腫瘤感染患者的治療

關(guān)于腫瘤感染患者的治療第1頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三

內(nèi)容粒缺伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用腫瘤患者抗感染診療策略腫瘤患者感染的特點第2頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三腫瘤病人感染的特點宿主的易感因素主要的病原學(xué)類型腫瘤并發(fā)感染的臨床特點第3頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三易感因素惡性腫瘤本身與免疫缺陷有關(guān)粒細胞減少(反復(fù)多次接受化療、放療)生理性局部防御屏障破壞(腫瘤局部浸潤、手術(shù)切除、創(chuàng)傷性操作，人體正常解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生變化)免疫抑制劑的使用（皮質(zhì)激素）營養(yǎng)衰竭，加重免疫功能障礙第4頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三病原學(xué)特點60s,70s:以G-菌(腸桿菌科、銅綠假單胞菌)為主80s—至今：G+菌開始有上升的趨勢原因：廣泛應(yīng)用留置靜脈導(dǎo)管廣泛采用抗G-菌藥物預(yù)防等耐藥菌增多：綠膿桿菌和腸桿菌對第三代頭孢菌素的耐藥率均達到9%～16%，個別達30%以上第5頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三腫瘤并發(fā)感染的臨床特點(1)臨床表現(xiàn)不典型,炎癥反應(yīng)不完全,

發(fā)熱常為唯一表現(xiàn)(2)診斷困難,多次血液、體液等標本培養(yǎng)致病菌的陽性率不一致(3)感染的常見部位是上呼吸道、肺部、消化道、皮膚軟組織和血流(4)感染易擴散,敗血癥的發(fā)生率、死亡率高第6頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三

內(nèi)容粒缺伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用腫瘤患者抗感染診療策略腫瘤患者感染的特點第7頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三臨床應(yīng)用抗菌藥物策略5W原則WhetherWhereWhatWhichWhen第8頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三Whether：是否存在感染全面仔細分析腫瘤患者病情，掌握其基礎(chǔ)疾病，既往病史，發(fā)病誘因以及近期腫瘤治療干預(yù)手段；仔細系統(tǒng)的臨床查體和客觀性檢查，如超聲、影像學(xué)檢查等；必要的實驗室檢查：外周血白細胞計數(shù)，血液標本、引流液、漿膜腔積液培養(yǎng)；CRP、PCT，G試驗，GM試驗等第9頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三Where：感染的可能部位口腔粘膜、食道、鼻腔、鼻竇胸腔、肺腹腔、胃腸道、肝臟、膽道等中心靜脈插管傷口，局部蜂窩織炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)泌尿道對于有相關(guān)臨床癥狀體征的部位進行針對性檢查，影像學(xué)、超聲等，并力爭在第一時間獲取相關(guān)部位標本進行涂片、培養(yǎng)，甚至組織學(xué)檢查或者相應(yīng)免疫學(xué)檢查，以明確感染部位。第10頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三What：導(dǎo)致感染的致病菌參照感染的部位呼吸道、胸腔：G+球菌：葡萄球菌

G-桿菌：肺炎克雷伯菌、綠膿桿菌、不動桿菌以及陰溝腸桿菌等真菌：曲霉菌腹腔、盆腔:G-桿菌(腸桿菌屬)、腸球菌、厭氧菌皮膚、導(dǎo)管相關(guān)性：G+球菌(葡萄球菌)、真菌(念珠菌)強調(diào)不同時間、不同地域、不同病區(qū)的流行病學(xué)第11頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三Which：臨床選用何種抗生素發(fā)揮抗生素的最優(yōu)化的臨床效應(yīng),依據(jù)抗菌素抗菌作用與其藥物濃度或時間的相關(guān)性，將抗菌素分為：濃度依賴性抗菌藥物和時間依賴性抗菌藥物。選擇靶組織濃度高的抗生素。第12頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三When：使用抗生素時機第13頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三When：停用抗生素時機我國衛(wèi)生部等頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》對于抗感染療程的敘述是:療程因感染不同而異。一般是體溫正常，癥狀消失后72--96h；對于特殊的疾病，療程要延長。經(jīng)治療后臨床療效評價顯效以上，細菌學(xué)培養(yǎng)顯示病原菌被清除，呼吸道感染細菌學(xué)檢查病原菌被清除或經(jīng)臨床討論認定為定植菌。第14頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三

內(nèi)容粒缺伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用腫瘤患者抗感染診療策略腫瘤患者感染的特點第15頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三粒缺/粒缺伴發(fā)熱定義中性粒細胞缺乏（粒缺）的定義：

–ANC＜0.5×109/L或預(yù)計48小時內(nèi)ANC將＜0.5×109/L術(shù)語“嚴重的”中性粒細胞減少ANC＜0.1×109/L中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱(粒缺性發(fā)熱)的定義：

單次口溫測量≥38.3℃或口溫≥38.0℃且持續(xù)1hFebrileNeutropenia（FN）發(fā)熱在粒缺腫瘤患者較為常見

–化療≥1個周期的實體瘤患者約1050%出現(xiàn)發(fā)熱

–

化療≥1個周期的血液惡性腫瘤患者80%以上出現(xiàn)發(fā)熱第16頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三

粒細胞計數(shù)越低感染發(fā)生率越高<100101-500501-1000粒細胞缺乏粒細胞減少>1000感染比例(%)粒細胞數(shù)(mm3)粒細胞計數(shù)小于100/l時，患者發(fā)生感染的比例最高NirenbergAetal.OncolNursForum.2006;33(6):1193-201.第17頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三腫瘤粒缺發(fā)熱多由感染所致粒缺伴發(fā)熱腫瘤患者，64.5%的發(fā)熱由感染所致SacarSetal.JInfectDevelopingCountries2008;2(5):359-363.第18頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三粒缺性發(fā)熱的發(fā)病率/死亡率粒缺性發(fā)熱的發(fā)病率

AML誘導(dǎo)化療7090%老年人接受CHOP3545%

NHL患者化療1020%粒缺性發(fā)熱的估計死亡率

血液惡性腫瘤可達11%

實體瘤5%–G+細菌5%–G-細菌18%第19頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三第20頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三粒缺伴發(fā)熱抗菌藥物臨床應(yīng)用指南粒缺性發(fā)熱常見病原菌粒缺性發(fā)熱高危和低?；颊叩淖R別初次評估期間應(yīng)做的特殊檢查和培養(yǎng)初始經(jīng)驗性抗菌治療更換抗菌藥物的時機及更換方法經(jīng)驗性抗菌治療療程抗菌藥物預(yù)防給藥第21頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三盡早抗菌治療！！絕大多數(shù)中性粒細胞減少期間出現(xiàn)發(fā)熱的患者，感染部位不明顯或難以發(fā)現(xiàn)，也無陽性培養(yǎng)結(jié)果。專家組還是推薦對每位粒缺性發(fā)熱患者在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)后盡早應(yīng)用經(jīng)驗性抗菌治療，因為這些患者的感染有可能迅速進展，早期處理可以大幅改善臨床結(jié)局。第22頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三常見細菌病原體分布G-菌：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌G+菌：凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌（包括MRSA）、腸球菌（包括VRE）、鏈球菌屬。第23頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三發(fā)生嚴重感染并發(fā)癥的風(fēng)險評估

低?；颊撸褐行粤＜毎狈︻A(yù)期在7天內(nèi)消失無活動性內(nèi)科合并癥同時肝腎功能正?；驌p害較輕并且穩(wěn)定不嚴格符合低危標準的任何患者均應(yīng)按照高?；颊咧改线M行治療第24頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三發(fā)生嚴重感染并發(fā)癥的風(fēng)險評估高?；颊撸悍弦韵氯我豁棙藴蕠乐刂行粤＜毎狈Γā?.1×109/L）或預(yù)期中性粒細胞缺乏持續(xù)＞7天有任一種內(nèi)科合并癥，包括：血液動力學(xué)不穩(wěn)定口腔或胃腸道粘膜炎，吞咽困難消化道癥狀，包括腹痛、惡性、嘔吐或腹瀉新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)或精神狀態(tài)的改變血管內(nèi)導(dǎo)管感染，尤其是導(dǎo)管隧道感染新出現(xiàn)的肺部浸潤或低氧血癥，或有慢性肺部疾病肝、腎功能不全（定義為轉(zhuǎn)氨酶水平＞5×正常值、肌酐清除率＜30mL/min)第25頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三初次評估實驗室檢查全血細胞計數(shù)白細胞分類計數(shù)血小板計數(shù)血漿肌酐濃度尿素氮濃度電解質(zhì)濃度肝轉(zhuǎn)氨酶濃度總膽紅素濃度血培養(yǎng)至少兩組血培養(yǎng)中心靜脈插管：分別來自導(dǎo)管內(nèi)和外周靜脈無中心靜脈插管：來自不同穿刺部位可疑感染部位培養(yǎng)患者體重<40kg時，血培養(yǎng)體積應(yīng)小于總血容量的1%FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93第26頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療目的降低細菌感染所致的嚴重并發(fā)癥和病死率選擇具有殺菌活性、抗假單胞菌活性和良好安全性的藥物原則是覆蓋可迅速引起嚴重并發(fā)癥或威脅其生命的最常見和毒力較強的病原菌，直至獲得準確的病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果第27頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三美羅培南-西司他丁亞胺培南-西司他丁帕尼培南-倍他米隆頭孢吡肟頭孢他啶哌拉西林-他唑巴坦頭孢哌酮-舒巴坦單藥治療----抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類高?；颊咦≡红o脈經(jīng)驗性抗菌治療初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療第28頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三第29頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三初始治療加用萬古霉素并不能使發(fā)熱時間縮短或總病死率明顯降低。凝固酶陰性葡萄球菌是粒缺患者中最常見的血流感染病因，但該類病原菌致病毒力較弱、很少引起病情迅速惡化。過度應(yīng)用萬古霉素還可能導(dǎo)致不必要的不良反應(yīng)，并可能導(dǎo)致腸球菌屬耐藥發(fā)生和金黃色葡萄球菌屬敏感性下降。不推薦萬古霉素（或其他抗需氧G+活性藥物）作為標準初始抗菌藥物的一部分特定情況下可以考慮使用第30頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三血液動力學(xué)不穩(wěn)定或有其他嚴重血流感染證據(jù)；影像學(xué)確診的肺炎；在最終鑒定結(jié)果及藥敏試驗結(jié)果報告前，血培養(yǎng)為革蘭陽性菌；臨床疑有嚴重導(dǎo)管相關(guān)感染（例如經(jīng)導(dǎo)管輸液時出現(xiàn)發(fā)冷或寒顫以及導(dǎo)管穿刺部位周圍蜂窩織炎，導(dǎo)管血培養(yǎng)陽性結(jié)果出現(xiàn)時間早于同時抽取的外周血標本）；任一部位的皮膚或軟組織感染；耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌定植；已預(yù)防應(yīng)用氟喹諾酮類藥物且經(jīng)驗性應(yīng)用頭孢他啶治療時出現(xiàn)嚴重黏膜炎。需聯(lián)合使用抗G+菌藥物第31頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三聯(lián)合用藥有并發(fā)癥（例如低血壓和肺炎）疑有或確診為抗菌素耐藥：

在初始方案基礎(chǔ)上聯(lián)合使用其他抗菌藥物（氨基糖苷類、氟喹諾酮類、和/或萬古霉素）第32頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三聯(lián)合用藥MSRA：早期加用萬古霉素、利奈唑胺或達托霉素。VRE：早期加用利奈唑胺或達托霉素。ESBLs：考慮早期應(yīng)用碳青霉烯類。KPCs：考慮早期應(yīng)用多黏菌素-黏菌素或替加環(huán)素。

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）耐萬古霉素腸球菌（VRE）超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）

第33頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三低?；颊叱跏贾委煂τ诘臀；颊?，其初始治療可以接受口服或靜脈注射經(jīng)驗性抗菌藥物治療推薦聯(lián)合口服環(huán)丙沙星和阿莫西林-克拉維酸，也可以單用左氧氟沙星。第34頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三初始治療是否抗真菌？中性粒細胞缺乏早期初次發(fā)熱原因極少由真菌引起；但可見于長期中性粒細胞缺乏經(jīng)驗性抗菌治療第1周后。酵母菌，主要是念珠菌屬，可能會引起黏膜表面的淺表感染（例如鵝口瘡）；化療引起的黏膜炎又可能破壞這一屏障，從而使念珠菌進入血液。深部組織念珠菌病，例如肝臟或肝脾疾病、食管炎或心內(nèi)膜炎，較為少見。霉菌，例如曲霉菌，一般在中性粒細胞減少≥2周后才最有可能引起威脅生命的鼻竇和肺部感染。第35頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三更換抗菌藥物的時機及方法更改初始抗菌治療方案應(yīng)根據(jù)危險分層、確診感染的病原菌和患者對初始治療的反應(yīng)等因素進行綜合判斷。極少需要對病情穩(wěn)定但有無法解釋的持續(xù)發(fā)熱患者進行初始抗菌藥物的經(jīng)驗性更換。對于反復(fù)或持續(xù)性發(fā)熱患者，也應(yīng)考慮到非感染性發(fā)熱的可能，例如藥物相關(guān)性發(fā)熱、血栓性靜脈炎、潛在的腫瘤自身、或大血腫的血液吸收。如果發(fā)現(xiàn)感染，則應(yīng)相應(yīng)地調(diào)整抗菌藥物。第36頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三如果首先應(yīng)用萬古霉素或其他覆蓋G+的抗菌藥物那么在未發(fā)現(xiàn)G+感染證據(jù)時應(yīng)盡早停用抗G+藥物。有持續(xù)性發(fā)熱但無明確來源、血液動力學(xué)不穩(wěn)定的粒缺患者，應(yīng)將其抗菌方案擴展至能夠覆蓋耐藥性G-和G+以及厭氧菌和真菌。加用經(jīng)驗性抗真菌治療：1、應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療4-7天后仍有持續(xù)或反復(fù)發(fā)熱的高?；颊?/p>

2、預(yù)計中性粒細胞缺乏持續(xù)>10d的患者更換抗菌藥物的時機及方法第37頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三適當(dāng)?shù)目咕幬飸?yīng)持續(xù)用于至少整個中性粒細胞缺乏期間（直至ANC≥0.5ⅹ109/L），如臨床需要用藥時間可適當(dāng)?shù)匮娱L。對于有臨床或微生物學(xué)感染證據(jù)的患者，療程取決于特定的微生物和感染部位。對無法解釋的發(fā)熱患者，建議初始治療持續(xù)至血細胞有明顯的恢復(fù)跡象；一般在ANC≥0.5ⅹ109/L時停藥。如果適當(dāng)?shù)寞煶桃呀?jīng)結(jié)束、已證實感染的所有癥狀和體征消失、仍然存在中性粒細胞缺乏的患者可以考慮執(zhí)行預(yù)防性用藥方案直至血細胞恢復(fù)。經(jīng)驗性抗菌治療療程第38頁，