中國胃癌臨床試驗重點進展

2022中國胃癌臨床試驗重點進展（全文）摘要目的系統(tǒng)匯總2012-2021年中國胃癌腫瘤藥物臨床試驗的研究進展及上市藥物概況，為相關部門提供數(shù)據(jù)及決策證據(jù)。方法基于中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥物臨床試驗登記與信息公示平臺登記數(shù)據(jù)庫及國產(chǎn)藥品及進藥品數(shù)據(jù)查詢系統(tǒng)，分析2012年1月1日至2021年12月31日胃癌藥物臨床試驗、涉及試驗藥品及上市藥物信息，比較中國企業(yè)和國外企業(yè)在試驗范圍、試驗分期、治療線數(shù)及藥物類型、作用和機制研究等方面的差異。結果2012-2021年間相關藥物臨床試驗在中國注冊數(shù)量為114項，占同期全部抗腫瘤藥物臨床試驗的3.7%（114/3041），臨床試驗研究數(shù)量2016年后有所增加，2020年達到峰值（32項）。85項（74.6%，85/114）臨床試驗由中國制藥企業(yè)發(fā)起，中國企業(yè)國際多中心試驗比例低于國外企業(yè)（分別為11.9%和67.9%，P<0.1）、中國企業(yè)試驗I期患者比例更高（分別為35.3%和6.9%，P=0.1）。相關試驗共涉及76種藥物，其中65種（85.5%）為靶向藥物。靶點方面，以人表皮生長因子受體2（14個）最常見，其次是程序性死亡受體1、血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）多靶點和VEGFRo2012-2021年，共有4種胃癌藥物上市，3種為國產(chǎn)藥物。結論2012-2021年，中國在胃癌藥物研發(fā)方面有所進展，但與嚴重的疾病負擔相比投入仍顯不足。有針對性地加強胃癌藥物在新靶點發(fā)現(xiàn)、成熟靶點挖掘、聯(lián)合用藥開發(fā)及早線治療推進等多個方面的研發(fā)投入是未來的重點工作，尤其是國內(nèi)企業(yè)未來的重點工作?！娟P鍵詞】胃腫瘤；藥物；臨床試驗；中國胃癌是我國常見高發(fā)消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)分別位列我國惡性腫瘤發(fā)病和死亡的第2位和第3位。根據(jù)GLOBOCAN2020估計，我國胃癌新發(fā)病例數(shù)位居全球第1位，占全球新發(fā)病例的47%。得益于新藥研發(fā)及腫瘤篩查推廣，近年來，我國胃癌預后有所提升，5年生存率達35.1%，但仍然低于惡性腫瘤5年生存率的平均水平（40.5%）。既往研究提示，過去10年，我國腫瘤藥物臨床試驗蓬勃發(fā)展，成績斐然，但針對我國常見消化系統(tǒng)腫瘤的研發(fā)投入有待加強，包括胃癌。本研究中，我們基于國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥物臨床試驗登記與信息公示平臺和國產(chǎn)藥品及進藥品數(shù)據(jù)查詢系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，匯總分析2012-2021年我國胃癌藥物臨床試驗研發(fā)趨勢、靶點分布、上市品種等概況，揭示中國制藥企業(yè)和全球制藥企業(yè)布局差異，旨在為相關部門提供全局性數(shù)據(jù)支持。資料與方法資料來源：藥物上市信息清單源于國家藥品監(jiān)督管理局國產(chǎn)藥品及進藥品數(shù)據(jù)查詢系統(tǒng)。臨床試驗及相關試驗藥品信息來源于國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥物臨床試驗登記與信息公示平臺登記數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)庫主要包括藥品基本信息、試驗管理信息、試驗科學信息。數(shù)據(jù)處理：截至2021年12月31日，15527項注冊藥物臨床試驗于信息公示平臺登記備案。數(shù)據(jù)處理主要分為以下3個步驟：（1）以癌、瘤、化療、白血病為關鍵詞初篩適應證為惡性腫瘤的臨床試驗，共3823項；（2）由2位主治醫(yī)師獨立進行人工復篩，若出現(xiàn)結果不一致，由第3位主任醫(yī)師裁定；為了避免遺漏，從初篩排除的數(shù)據(jù)庫中隨機抽取20%，再由2位主治醫(yī)師核實，最終獲得腫瘤臨床試驗3635項；（3）本研究中胃癌治療藥物臨床試驗是于2012年1月1日至2021年12月31日期間注冊的，標準排除：（1）適應證不包括胃癌；（2）適應證為包括胃癌的泛瘤種（＞3種）安全性探索試驗;（3）腫瘤輔助用藥和腫瘤預防用藥相關臨床試驗；（4）首次倫理時間在2012年1月1日之前。最終納入114項2012—2021年胃癌治療藥物臨床試驗（圖1）。跚13—址21年tl略曲弁抖春業(yè)忒嘈STI”心試箕裁量時網(wǎng)為蝸：試股忘吸健曲闕郵1例布牡ILEZiit:牛nd3iuHo3Jia-2itKi耶叩同牌岫味耕由庫#抵吊岑城統(tǒng)計分析：采用SAS9.4軟件進行統(tǒng)計學分析。主要評價指標包括臨床試驗數(shù)量、試驗藥品數(shù)量、靶點分布及上市藥物數(shù)量，評價指標均為計數(shù)資料，統(tǒng)計描述采用頻數(shù)(％)表示。國內(nèi)外企業(yè)的試驗數(shù)量、試驗藥品組間比較采用C2檢驗，對于其中理論頻數(shù)＜1的比較采用Fisher精確概率法。雙側檢驗水準0=0.05。結果臨床試驗概況及變化趨勢：2012-2021年間，我國共注冊登記114項胃癌藥物臨床試驗，占同期所有抗腫瘤藥物臨床試驗的3.7%(114/3041)，國內(nèi)企業(yè)發(fā)起臨床試驗占74.6%(85/114)。胃癌藥物臨床試驗在2016年后呈波動性增加，2020年數(shù)量達到峰值(32項，圖2)。年份(仔)噌海雷剃源年份(仔)噌海雷剃源圖22012—2021年中國胃癌藥物臨床試騷數(shù)量趨勢試驗范圍以國內(nèi)試驗為主(72.8%,83/114)。臨床試驗分期以III期最多(達34.2%,39/114),其次是II期試驗(29.8%,34/114)和I期試驗(28.1%,32/114);治療線數(shù)以二線及以后治療為主(58.8%,67/114),一線治療占28.9%(33/114),有6項(5.3%,6/114)針對輔助或新輔助治療。國內(nèi)企業(yè)發(fā)起的相關國際多中心臨床試驗(10項)低于國外企業(yè)(19項，P<0.1),國內(nèi)企業(yè)試驗分期早期(I期)占比(35.3%)多于國外企業(yè)(6.9%,P=0.1,表1)。表12012—202］年中國企業(yè)和國外企業(yè)發(fā)起的冒癌藥物臨床試驗基本情況(項)臨昧試驗特征國內(nèi)企業(yè)3=85)國外企業(yè)(卜29)八值試驗范圍'37J5<0.1國際試瞼1()(11.9)19(67.9)國內(nèi)試繾74(88,1)9(32,])臨床試驗分期J0,11期30(3?.3)2(6.9)n期24(25.2)10(^45)n[期22(25.9)I7(5S,6)8(9,4)0(0,0)治獰線數(shù)“3920.141輔助或輔助4(5.2)2(6.9)20(26,0)13(44.8)二線及以后53(68,8)14(48.3)注，RE：牛物等效性試一臉；'有缺失數(shù)據(jù)；一為無數(shù)據(jù)；()內(nèi)為％臨床試驗藥物特點及靶點分布：2012-2021年間，共有76種針對胃癌的試驗藥物進入臨床研發(fā)階段，其中國內(nèi)企業(yè)有57種（75.0%）;2018年后藥物品種有明顯增加，2020年新增品種數(shù)量最多（達20種）。涉及品種以原研藥物為主（63種，82.9%，63/76），7種仿制藥和6種生物類似藥均為國內(nèi)企業(yè)產(chǎn)品。國內(nèi)企業(yè)和國外企業(yè)藥品作用機制差異無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），65種藥物是靶向藥物（85.5%），20種藥物是免疫藥物（26.3%，表2、3）。表22012—2021年國內(nèi)外企業(yè)發(fā)起臨床試驗胃癌藥物特征（種）試驗藥物特征國內(nèi)企業(yè)3二57）國外企業(yè)3=19）P值藥物類型—0X)X7原研藥44(77.2)19(10(10)仿制藥7(12.3J0(0.0)類似藥6(10,5)0(0.0)作用機制細蒯毒站7(12.3)1(5.3)—0,671杷向藥48(84.2)17(89.5)—0J20免疫藥15(26.3)5(263)0,1.0S：一為無數(shù)據(jù)；（）內(nèi)為％表32012—2021年中國胃癌菊物品種變化趨勢分析年份合計杷向藥物免疫藥物，細胞毒藥物2012110020132100201466002015220020166212017542120]1g42201911io11202020179220211092[合計7665208注：“免疫藥物^于靶向藥物65種靶向藥物中，共涉及20個不同靶點。以人表皮生長因子受體2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER-2；14個)、程序性死亡受體1(programmedcelldeath-1,PD-1；11個)、血管內(nèi)皮生長因子受體(vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR)多靶點(8個)和VEGFR(7個)最常見，其次為聚ADP核酸聚合酶(polyADPribosepolymerase,PARP；4個)和程序性死亡受體配體(programmeddeath-ligand1,PD-L1；3個，表4)。表42012—2021年胃癌65種ffi向藥物靶點分布靶點名林靶點個數(shù)HEK-214(2L5)PD-111(16.9)VEGFR多靶點M123)VEGFR7(I0.S)PARP4(6.2)PIM.I3(4.6)EGFR2(3.l)FGFR2{3.l)CLDMS.22(3.1)CD3/EPCAM1(頃EGER/HEH-2KL5)l-GFR/HI'R-31(1-5)]AKKL5)M卜;TUI.3)rD-J/CTLA-4KL5)PD-l/LAC-3UI.WPD-Ll/TGFp1(1-5)TRAII.R2/CDHI7l(LS)0in1(頃c-killiL5)注：HER-2：人表皮生長因子受體'PU-1：程序性蛇亡受體1;VEGFR：血管內(nèi)皮生長因子受體；PD-1J:程序性死亡受體配體1:EGFR：表皮生長因子受體；FGFR：成纖維生上因子受體$FIEH-3：人表皮車長因子受體3:MET:問充質(zhì)上皮軋?化因于;CTI\-4：細胞帝T淋巴細胞相關抗蒙七TGFP：轉(zhuǎn)化生長因子書")內(nèi)為％上市抗腫瘤藥物：2012-2021年間，有胃癌適應證的4種藥物在中國獲得審批，其中3種藥物為國產(chǎn)藥物，均納入醫(yī)保，2種為HER-2靶向藥物（曲妥珠單抗和緯迪西妥單抗）。有一線適應證獲批的是免疫檢查點抑制劑納武利尤單抗和曲妥珠單抗，除外曲妥珠單抗，其他3種藥物都有三線及以上治療適應證（表5）。表＞2（）i2-2021年中［對狹壽審批上市的胃癌詢物藥物F吊：既4：中國甘次泰料批HE時間網(wǎng)搗推郵證是帝鈉燈1監(jiān)保阿中曾年VliCFR2014^1'101|國產(chǎn)既洼至少接堂爵神系統(tǒng)化們M燧或扯饑勺晚期即斜而號占由管沽含部腕蛹足,3017年泗試利尤爪杭J!H1劉引[iJj進眺企涔H哦唏晚和饑夷列冏化抒JIJJ?-性泊井晚捆或轉(zhuǎn)摧性W席N色帝性搜部新用于治療嗯坯按您牡至彌2種傘4怪泊摩方案的晚明或旋敖愕判誠時食管走接心腺捕Fil［買昧單指”HE1^2Jj「可產(chǎn)聯(lián)SMMEB窺蛆嘵喳屈1順鋪適用于此許未摟重4時對轉(zhuǎn)卷件座判浩疔的HtR2陽博轉(zhuǎn)移件r偃席或理作菅塵卵原埔是,3020郵都迪曲中傾JJElt-22021布6J]豎少擅嵬過2種系妹化并的11ER-2過邢晚腳成牲樣件冬2021年乖：y物類佃總F梨札m島程序性死亡壹體L；HER2氏表度生/因F?快體1討論本研究中，我們基于我國臨床試驗權威登記平臺數(shù)據(jù)、腫瘤藥物2012-2021年趨勢分析及年度腫瘤研究進展的工作，聚焦胃癌領域，系統(tǒng)匯總2012-2021年注冊開展的藥物臨床試驗、試驗藥品和上市產(chǎn)品信息，并深入比較國內(nèi)外企業(yè)在胃癌藥物臨床試驗、靶點分布等整體差異，為相關行業(yè)在創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展、以臨床價值為導向理念下的胃癌研發(fā)策略制定提供參考。與中國抗腫瘤藥物的整體研發(fā)趨勢一致，既往2012-2021年我國胃藥物臨床試驗數(shù)量有所增加，2016年后增加趨勢明顯，2020年新增抗腫瘤藥物試驗數(shù)量達到峰值，這與國家醫(yī)藥創(chuàng)新的鼓勵政策支持持續(xù)改善有關，尤其是2015年《國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》頒布和2017年中國正式加入國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會，標志著我國全面接軌全球醫(yī)藥發(fā)展體系。值得注意的是，2021年胃癌臨床試驗數(shù)量明顯減少，與總體腫瘤臨床試驗增加趨勢不符，此外，胃癌藥物臨床試驗僅占同期所有抗腫瘤臨床試驗的3.5%，與其疾病負擔占比（新發(fā)病例占比15.8%）相比，研發(fā)投入占比明顯不足，尤其是在胃癌早線治療方面，細胞毒藥物仍然是一線主要治療物。2012-2021年間，僅有4種藥物獲得胃癌適應證，即使與我國常見消化系統(tǒng)腫瘤肝癌藥物相比也相差甚遠。2021年胃癌在靶向治療方面取得了進展，尤其是HER-2雙特異性抗體以及HER-2聯(lián)合免疫治療策略方面。從治療靶點分布來看，以HER-2、PD-1、VEGFR多靶點、VEGFR最為常見，累計占比64.5%；上市藥物品種的靶點也多為國外已有獲批產(chǎn)品的成熟靶點，這與國內(nèi)短期以解決藥物可及性為目標采取的快速跟進發(fā)展模式密切相關。從瘤種基因圖譜出發(fā)，針對常見突變靶點，比如胃癌EGFR突變、MET突變，深入開展機制研究和藥學研究，以深入發(fā)掘靶點的成藥潛力。經(jīng)過10年發(fā)展，國內(nèi)企業(yè)已成為我國藥物研發(fā)的中流砥柱，與既往研究發(fā)現(xiàn)一致，這與中國近年來藥物研發(fā)生態(tài)體系不斷完善、本土創(chuàng)新企業(yè)不斷涌現(xiàn)密切相關。本研究顯示，國內(nèi)企業(yè)國際多中心試驗比例明顯更低（分別為11.9%和67.9%），國外企業(yè)在中國開展的早期試驗比例更低（分別為6.9%和35.3%）。十四五期間，全面融入全球創(chuàng)新發(fā)展體系是國內(nèi)企業(yè)發(fā)展的必然方向?？紤]到我國胃癌在危險因素、發(fā)病機制等方面存在人群特異性，在未來的腫瘤新藥研發(fā)布局方面，建議國內(nèi)企業(yè)優(yōu)先以包括胃癌在內(nèi)的我國高發(fā)消化道腫瘤為