組胺受體拮抗劑

關于組胺受體拮抗劑第1頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三2過敏（Allergy,AllergicReaction）2005年世界變態(tài)反應組織(WAO)公布了對30個國家進行的過敏性疾病流行病學調查結果:在這些國家的12億總人口中，22%(2億5千萬人)患有IgE介導的過敏性疾病。美國過敏性疾病的發(fā)病率約為20％～40％，已成為美國第六大慢性疾病。歐洲季節(jié)性過敏性鼻炎（花粉癥）在歐洲的發(fā)病率約為10％～20％英國1/3的人在一生的某個時期會發(fā)生過敏反應，1/5的人患有花粉癥；1/5的學齡兒童受到哮喘的困擾；1/6的兒童得過與過敏反應有關的皮膚病，特別是濕疹。在15年內，全球患過敏疾病的人數(shù)將占人口的1/2。世界衛(wèi)生組織（WHO）把該類疾病列為“21世紀重點研究和預防的疾病”。第2頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三3

組胺Histamine過敏性疾病和消化道潰瘍與體內的活性物質組胺有很大關系。組胺由L-組胺酸（Histidine）在L-組胺酸脫羧酶的催化下脫羧而成。NHNCH2CHNH2COOHL-組胺酸脫羧酶NHNCH2CH2NH2L-組胺酸組胺（互變異構）第3頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三4

受體H1受體H2受體H3受體

分布支氣管和胃腸道平滑肌及其它廣泛組織和器官胃及十二指腸壁細胞膜中樞神經系統(tǒng)

生理效應平滑肌收縮痙攣，毛細管擴張，出現(xiàn)紅腫等激活腺苷酸環(huán)化酶，產生cAMP與鈣離子激活胃壁細胞的質子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶參與血壓、心率和體溫的控制組胺受體分類、分布和生理作用GPCRH1受體拮抗劑-----抗過敏藥組胺 組胺H1受體H2受體××

平滑肌痙攣，紅腫等過敏反應 分泌胃酸、胃蛋白酶H2受體拮抗劑-----抗?jié)兯幍?頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三5H1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑H1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑與組胺競爭組胺受體，具有抗組胺作用。H1受體拮抗劑：與組胺競爭組胺H1受體，并能與H1受體結合，而不產生激活效應的物質。H1受體拮抗劑臨床上用作抗過敏藥。H2受體拮抗劑：與組胺競爭H2受體，具有抗組胺作用的藥物。H2受體拮抗劑用作抗?jié)兯?。?頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三6本章內容第一節(jié)抗過敏藥一、組胺H1受體拮抗劑二、其它過敏介質與抗過敏藥第二節(jié)抗?jié)兯幰弧⒔M胺H2受體拮抗劑二、質子泵抑制劑第6頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三74、其它肥粒大細細胞胞抗原

IgE

其它過敏介質抗過敏藥分類：

1、組胺H1受體拮抗劑

2、其它過敏介質釋放抑制劑

3、皮質激素類藥物（本課程其它章節(jié)）過敏反應第一節(jié)抗過敏藥組胺肝素蛋白組胺

H1受體磷脂酶Ga2+↑第7頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三經典的H1受體拮抗劑(第一代)非鎮(zhèn)靜作用的H1受體拮抗劑(第二代)組胺H1受體拮抗劑的構效關系

8一、組胺H1受體拮抗劑第8頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三9乙二胺類氨烷基醚類丙胺類三環(huán)類OOAr'NRNR'ArO

CH3NCH3Ar'CH

CH3NCH3

NPiperoxan

ArX

CH3NCH3YArAr'1933年，發(fā)現(xiàn)對組胺誘導的支氣管痙攣有緩解作用，引起廣泛興趣。1.經典的H1受體拮抗劑(第一代)

意外發(fā)現(xiàn)第9頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三10SH3CONN N1.1乙二胺類

第一個有臨床應用價值的乙二胺類改造后作用更強，副作用較少。第10頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三乙二胺結構可環(huán)化成哌嗪環(huán)，抗組胺活性好，作用時間較長：*

抗暈動作用作用強而持久，無鎮(zhèn)靜副作用，第二代抗組胺藥。11第11頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三1.2氨烷基醚類H1受體拮抗劑：過敏；但中樞抑制顯著：鎮(zhèn)靜、抗暈動、止吐。H1受體拮抗劑，中樞抑制作用降低。優(yōu)映體：S(+).ER=30.H1受體拮抗劑，中樞抑制作用降低。優(yōu)映體：RR(+).ERRR/RS=29.12*Ach?第12頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三鹽酸苯海拉明性質：1.溶液呈弱酸性2.苯海拉明純品對光穩(wěn)定3.在堿性溶液中穩(wěn)定，酸性條件下易被水解，生成二苯甲醇 （不溶于水）和β-二甲氨基乙醇，水溶液混濁。用途：

苯海拉明為氨基醚類H1受體拮抗劑。用作抗過敏藥。也 用于暈動病的治療。

13*第13頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三14電子等排N1.3丙胺類

NNNCl1949，對H1作用弱，但毒性低：治療指數(shù)高。優(yōu)映體S(+)。*α/β?第14頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三*15馬來酸氯苯那敏（ChlorophenamineMaleate）化學名(±)-３-(對氯苯基)-N,N-二甲基-３-(２-吡啶基)丙胺馬來酸鹽,又名撲爾敏。(±)-γ-4-chlorophenyl-N,N-dimethyl-γ-2-pyridinepropylaminemeleate本品為H1受體拮抗劑,常用的抗過敏藥。副作用有嗜睡、口渴、多尿。第15頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三16氯苯拉敏的理化性質

結構中存在于一個手性碳原子，其右旋體（S）的活性大 于左旋體（R）。

本品有升華現(xiàn)象，升華物有特殊晶形可作鑒定。 與枸緣酸－醋酐試液在水浴上加熱，產生紅色（叔胺）。 與苦味酸生成黃色沉淀（叔胺）。 在ｐＨ３～４的緩沖液中與溴化氰試劑反應，立即與苯胺生成橙黃色縮合物（吡啶環(huán)）。第16頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三17馬來酸氯苯拉敏的合成路線NCH3Cl2,CCl4Na2CO3NCH2ClNH2.HCl200℃NCH2NH2(1)NaNO2,HCl(2)CuCl2,HClNCH2ClBrCH2CH(OEt)2NCl

OHCN(CH3)2HCOOHNaNH2,C6H5CH3

NCHNCH3CH3ClCHCH2CH(OEt)2 NCHNCH3CH3ClCHCOOHCHCOOH.第17頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三NHNRHNCOOHTriprolidineAcrivastineNArAr'NRR'ArAr'對丙胺類化合物結構改造時發(fā)現(xiàn)：

可引入雙鍵，E型活性一般高于Z型。E/Z=1000LgP=0.33，難透過BBB，中樞作用小。

第二代

18第18頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三(2)生物電子等排Ar'NNRR'

(1)芳環(huán)部分鄰位相連1.4三環(huán)類

ArONCH3CH3Ar'CHNCH3CH3

19XNRR'YArAr' Ar第19頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三抗組胺作用長而持久；鎮(zhèn)靜、安定副作用 抗組胺作用較強；Z式為抗精神病藥物

*抗H1；抗5-HT；抗膽堿；抑制醛固酮和腎上腺皮質激素

20ONH2

N比較第20頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三21ONO PiperoxanAr'NRNR'ArO

CH3NCH3Ar'CH

CH3NCH3ArX

CH3NCH3YArAr'經典的H1受體拮抗劑結構類型氨烷基醚類苯海拉明

丙胺類氯苯那敏

三環(huán)類賽庚啶

乙二胺類曲吡拉敏西替利嗪（二代）第21頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三22對H1選擇性高，作用強，無鎮(zhèn)靜副作用；心臟毒性，撤市。無心臟毒性無活性研究中樞抑制藥時發(fā)現(xiàn)不易進入大腦2、非鎮(zhèn)靜H1受體拮抗劑

經典的H1受體拮抗劑易透過BBB，產生中樞抑制和鎮(zhèn)靜作用；在結構上與局麻藥、安定藥、腎上腺素藥等相近，故H1受體的專一性不強等。

特非那定類99.5%第22頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三23更有效，作用持續(xù)時間更長。第23頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三作用強、作用時間長，40X.無抗膽堿和無局麻副作用

24

阿斯咪唑類研究安定藥時發(fā)現(xiàn)不易進入大腦，且結構與已知H1拮抗劑類似

*難通過BBB對H1選擇性高，作用強，無鎮(zhèn)靜副作用；心臟毒性，過敏性休克，撤市。第24頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三

非鎮(zhèn)靜乙二胺類經典乙二胺類

25西替利嗪*第25頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三26NNNNNClOO經典三環(huán)類經典三環(huán)類非鎮(zhèn)靜三環(huán)類氯雷他定類

第二代抗組胺藥在藥效學和藥動學均有極大的優(yōu)點，但仍有一定程度的嗜睡，并有明顯的心臟毒性。

第三代：對H1選擇性更高；無鎮(zhèn)靜作用；同時具有抗其它過敏介質作用；無肝臟首過效應，更安全。第三代抗組胺藥第26頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三NNOHNNNFAstemizole

27NN

非鎮(zhèn)靜H1受體拮抗劑結構類型

ClOH

OHOOHONNClOONNHCl第27頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三28–––手性中心近芳環(huán)端：右旋體活性高手性中心近氨基端：差別不大幾何異構體：反式（E）活性比順式（Z）大3.組胺H1受體拮抗劑的構效關系

3.1Ar1和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子取 代．兩個芳雜環(huán)也可以再次通過一個硫原子或兩個碳原子鍵合后,

成為三環(huán)類抗過敏藥物．

X＝N(乙二胺類)、O(氨基醚類)、或C(丙胺類) n通常為2，芳環(huán)與叔氮原子距離為0.5～0.6nm

3.2兩個芳雜環(huán)不共平面時才具有較大活性。

3.3大多數(shù)H1受體拮抗劑具有旋光和幾何異構體。不同異構體之間的 活性和毒副作用都有差異：第28頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三XNCH3

CH3Ar1和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子取代．兩個芳雜環(huán)也可以再次通過一個硫原子或兩個碳原子鍵合后,成為三環(huán)類抗過敏藥物．

X＝N(乙二胺類)、O(氨基醚類)、或C(丙胺類) n通常為2，芳環(huán)與叔氮原子距離為0.5～0.6nm

293.組胺H1受體拮抗劑的構效關系3.1組胺H1受體拮抗劑的結構通式

Y第29頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三303.2不共平面要求只有當H1受體拮抗劑的兩個芳雜環(huán)Ar1和Ar2不共平面時，藥物才有較大的抗組胺活性，否則活性很低。第30頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三313.3手性

許多H1受體拮抗劑結構中都存在手性碳原子，手性中 心位于鄰近芳環(huán)部位，在氨基醚類、丙胺類藥物中較多 見，這些藥物的光學異構體之間抗組胺活性有很大的差別。CH3Cl

HCOCH2CH2N(CH3)2右旋體

HCOCH2CH2N(CH3)2

N右旋體第31頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三32幾何異構體曲普利啶(Triprolidine)反式異構體的活性和作用時間都比順式異構體更為優(yōu)越。E第32頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三抗組胺藥臨床應用o以80年代為界限：o第一代嗜睡：氯苯那敏、賽庚啶、苯海拉明、異丙嗪o第二代長效、非鎮(zhèn)靜：阿斯咪唑、氯雷他定、西替利嗪o第三代：地氯雷他定等，具有抗組胺和其他炎癥介質的雙重作用o抗組胺藥副作用o心臟毒性（二代，如阿斯咪唑）轉氨酶升高皮疹體重增加嗜睡（一代）癲癇過敏性休克發(fā)音不清o與某些抗生素（如紅霉素、羅紅霉素）、咪唑類（酮康唑）抗真菌藥合用時更易發(fā)生不良反應

33第33頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三341.開瑞坦片(氯雷他定，先靈葆雅)31.662.

息斯敏片（西安揚森,阿司咪唑）29.193.仙特明片（比利時聯(lián)合化工集團,二鹽酸西替利嗪片）7.034.皿治林緩釋片（西安楊森咪唑斯?。?.555.欣民立膠囊（葛蘭素史克阿伐斯?。?.836.西可韋片（蘇州東瑞制藥有限公司，鹽酸西替利嗪）3.007.敏迪片（江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司(揚州制藥廠)特非那定）2.738.富馬酸酮替酚片2.089.撲爾敏片1.9210.喜舒敏片（北京紫竹藥業(yè)氯苯那敏）1.78臨床常用抗組胺藥第34頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三二、其它過敏介質與抗過敏藥不良反應有：可出現(xiàn)咽部和支氣管刺激癥狀、咳嗽及惡心,甚至誘發(fā)哮喘發(fā)作。注意事項：本品起效后可減少給藥次數(shù),如需停藥,需逐漸減量,絕對不能突然停藥。

35

色甘酸鈉(咽泰)

（CromolynSodium）為預防性抗過敏藥,用于預防過敏性支氣管哮喘的發(fā)作。也是H1受體拮抗劑。多用于哮喘的預防和治療不良發(fā)應：主要有嗜睡倦怠,胃腸道反應等,長期服用可增強食欲,進而體重增加。酮替芬（Ketotifen）白三烯、緩激肽、血小板活化因子等。第35頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三36第二節(jié)抗?jié)兯幭詽兗膊∈侨祟惖囊环N常見多發(fā)病，直接表現(xiàn)出的癥狀是胃液分泌過多，含有胃蛋白酶、胃酸的胃液使胃壁消溶損傷而引起潰瘍。H2受體拮抗劑的使用減少胃酸和胃蛋白酶的分泌，緩解或在一定程度治愈消化道潰瘍。第36頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三37抗?jié)兯幰种莆杆岱置诘娜齻€方面：一、H2受體拮抗劑、乙酰膽堿受體拮抗劑和胃泌素受體拮抗 劑與相應受體分別競爭性結合而拮抗其生理作用，導致胃 酸分泌減少。二、質子泵抑制劑直接抑制質子泵H+/K+-ATP酶的作用。三、前列腺素具有抑制組胺、胃泌素和食物引起的胃酸分泌和保護胃黏膜的作用。第37頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三381.H2受體拮抗劑的發(fā)展；2.H2受體拮抗劑的結構類型；3.H2受體拮抗劑的構效關系一、H2受體拮抗劑第38頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三39合理藥物設計Rationaldrugdesign1.H2受體拮抗劑的發(fā)展HNNNH2HistamineHNN生理pH7.4

NH3N－脒基組胺脒基胍基激動/拮抗NH2HNHNHNN提示：尋找拮抗劑，應該降低側鏈氮原子的電子密度

堿性較大第39頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三NH21NHCH3401.2.側鏈3位氨基與受體的激動劑鍵合部位結合末端氨基與受體的拮抗部鍵合部位結合3.4.咪唑鍵合部位降低堿性可以提高拮抗活性HNHNNNHSNH CH3

SKF9181側鏈無堿性，無激動弱拮抗HNNH2SKF91486激動/拮抗作用HNN3

1

S N N

4H布立馬胺（burimamide）高選擇性，H2受體拮抗劑不可口服1 2

1 2N

激動作用

HN

23

N H提示：尋找拮抗劑，應該適當延長中間碳鏈的長度。第40頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三41

拮抗鍵合部位咪唑鍵合部位激動鍵合部位NNH3HNH2C

CH2H2CNH3咪唑鍵合部位NHNH2C CH2NHCNH2

拮抗鍵合部位H2NH2C

激動鍵合部位NH2

NH CH2NN－咪基組胺組胺第41頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三咪唑鍵合部位2H2CNH

拮抗鍵合部位NHCH3S布立馬安NNHNH2C

CH2

H2CCH2

H2

CCH2NHCH3

42

激動鍵合部位NH S第42頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三43鏈長!第43頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三NH2HNNSNHNHSCH3CH3HNCH3H2受體選擇性降低咪唑環(huán)堿性甲硫米特metiamide活性10倍腎臟損傷和粒細胞缺乏癥毒性根源HNNHH2NHNNHNCNHNNHO2NN西咪替?。╟imetidine）44?咪唑類：第一個

N高選擇性H2激動劑第44頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三452.H2受體拮抗劑的結構類型2.1咪唑類2.2呋喃類2.3噻唑類2.4（哌啶）甲苯醚類第45頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三46西咪替?。–imetidine）西米替丁為第一代H2受體拮抗劑；對H2受體作用強于甲硫米特；對H1和M受體幾乎沒有作用中斷用藥后復發(fā)率高有抑制雄激素作用親水性，難穿膜中性堿性基團2.1咪唑類奧美替?。∣xmetidine）脂溶性提高，P=50x；抑制胃酸分泌15x；維持時間更長但有H1拮抗作用*第46頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三

SCH2H2C CH2NHNHCH3N

H3CHN NNC

SCH2H2C CH2NHNHCH3N

H3CHN N西咪替丁的性質

其飽和水溶液的pH為9.0。 本品化學穩(wěn)定性良好。在酸性介質中氰基水解。

OCNH2pH1N

47HN

SCH2CH2H2CNHHN NHCH3H3CpH1

45℃100℃第47頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三48西米替丁的合成路線NHNCH2OHCH3HSCH2CH2NH2

CH3COOHNHNCH2SCH2CH2NH2CH3NCNC(SCH3)2

NaOHNHNCH3CH2SCH2CH2NHCSCH3

NCNCH3NH2NHNCH3CH2SCH2CH2NHC--NHCH3

NCN第48頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三492.2呋喃類SHNCH3N

H3CHNNHNCNSHNONHN CH3

NO2H3CN CH3SHNHNONH3CN CH3ON抑制胃酸分泌4-10x;無西米替丁抗雄性激素作用;高度選擇性的H2受體拮抗劑;停藥復發(fā)率低于西咪替丁；第二代，呋喃類代表藥。抑制胃酸分泌>雷尼替丁;生物利用率較低*第49頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三OH3CSNHNHCH3雷尼替丁體內代謝

NO2

H3CNOONH3CH3CSNNHCH3NO2OOH3C

HNSNH

50NHCH3H

NO2N-脫甲基O-氧化

N-氧化（主要）第50頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三ONSNH

51NHCH3

NO2H3CH3CONH3CH3CCH2OHHSCH2CH2NH2

HClONH3CH3CCH2SCH2CH2NH2CCHNO2CH3SCH3HN雷尼替丁的合成路線第51頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三522.3（胍基）噻唑類

高選擇性的H2受體拮抗劑;

抑制胃酸分泌10x;

壁細胞萎縮、致癌。

抑制胃酸分泌50x，時間1.5x;無西米替丁的抗雄性激素作用;高度選擇性的H2受體拮抗劑;作用最強。選擇性最高，首選。

抑制胃酸分泌4-10x;

上皮細胞增生，保護胃粘膜； 抗幽門螺旋桿菌；新一代H2受體拮抗劑。*第52頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三53SHNHNCH3ONNO2H3CNCH3OHNNNNNH3CNH2OHNONOHNOHONOO2.4（哌啶）甲苯醚類抑制胃酸分泌8x，時間24h;強效長效類強效，生物利用度高;

該類的代表藥。作用快，用量少；不良反應少，復發(fā)率低。*第53頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三543.H2受體拮抗劑的構效關系堿性芳雜環(huán)易曲繞的鏈或芳環(huán)系統(tǒng)平面極性的 基團OHNO OHSSHNCH3N

H3CHNNHNCNSHN H NSN NHN CH3

NO2HN

HSO2NH2

ON NH3CN CH3

H2N

H2NN代表藥物第54頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三55H2受體拮抗劑的構效關系1.堿性基團取代的呋喃環(huán)、噻唑環(huán)置換咪唑環(huán)，得到優(yōu)