中國(guó)胃癌臨床試驗(yàn)重點(diǎn)進(jìn)展

2022中國(guó)胃癌臨床試驗(yàn)重點(diǎn)進(jìn)展（全文）摘要目的系統(tǒng)匯總2012-2021年中國(guó)胃癌腫瘤藥物臨床試驗(yàn)的研究進(jìn)展及上市藥物概況，為相關(guān)部門(mén)提供數(shù)據(jù)及決策證據(jù)。方法基于中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)登記數(shù)據(jù)庫(kù)及國(guó)產(chǎn)藥品及進(jìn)藥品數(shù)據(jù)查詢系統(tǒng)，分析2012年1月1日至2021年12月31日胃癌藥物臨床試驗(yàn)、涉及試驗(yàn)藥品及上市藥物信息，比較中國(guó)企業(yè)和國(guó)外企業(yè)在試驗(yàn)范圍、試驗(yàn)分期、治療線數(shù)及藥物類(lèi)型、作用和機(jī)制研究等方面的差異。結(jié)果2012-2021年間相關(guān)藥物臨床試驗(yàn)在中國(guó)注冊(cè)數(shù)量為114項(xiàng)，占同期全部抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)的3.7%（114/3041），臨床試驗(yàn)研究數(shù)量2016年后有所增加，2020年達(dá)到峰值（32項(xiàng)）。85項(xiàng)（74.6%，85/114）臨床試驗(yàn)由中國(guó)制藥企業(yè)發(fā)起，中國(guó)企業(yè)國(guó)際多中心試驗(yàn)比例低于國(guó)外企業(yè)（分別為11.9%和67.9%，P<0.1）、中國(guó)企業(yè)試驗(yàn)I期患者比例更高（分別為35.3%和6.9%，P=0.1）。相關(guān)試驗(yàn)共涉及76種藥物，其中65種（85.5%）為靶向藥物。靶點(diǎn)方面，以人表皮生長(zhǎng)因子受體2（14個(gè)）最常見(jiàn)，其次是程序性死亡受體1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）多靶點(diǎn)和VEGFRo2012-2021年，共有4種胃癌藥物上市，3種為國(guó)產(chǎn)藥物。結(jié)論2012-2021年，中國(guó)在胃癌藥物研發(fā)方面有所進(jìn)展，但與嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)相比投入仍顯不足。有針對(duì)性地加強(qiáng)胃癌藥物在新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、成熟靶點(diǎn)挖掘、聯(lián)合用藥開(kāi)發(fā)及早線治療推進(jìn)等多個(gè)方面的研發(fā)投入是未來(lái)的重點(diǎn)工作，尤其是國(guó)內(nèi)企業(yè)未來(lái)的重點(diǎn)工作?！娟P(guān)鍵詞】胃腫瘤；藥物；臨床試驗(yàn)；中國(guó)胃癌是我國(guó)常見(jiàn)高發(fā)消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)分別位列我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病和死亡的第2位和第3位。根據(jù)GLOBOCAN2020估計(jì)，我國(guó)胃癌新發(fā)病例數(shù)位居全球第1位，占全球新發(fā)病例的47%。得益于新藥研發(fā)及腫瘤篩查推廣，近年來(lái)，我國(guó)胃癌預(yù)后有所提升，5年生存率達(dá)35.1%，但仍然低于惡性腫瘤5年生存率的平均水平（40.5%）。既往研究提示，過(guò)去10年，我國(guó)腫瘤藥物臨床試驗(yàn)蓬勃發(fā)展，成績(jī)斐然，但針對(duì)我國(guó)常見(jiàn)消化系統(tǒng)腫瘤的研發(fā)投入有待加強(qiáng)，包括胃癌。本研究中，我們基于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)和國(guó)產(chǎn)藥品及進(jìn)藥品數(shù)據(jù)查詢系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，匯總分析2012-2021年我國(guó)胃癌藥物臨床試驗(yàn)研發(fā)趨勢(shì)、靶點(diǎn)分布、上市品種等概況，揭示中國(guó)制藥企業(yè)和全球制藥企業(yè)布局差異，旨在為相關(guān)部門(mén)提供全局性數(shù)據(jù)支持。資料與方法資料來(lái)源：藥物上市信息清單源于國(guó)家藥品監(jiān)督管理局國(guó)產(chǎn)藥品及進(jìn)藥品數(shù)據(jù)查詢系統(tǒng)。臨床試驗(yàn)及相關(guān)試驗(yàn)藥品信息來(lái)源于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)登記數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)據(jù)庫(kù)主要包括藥品基本信息、試驗(yàn)管理信息、試驗(yàn)科學(xué)信息。數(shù)據(jù)處理：截至2021年12月31日，15527項(xiàng)注冊(cè)藥物臨床試驗(yàn)于信息公示平臺(tái)登記備案。數(shù)據(jù)處理主要分為以下3個(gè)步驟：（1）以癌、瘤、化療、白血病為關(guān)鍵詞初篩適應(yīng)證為惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)，共3823項(xiàng)；（2）由2位主治醫(yī)師獨(dú)立進(jìn)行人工復(fù)篩，若出現(xiàn)結(jié)果不一致，由第3位主任醫(yī)師裁定；為了避免遺漏，從初篩排除的數(shù)據(jù)庫(kù)中隨機(jī)抽取20%，再由2位主治醫(yī)師核實(shí)，最終獲得腫瘤臨床試驗(yàn)3635項(xiàng)；（3）本研究中胃癌治療藥物臨床試驗(yàn)是于2012年1月1日至2021年12月31日期間注冊(cè)的，標(biāo)準(zhǔn)排除：（1）適應(yīng)證不包括胃癌；（2）適應(yīng)證為包括胃癌的泛瘤種（＞3種）安全性探索試驗(yàn);（3）腫瘤輔助用藥和腫瘤預(yù)防用藥相關(guān)臨床試驗(yàn)；（4）首次倫理時(shí)間在2012年1月1日之前。最終納入114項(xiàng)2012—2021年胃癌治療藥物臨床試驗(yàn)（圖1）。跚13—址21年tl略曲弁抖春業(yè)忒嘈STI”心試箕裁量時(shí)網(wǎng)為蝸：試股忘吸健曲闕郵1例布牡ILEZiit:牛nd3iuHo3Jia-2itKi耶叩同牌岫味耕由庫(kù)#抵吊岑城統(tǒng)計(jì)分析：采用SAS9.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)包括臨床試驗(yàn)數(shù)量、試驗(yàn)藥品數(shù)量、靶點(diǎn)分布及上市藥物數(shù)量，評(píng)價(jià)指標(biāo)均為計(jì)數(shù)資料，統(tǒng)計(jì)描述采用頻數(shù)(％)表示。國(guó)內(nèi)外企業(yè)的試驗(yàn)數(shù)量、試驗(yàn)藥品組間比較采用C2檢驗(yàn)，對(duì)于其中理論頻數(shù)＜1的比較采用Fisher精確概率法。雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)0=0.05。結(jié)果臨床試驗(yàn)概況及變化趨勢(shì)：2012-2021年間，我國(guó)共注冊(cè)登記114項(xiàng)胃癌藥物臨床試驗(yàn)，占同期所有抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)的3.7%(114/3041)，國(guó)內(nèi)企業(yè)發(fā)起臨床試驗(yàn)占74.6%(85/114)。胃癌藥物臨床試驗(yàn)在2016年后呈波動(dòng)性增加，2020年數(shù)量達(dá)到峰值(32項(xiàng)，圖2)。年份(仔)噌海雷剃源年份(仔)噌海雷剃源圖22012—2021年中國(guó)胃癌藥物臨床試騷數(shù)量趨勢(shì)試驗(yàn)范圍以國(guó)內(nèi)試驗(yàn)為主(72.8%,83/114)。臨床試驗(yàn)分期以III期最多(達(dá)34.2%,39/114),其次是II期試驗(yàn)(29.8%,34/114)和I期試驗(yàn)(28.1%,32/114);治療線數(shù)以二線及以后治療為主(58.8%,67/114),一線治療占28.9%(33/114),有6項(xiàng)(5.3%,6/114)針對(duì)輔助或新輔助治療。國(guó)內(nèi)企業(yè)發(fā)起的相關(guān)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)(10項(xiàng))低于國(guó)外企業(yè)(19項(xiàng)，P<0.1),國(guó)內(nèi)企業(yè)試驗(yàn)分期早期(I期)占比(35.3%)多于國(guó)外企業(yè)(6.9%,P=0.1,表1)。表12012—202］年中國(guó)企業(yè)和國(guó)外企業(yè)發(fā)起的冒癌藥物臨床試驗(yàn)基本情況(項(xiàng))臨昧試驗(yàn)特征國(guó)內(nèi)企業(yè)3=85)國(guó)外企業(yè)(卜29)八值試驗(yàn)范圍'37J5<0.1國(guó)際試瞼1()(11.9)19(67.9)國(guó)內(nèi)試?yán)`74(88,1)9(32,])臨床試驗(yàn)分期J0,11期30(3?.3)2(6.9)n期24(25.2)10(^45)n[期22(25.9)I7(5S,6)8(9,4)0(0,0)治獰線數(shù)“3920.141輔助或輔助4(5.2)2(6.9)20(26,0)13(44.8)二線及以后53(68,8)14(48.3)注，RE：牛物等效性試一臉；'有缺失數(shù)據(jù)；一為無(wú)數(shù)據(jù)；()內(nèi)為％臨床試驗(yàn)藥物特點(diǎn)及靶點(diǎn)分布：2012-2021年間，共有76種針對(duì)胃癌的試驗(yàn)藥物進(jìn)入臨床研發(fā)階段，其中國(guó)內(nèi)企業(yè)有57種（75.0%）;2018年后藥物品種有明顯增加，2020年新增品種數(shù)量最多（達(dá)20種）。涉及品種以原研藥物為主（63種，82.9%，63/76），7種仿制藥和6種生物類(lèi)似藥均為國(guó)內(nèi)企業(yè)產(chǎn)品。國(guó)內(nèi)企業(yè)和國(guó)外企業(yè)藥品作用機(jī)制差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），65種藥物是靶向藥物（85.5%），20種藥物是免疫藥物（26.3%，表2、3）。表22012—2021年國(guó)內(nèi)外企業(yè)發(fā)起臨床試驗(yàn)胃癌藥物特征（種）試驗(yàn)藥物特征國(guó)內(nèi)企業(yè)3二57）國(guó)外企業(yè)3=19）P值藥物類(lèi)型—0X)X7原研藥44(77.2)19(10(10)仿制藥7(12.3J0(0.0)類(lèi)似藥6(10,5)0(0.0)作用機(jī)制細(xì)蒯毒站7(12.3)1(5.3)—0,671杷向藥48(84.2)17(89.5)—0J20免疫藥15(26.3)5(263)0,1.0S：一為無(wú)數(shù)據(jù)；（）內(nèi)為％表32012—2021年中國(guó)胃癌菊物品種變化趨勢(shì)分析年份合計(jì)杷向藥物免疫藥物，細(xì)胞毒藥物2012110020132100201466002015220020166212017542120]1g42201911io11202020179220211092[合計(jì)7665208注：“免疫藥物^于靶向藥物65種靶向藥物中，共涉及20個(gè)不同靶點(diǎn)。以人表皮生長(zhǎng)因子受體2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER-2；14個(gè))、程序性死亡受體1(programmedcelldeath-1,PD-1；11個(gè))、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR)多靶點(diǎn)(8個(gè))和VEGFR(7個(gè))最常見(jiàn)，其次為聚ADP核酸聚合酶(polyADPribosepolymerase,PARP；4個(gè))和程序性死亡受體配體(programmeddeath-ligand1,PD-L1；3個(gè)，表4)。表42012—2021年胃癌65種ffi向藥物靶點(diǎn)分布靶點(diǎn)名林靶點(diǎn)個(gè)數(shù)HEK-214(2L5)PD-111(16.9)VEGFR多靶點(diǎn)M123)VEGFR7(I0.S)PARP4(6.2)PIM.I3(4.6)EGFR2(3.l)FGFR2{3.l)CLDMS.22(3.1)CD3/EPCAM1(頃EGER/HEH-2KL5)l-GFR/HI'R-31(1-5)]AKKL5)M卜;TUI.3)rD-J/CTLA-4KL5)PD-l/LAC-3UI.WPD-Ll/TGFp1(1-5)TRAII.R2/CDHI7l(LS)0in1(頃c-killiL5)注：HER-2：人表皮生長(zhǎng)因子受體'PU-1：程序性蛇亡受體1;VEGFR：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體；PD-1J:程序性死亡受體配體1:EGFR：表皮生長(zhǎng)因子受體；FGFR：成纖維生上因子受體$FIEH-3：人表皮車(chē)長(zhǎng)因子受體3:MET:問(wèn)充質(zhì)上皮軋?化因于;CTI\-4：細(xì)胞帝T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗蒙七TGFP：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子書(shū)")內(nèi)為％上市抗腫瘤藥物：2012-2021年間，有胃癌適應(yīng)證的4種藥物在中國(guó)獲得審批，其中3種藥物為國(guó)產(chǎn)藥物，均納入醫(yī)保，2種為HER-2靶向藥物（曲妥珠單抗和緯迪西妥單抗）。有一線適應(yīng)證獲批的是免疫檢查點(diǎn)抑制劑納武利尤單抗和曲妥珠單抗，除外曲妥珠單抗，其他3種藥物都有三線及以上治療適應(yīng)證（表5）。表＞2（）i2-2021年中［對(duì)狹壽審批上市的胃癌詢物藥物F吊：既4：中國(guó)甘次泰料批HE時(shí)間網(wǎng)搗推郵證是帝鈉燈1監(jiān)保阿中曾年VliCFR2014^1'101|國(guó)產(chǎn)既洼至少接堂爵神系統(tǒng)化們M燧或扯饑勺晚期即斜而號(hào)占由管沽含部腕蛹足,3017年泗試?yán)茸糐!H1劉引[iJj進(jìn)眺企涔H哦唏晚和饑夷列冏化抒JIJJ?-性泊井晚捆或轉(zhuǎn)摧性W席N色帝性搜部新用于治療嗯坯按您牡至彌2種傘4怪泊摩方案的晚明或旋敖愕判誠(chéng)時(shí)食管走接心腺捕Fil［買(mǎi)昧單指”HE1^2Jj「可產(chǎn)聯(lián)SMMEB窺蛆嘵喳屈1順?shù)佭m用于此許未摟重4時(shí)對(duì)轉(zhuǎn)卷件座判浩疔的HtR2陽(yáng)博轉(zhuǎn)移件r偃席或理作菅塵卵原埔是,3020郵都迪曲中傾JJElt-22021布6J]豎少擅嵬過(guò)2種系妹化并的11ER-2過(guò)邢晚腳成牲樣件冬2021年乖：y物類(lèi)佃總F梨札m島程序性死亡壹體L；HER2氏表度生/因F?快體1討論本研究中，我們基于我國(guó)臨床試驗(yàn)權(quán)威登記平臺(tái)數(shù)據(jù)、腫瘤藥物2012-2021年趨勢(shì)分析及年度腫瘤研究進(jìn)展的工作，聚焦胃癌領(lǐng)域，系統(tǒng)匯總2012-2021年注冊(cè)開(kāi)展的藥物臨床試驗(yàn)、試驗(yàn)藥品和上市產(chǎn)品信息，并深入比較國(guó)內(nèi)外企業(yè)在胃癌藥物臨床試驗(yàn)、靶點(diǎn)分布等整體差異，為相關(guān)行業(yè)在創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展、以臨床價(jià)值為導(dǎo)向理念下的胃癌研發(fā)策略制定提供參考。與中國(guó)抗腫瘤藥物的整體研發(fā)趨勢(shì)一致，既往2012-2021年我國(guó)胃藥物臨床試驗(yàn)數(shù)量有所增加，2016年后增加趨勢(shì)明顯，2020年新增抗腫瘤藥物試驗(yàn)數(shù)量達(dá)到峰值，這與國(guó)家醫(yī)藥創(chuàng)新的鼓勵(lì)政策支持持續(xù)改善有關(guān)，尤其是2015年《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》頒布和2017年中國(guó)正式加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)，標(biāo)志著我國(guó)全面接軌全球醫(yī)藥發(fā)展體系。值得注意的是，2021年胃癌臨床試驗(yàn)數(shù)量明顯減少，與總體腫瘤臨床試驗(yàn)增加趨勢(shì)不符，此外，胃癌藥物臨床試驗(yàn)僅占同期所有抗腫瘤臨床試驗(yàn)的3.5%，與其疾病負(fù)擔(dān)占比（新發(fā)病例占比15.8%）相比，研發(fā)投入占比明顯不足，尤其是在胃癌早線治療方面，細(xì)胞毒藥物仍然是一線主要治療物。2012-2021年間，僅有4種藥物獲得胃癌適應(yīng)證，即使與我國(guó)常見(jiàn)消化系統(tǒng)腫瘤肝癌藥物相比也相差甚遠(yuǎn)。2021年胃癌在靶向治療方面取得了進(jìn)展，尤其是HER-2雙特異性抗體以及HER-2聯(lián)合免疫治療策略方面。從治療靶點(diǎn)分布來(lái)看，以HER-2、PD-1、VEGFR多靶點(diǎn)、VEGFR最為常見(jiàn)，累計(jì)占比64.5%；上市藥物品種的靶點(diǎn)也多為國(guó)外已有獲批產(chǎn)品的成熟靶點(diǎn)，這與國(guó)內(nèi)短期以解決藥物可及性為目標(biāo)采取的快速跟進(jìn)發(fā)展模式密切相關(guān)。從瘤種基因圖譜出發(fā)，針對(duì)常見(jiàn)突變靶點(diǎn)，比如胃癌EGFR突變、MET突變，深入開(kāi)展機(jī)制研究和藥學(xué)研究，以深入發(fā)掘靶點(diǎn)的成藥潛力。經(jīng)過(guò)10年發(fā)展，國(guó)內(nèi)企業(yè)已成為我國(guó)藥物研發(fā)的中流砥柱，與既往研究發(fā)現(xiàn)一致，這與中國(guó)近年來(lái)藥物研發(fā)生態(tài)體系不斷完善、本土創(chuàng)新企業(yè)不斷涌現(xiàn)密切相關(guān)。本研究顯示，國(guó)內(nèi)企業(yè)國(guó)際多中心試驗(yàn)比例明顯更低（分別為11.9%和67.9%），國(guó)外企業(yè)在中國(guó)開(kāi)展的早期試驗(yàn)比例更低（分別為6.9%和35.3%）。十四五期間，全面融入全球創(chuàng)新發(fā)展體系是國(guó)內(nèi)企業(yè)發(fā)展的必然方向?？紤]到我國(guó)胃癌在危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制等方面存在人群特異性，在未來(lái)的腫瘤新藥研發(fā)布局方面，建議國(guó)內(nèi)企業(yè)優(yōu)先以包括胃癌在內(nèi)的我國(guó)高發(fā)消化道腫瘤為