIPC的發(fā)生率為%,與文獻報道的3%-%一致。移植前疾病未完全緩解狀態(tài)及慢性廣泛性GVHD是其發(fā)生的主要危險因素。4例發(fā)生LNIPC而未合并感染者，經(jīng)治療全部存活；5例合并感染者，4例死亡，病死率為。我們的經(jīng)驗顯示，較早診斷且未并發(fā)感染者，經(jīng)激素復合或不復合CsA治療，多數(shù)患者能治愈；就診時即出現(xiàn)較重的呼吸道癥狀、血氣分析示血氧飽和度下降、PFT明顯異常、影象學檢查呈肺間質(zhì)彌漫性改變者易繼發(fā)肺部感染，即使治療后得到暫時緩解也會再次復發(fā)，我們的5例患者中就有4例死亡。通過肺組織活檢獲得病理學結(jié)果被認為是診斷LNIPC的金標準，但因其創(chuàng)傷性緣故，該項檢查應用受到一定程度的限制，在這種情況下，PFT及CT等影像學檢查對該病的診斷尤為重要。我們認為，移植后需定期進行CT、PFT檢查，一旦出現(xiàn)異常即早期進行支氣管鏡肺泡灌洗、在支氣管鏡或CT引導下進行肺組織病理類型等檢查，及時治療，這對改善患者預后有重要意義。該類患者一旦得到及時救治，往往因為相關(guān)的GVL作用而生存期延長。

【參考文獻】

1SakaidaE,NakasekoC,HariamA,etal.Lateonsetnoninfectiouspulmonarycomplicationsafterallogeneicbonemarrowtransplantationaresignificantlyassociatedwithchronicgraftversushostdiseaseandgraftversusleukemiaeffect.Blood,2003;101:4236-4242

2PalmasA,TefferiA,MyersJL,etal.Lateonsetnoninfectiouspulmonarycomplicationsafterallogeneicbonemarrowtransplantation.BrJHaematol,1998;100:680-687

3DunckerC,DohrD,HarsdorfS,etal.Noninfectiouslungcomplicationsarecloselyassociatedwithchronicgraftversushostdesease:asinglecenterstudyofincidence,riskfactorsandoutcome.BoneMarrowTransplant,2000;25:1263-1268

4SoubaniAO,MillerKB,HassounPM.Pulmonarycomplicationsofbonemarrowtransplantation.Chest,1996;109:1066-1077

5CookeKR,KrengerW,HillG,etal.HostreactivedonorTcellsareassociatedwithlunginjuryafterexpe