膽堿受體激動藥與阻斷藥

關于膽堿受體激動藥與阻斷藥第1頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三第一節(jié)膽堿受體激動藥Cholinoceptoragonists:drugsthatactoncholinergicreceptorsitesandexhibittherapeuticeffectsbymimickingtheactionsoftheneurotransmitteractycholine(ACh);Directactingcholinomimeticdrugs(直接作用的擬膽堿藥);IncludeM-andN-cholinoceptoragonists,M-cholinoceptoragonists,andN-cholinoceptoragonists.第2頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三膽堿受體激動藥分類M、N膽堿受體激動藥:乙酰膽堿、醋甲膽堿和卡巴膽堿；M膽堿受體激動藥:毛果蕓香堿；N受體激動藥:煙堿、洛貝林。第3頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三一、M、N膽堿受體激動藥Acetylcholine(ACh)：膽堿能神經(jīng)遞質，由膽堿和乙酰輔酶A合成，現(xiàn)已人工合成；膽堿酯類季胺化合物；性質不穩(wěn)定，易被AChE水解；不易透過血腦屏障；選擇性低，作用廣泛，副作用多；僅作為工具藥應用。第4頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三藥理作用及作用機制1.M樣作用：小劑量激動M受體，興奮膽堿能神經(jīng)節(jié)后纖維心血管系統(tǒng)：負性肌力、負性頻率、負性傳導，血壓降低（激動內皮細胞M3受體，促進NO釋放）；激動交感神經(jīng)末梢M1受體，抑制NE釋放。平滑肌：胃腸道、泌尿道、支氣管和子宮等平滑肌興奮，胃腸張力，大劑量致惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，支氣管收縮，促進排尿；腺體：淚腺、氣管和支氣管腺體、消化腺、汗腺分泌；眼：瞳孔縮小，眼內壓下降，調節(jié)痙攣；2.N樣作用：大劑量激動NN受體，胃腸道、膀胱等平滑肌收縮，腺體分泌，小血管收縮，BP，骨骼肌收縮。第5頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三醋甲膽堿（methacholine）AChE水解慢，作用時間較ACh長，具有選擇性M樣作用。小劑量使BP，心率。僅用于口腔黏膜干燥癥。禁忌證：支氣管哮喘、甲狀腺功能亢進、冠狀動脈缺血和潰瘍病?？ò湍憠A（carbacholine）不被AChE水解，作用時間長，直接激動M和N受體。不良反應多，僅局部應用于青光眼。禁忌證同醋甲膽堿。第6頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三二、M受體激動藥毛果蕓香堿（pilocarpine）又名匹魯卡品南美洲灌木pilocarpus植物葉子中提取的生物堿第7頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三（一）作用機制和藥理作用

直接激動M受體，產(chǎn)生M樣作用，對眼睛和腺體作用最明顯1．腺體分泌明顯增加：汗腺、唾液腺最明顯正常：唾液腺分泌40~50ml/h實驗：唾液腺分泌增加至350ml/h第8頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三2．眼：縮瞳、降低眼內壓、調節(jié)痙攣

（1）縮瞳瞳孔括約肌：受動眼神經(jīng)的副交感纖維（膽堿能神經(jīng)）支配，興奮時瞳孔括約肌向中心收縮，瞳孔縮小;瞳孔開大肌：受去甲腎上腺素能神經(jīng)支配，興奮時瞳孔開大肌向外周收縮，瞳孔擴大。第9頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三毛果蕓香堿興奮瞳孔括約肌上的M受體，使瞳孔括約肌向中心收縮，瞳孔縮小。第10頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三（2）降低眼內壓

房水可使眼球內具有一定壓力，稱眼壓。房水的產(chǎn)生及回流第11頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三眼內壓升高的原因:房水生成增加房水流通受阻降低眼內壓的方法:減少房水生成

疏通房水毛果蕓香堿的作用:改善房水流通收縮瞳孔括約肌，使虹膜拉向中央，致使前房角間隙擴大，房水易經(jīng)濾簾流入鞏膜靜脈竇而進入血循環(huán)，使眼壓降低。第12頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三晶狀體虹膜睫狀體小梁網(wǎng)（濾簾）角膜前房鞏膜靜脈竇第13頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三（3）調節(jié)痙攣：視遠物模糊，視近物清楚眼調節(jié)作用：通過晶狀體曲度的變化，使物體成像于視網(wǎng)膜上，看清物體的作用。晶狀體富有彈性，受懸韌帶的牽拉，維持在較為扁平的狀態(tài)；懸韌帶受睫狀肌控制，動眼神經(jīng)興奮時，睫狀肌向瞳孔中心方向收縮，造成懸韌帶松弛，晶狀體變凸；睫狀肌松弛時，懸韌帶拉緊，晶狀體變凹。第14頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三毛果蕓香堿：激動M受體，使睫狀肌向瞳孔中心方向收縮，導致懸韌帶松弛，晶狀體自行變凸，屈光度增加，視遠物不清，視近物清楚，導致近視，此作用稱為調節(jié)痙攣。第15頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三（二）臨床應用1.治療青光眼

滴眼時壓迫內眥，避免藥物吸收青光眼：以眼壓增高為主要特征的綜合性疾病，眼壓持久地顯著增高可致視乳頭損害，引起不可逆的失明。主要特征：高眼壓、視乳頭萎縮、視野缺損、視力下降。第16頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三青光眼分閉角型和開角型兩種類型閉角型：前房角間隙狹窄，房水回流不暢，年齡50~70歲最多。主要癥狀：劇烈眼痛，同側頭痛，伴惡心嘔吐等。治療效果：毛果蕓香堿效好第17頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三開角型：前房角間隙不狹窄，可能由于小梁網(wǎng)及鞏膜靜脈竇阻滯。主要癥狀：早期輕，眼壓不穩(wěn)定，漸增高。治療效果：毛果蕓香堿早期有一定療效。可能通過擴張鞏膜靜脈竇周圍的小血管以及睫狀肌收縮后，小梁網(wǎng)結構發(fā)生改變而降低眼壓。毛果蕓香堿閉角型首選，開角型早期有效。第18頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三2.虹膜炎：單獨禁用；與擴瞳藥交替應用，可防止虹膜與晶狀體粘連。3.解救阿托品中毒：為阿托品拮抗劑。第19頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三（三）不良反應全身給藥或頻繁滴眼，可因過量吸收引起流涎、惡心、嘔吐、視力模糊、頭痛和小支氣管痙攣等。滴眼時應壓迫內眥部，避免經(jīng)鼻淚管流入鼻腔吸收。第20頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三毛果蕓香堿藥理作用小結1.作用機制：直接興奮MR，產(chǎn)生M樣作用2.對眼睛的作用：縮瞳、降低眼壓、調節(jié)痙攣。主要用于青光眼。與擴瞳藥交替用也可治療虹膜睫狀體炎。全身用藥可搶救阿托品中毒。第21頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三三、N受體激動藥煙堿（nicotine）煙葉(tobacco)的主要成分，臨床上無實用價值，但毒理學意義重要。煙堿劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50mg，一支卷煙約含半個致死量的煙堿(20~30mg)。第22頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三藥理作用：興奮N1受體興奮N2受體長期吸煙與許多疾病有關：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。第23頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三第二節(jié)膽堿受體阻斷藥根據(jù)對M和N受體選擇性的不同，分為M受體阻斷藥（如阿托品、哌侖西平等）和N受體阻斷藥（如美加明、筒箭毒堿、琥珀膽堿等）。按用途的不同，可分為平滑肌解痙藥、中樞性抗膽堿藥、神經(jīng)節(jié)阻斷藥和骨骼肌松弛藥。第24頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三M受體阻斷藥阿托品類生物堿：阿托品、東莨菪堿和山莨菪堿；阿托品類生物堿半合成衍生物：合成擴瞳藥：后馬托品、托吡卡胺等合成解痙藥：溴丙胺太林、奧芬溴酸、貝那替秦等合成的選擇性M1受體阻斷藥：哌侖西平。第25頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三一、阿托品類生物堿阿托品山莨菪堿東莨菪堿樟柳堿第26頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三阿托品（atropine）由托品酸與莨菪堿形成的酯。顛茄、洋金花、莨菪等植物中提取的生物堿，為消旋莨菪堿，現(xiàn)可人工合成。常用其硫酸鹽，遇堿性藥物可引起分解。第27頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三（一）作用機制與藥理作用MR競爭性阻斷藥（competitiveantagonist)。與MR結合，競爭性地拮抗ACh或膽堿受體激動藥對MR的激動作用；對MR亞型的選擇性較低；大劑量對N1R也有阻斷作用。第28頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三第29頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三藥理作用：廣泛，對M1、M2和M3受體都有作用，隨劑量的增加依次出現(xiàn)：

1.抑制腺體分泌；2.對眼的作用；3.松弛內臟平滑肌；4.心臟的作用；5.擴張血管；6.興奮中樞神經(jīng)。第30頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三1.抑制腺體分泌0.5mg：唾液腺和汗腺敏感，出現(xiàn)口干、皮膚干燥；大劑量使體溫偏高；1.0mg：淚腺、呼吸道腺體分泌減少；較大劑量：抑制胃液分泌，但對胃酸影響小。2.對眼的作用擴瞳(dilatepupils)升眼壓(enhanceintraocularpressure)調節(jié)麻痹(regulatoryparalysis)第31頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三第32頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三3.松弛內臟平滑肌(relaxessmoothmuscle)

松弛多種內臟平滑肌，作用特點：平滑肌過度活動或痙攣時，作用明顯；對胃腸、尿道、膀胱逼尿肌作用明顯；對膽管、輸尿管和支氣管的解痙作用弱，對子宮平滑肌影響較小。第33頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三4.對心臟的作用小劑量（0.4~0.6mg)：作用于突觸前膜M1R，ACh釋放，心率；較大劑量（1~2mg）：阻斷M2R，解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制作用，心率。5.擴張血管大劑量可解除小血管痙攣，增加組織灌流量，改善微循環(huán)，對皮膚血管擴張作用明顯。機制：不清，與阻斷MR無關。可能是直接血管擴張作用或由于體溫升高后的代償性散熱反應。第34頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三6.興奮中樞神經(jīng)1-2mg：輕度興奮延腦、大腦和迷走神經(jīng)中樞，使呼吸加快；5mg：明顯興奮延腦、大腦，出現(xiàn)煩躁不安、多言、幻覺等；中毒劑量（10mg）：明顯中樞中毒癥狀，出現(xiàn)幻覺、定向障礙、運動失調、驚厥等，嚴重時由興奮轉入抑制，出現(xiàn)昏迷、呼吸麻痹而死亡。第35頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三

（二）體內過程吸收：口服迅速吸收，t1/2為4h，作用可維持3~4h，對虹膜和睫狀肌的作用可持續(xù)約72h；分布：全身組織（包括血腦屏障及胎盤屏障）；排泄：80%原型經(jīng)腎排泄，少量經(jīng)消化道和乳汁排出。第36頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三（三）臨床應用1.解除平滑肌痙攣胃腸絞痛、膀胱刺激癥狀療效較好；膽、腎絞痛療效較差，常與嗎啡或哌替啶合用；遺尿癥–可松弛膀胱逼尿肌。2.抑制腺體分泌麻醉前給藥，防止吸入性肺炎；嚴重盜汗、流涎癥。第37頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三3.眼科應用虹膜睫狀體炎：消退炎癥、防止虹膜與晶狀體粘連。檢查眼底：擴瞳，但調節(jié)麻痹維持2-3天，完全恢復需7-12天，已被后馬托品取代。驗光配鏡：使睫狀肌充分麻痹，以正確檢驗出屈光度，已被后馬托品取代，目前只在兒童驗光時使用。第38頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三4.治療緩慢型心律失常竇性心動過緩、竇房阻滯、房室傳導阻滯及竇房結功能低下而出現(xiàn)的室性異位節(jié)律。5.抗休克：用于感染中毒性休克（septicshock）6.解救有機磷中毒及某些毒蕈類中毒第39頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三（四）不良反應1.副作用：口干、皮膚干燥、便秘、排尿困難、視力模糊、心悸等。2.中毒：輕度：上述癥狀加重、呼吸加深加快、高熱、譫妄、驚厥等中樞興奮癥狀；嚴重：中樞由興奮轉抑制，出現(xiàn)昏迷、呼吸抑制等;中毒解救：注射MR激動藥毛果蕓香堿、毒扁豆堿、新斯的明等，對癥治療或使用中樞鎮(zhèn)靜藥。最小致死量：成人80-130mg，兒童10mg。

第40頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三（五）禁忌證青光眼前列腺增生肥大休克伴有體溫升高和心率快者慎用：眼壓高、心梗第41頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三山莨菪堿(anisodamine)作用特點：抑制唾液分泌和擴瞳作用較弱；解除平滑肌痙攣和血管痙攣作用稍弱于阿托品，但選擇性相對較高；不易透過BBB，中樞興奮作用弱；取代阿托品用于內臟平滑肌絞痛和感染性休克。第42頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三東莨菪堿(scopolamine)外周作用：抑制腺體分泌較阿托品強，散瞳與調節(jié)麻痹較阿托品快，作用消失快；中樞作用：抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠作用→麻醉前給藥抑制腺體分泌防暈止吐作用→暈動病中樞性抗膽堿作用→

帕金森氏病第43頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三阿托品的合成代用品合成擴瞳藥：后馬托品、托吡卡胺、環(huán)噴托酯和尤卡托品等，作用持續(xù)時間較阿托品短；合成解痙藥：溴丙胺太林（普魯本辛,propanthelinebromide）、哌侖西平（pirenzepine）。第44頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三季胺類解痙藥：代表藥物：溴丙胺太林（propanthelinebromide）、奧芬溴銨（oxyphenoniumbromide）、戊沙溴銨（valethematebromide）等；脂溶性低、口服吸收差；不易通過BBB，CNS作用少；胃腸解痙作用強；有神經(jīng)節(jié)阻斷作用，可致直立性低血壓、陽痿；中毒可致神經(jīng)肌肉阻斷，引起呼吸麻痹；消化性潰瘍輔助用藥，異丙托溴銨可用于慢性阻塞性肺病和支氣管哮喘。第45頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三叔胺類解痙藥：代表藥物：貝那替嗪（benactyzine）、雙環(huán)維林（vdicyclomine）、羥卞利明（oxyphencyclimin）等；脂溶性高，口服易吸收；具有胃腸解痙作用，可抑制胃酸分泌；易通過BBB，有中樞作用；貝那替嗪適用于伴有焦慮癥的胃、十二指腸潰瘍。第46頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三哌侖西平（pirenzepine）選擇性M1R阻斷藥；對M2、M3受體的阻斷作用較弱；阻斷胃壁細胞上的M1受體，抑制胃酸分泌；吸收差，餐前服用。第47頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三第二節(jié)N膽堿受體阻斷藥N1受體阻斷藥稱神經(jīng)節(jié)阻斷藥，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)的傳遞（ganglionicblockingdrugs），如美加明和米噻吩；N2膽堿受體阻斷藥又稱為骨骼肌松弛藥，簡稱肌松藥，如筒箭毒堿。根據(jù)作用機制的不同，分去極化型和非去極化型

兩類。第48頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三NM膽堿受體阻斷藥

琥珀膽堿（去極化型肌松藥）筒箭毒堿（非去極化型肌松藥）第49頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三去極化型及非去極化型肌松藥作用機制示意圖AchAch骨骼肌N2受體激動收縮非去極化型肌松藥激動松馳

松馳持久去極化去極化型肌松藥阻斷第50頁，講稿共56頁，2023年5月2日，星期三去極化型肌松藥作用特點：①最初可出現(xiàn)短時肌束顫動；