醫(yī)藥魔方：CAR-T細胞療法研發(fā)現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢

Jun2023新藥數(shù)據(jù)部2023.06.27112T23CAR-T細胞療法面臨的挑戰(zhàn)與研發(fā)應(yīng)對策略3CART4細胞免疫治療與CAR-T細胞療法發(fā)展歷程20032017FDA首次批準CAR-T細胞治療藥物上市FDA首次批準CAR-T細胞治療藥物上市(Kymriah)首款國產(chǎn)CAR-T向CDE遞交臨床申請CRISPR基因編輯技術(shù)用于CAR-T設(shè)計靶向CD19的第二代CAR誕生activatedkillercells)用于治療癌癥20062006開始進行T細胞改造開始進行T細胞改造20102021抗體特異性T細胞用于人體靶向CD19的CAR用于2021抗體特異性T細胞用于人體靶向CD19的CAR用于治療非霍奇金淋巴瘤首個報道20202000220202000CD28共刺激信號被用于T細胞改造國內(nèi)首款異體CARCD28共刺激信號被用于T細胞改造CD19CAR-TCD19CAR-T治療ALL的首個臨床結(jié)果發(fā)布2013首個靶向CD19的CAR-T細胞藥物遞交IND申請2007腫2007 (TIL)用于治療癌癥armaGO56%在政策、資本、科技三個方面的推動下，CGT療法的發(fā)展條件逐步成熟6%CGT行業(yè)發(fā)展影響因素全球各主要地區(qū)藥品監(jiān)管機構(gòu)針對CGT的認識更加全面，注冊路徑更加清晰，從審慎對待轉(zhuǎn)向鼓勵開發(fā)，相關(guān)法規(guī)、指導原則更加完善CGT研發(fā)企業(yè)越來越受到資本市場的青睞，在醫(yī)藥行業(yè)整體遇冷的大環(huán)境下，中國CGT研發(fā)企業(yè)融資逆勢增長，融資事件占比接近30%隨著更加多樣的載體遞送系統(tǒng)和基因編輯工具的出現(xiàn)，CGT領(lǐng)域的技術(shù)取得了突飛猛進的發(fā)展，越來越多的創(chuàng)新療法成為可能數(shù)據(jù)來源：MedAlpha?數(shù)據(jù)庫中國醫(yī)藥企業(yè)歷年融資事件數(shù)及CGT融資事件占比CGTCGT企業(yè)融資事件占比CGT企業(yè)融資事件其他企業(yè)融資事件%%%9%70972%39938180642274239490419253102412071491122%82020%%%31987713332201320142015201620172018201920202021202266%6%6%9759280%715754712272221111111110026%6%6%9759280%71575471227222111111111002中國醫(yī)藥企業(yè)CAR-T融資事件及CGT融資事件占比%中國醫(yī)藥企業(yè)CAR-T融資事件占比%中國醫(yī)藥企業(yè)CAR-T融資事件%中國醫(yī)藥企業(yè)CGT融資事件%2016201720182019202020212022全球及中國CAR-T企業(yè)歷年IPO事件數(shù)量9中國CAR-T企業(yè)IPO事件9其他地區(qū)CAR-T企業(yè)IPO事件63332013201420152016201720182019202020212022中國CAR-T賽道大額融資事件企業(yè)名稱最新融資時間最新融資輪次融資金額西比曼2021-09-29A輪1.2億美元北恒生物2021-03-248000萬美元馴鹿醫(yī)療2023-01-18C1輪近5億萬元人民幣博雅輯因2021-04-214億元人民幣華道生物2021-11-01數(shù)億元人民幣恒潤達生2021-04-26C輪數(shù)億元人民幣博生吉2022-01-07數(shù)億元人民幣67已上市及申請上市CAR-T細胞療法產(chǎn)品統(tǒng)計已上市藥品名稱靶點藥理類型獲批適應(yīng)癥公司地區(qū)及首次獲批時間CNJPKymriahCD19CAR-TAML,DLBCL,FLNovartis201820172019YescartaCD19CAR-TDLBCL,PMBCL,FL2018201720212021TecartusCD19CAR-TMCL,B-ALLite20202020CarteyvaCD19CAR-TDLBCL,FL,PMBCLJWTherapeutics2021AbecmaBCMACAR-TBMS202120212022BreyanziCD19CAR-TDLBCL,FL,PMBCLBMS202220212021CarvyktiBCMACAR-TJanssen，傳奇生物202220222022ARI-0001CD19CAR-TAMLHospitalClínicofBarcelona申請上市藥品名稱靶點藥理類型適應(yīng)癥公司中國研發(fā)階段其他地區(qū)研發(fā)階段伊基侖賽BCMACAR-T信達生物，馴鹿醫(yī)療申請上市USphaseI澤沃基奧侖賽BCMACAR-T科濟藥業(yè)申請上市USphaseI/II赫基侖賽CD19CAR-TB-ALL合源生物申請上市骨髓瘤8YescartaTecartusKymriahAbecmaBreyanzi倍諾達Carvykti2,7151,16069587872YescartaTecartusKymriahAbecmaBreyanzi倍諾達Carvykti2,7151,16069587872991,0816347436734388 13020443402647674+68%1,713簡介上簡介45456278201720182019202020212022CAR-T上市產(chǎn)品歷年銷售額($m)vyktiYescarta (GileadSciences；復星凱特)Gilead的Yescarta(阿基侖賽)由于2022年4月獲批2線大B細胞淋巴瘤，銷售額大幅增長，額超10億美元的CAR-T產(chǎn)品。Tecartus (GileadSciences)Tecartus是首個獲批MCL的CAR-T產(chǎn)品，2022年銷售額達2.99億美元。Kymriah 爭，2022年的銷售額略有下降。Abecma (Bristol-MyersSquibb)Abecma是首款獲批的BCMACAR-T產(chǎn)品。Breyanzi (Bristol-MyersSquibb)Breyanzi是FDA批準的第四款CD19CAR-T產(chǎn)較為激烈。倍諾達 (藥明巨諾)藥明巨諾開發(fā)的倍諾達2022年銷售額為145.7百萬人民幣。Carvykti (傳奇生物;Johnson&Johnson)Carvykti在2022年2月獲批，是FDA批準的第二款靶向BCMA的CAR-T療法，2023年4月公布其銷售額為7200萬美元。varnimcabtageneautoleucel (HospitalClínicdeBarcelona)尚未在其他地區(qū)獲批。915.38%43.48%BayerNovartis11.93%10.36%315.38%43.48%BayerNovartis11.93%10.36%3表1MNC在研CGT療法及CAR-T療法管線數(shù)量及占比表22021-2023年5月MNC參與的大額CAR-T管線交易在在研活躍管線數(shù)量在研CGT管線在研CGT管線占比在研CAR-T療法CAR-T管線占比GileadSciences1052826.67%2278.57%Takeda1373021.90%413.33%553.57%12.44%BMS2251582222210轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)讓方受讓方藥品交易時間交易類型總交易金額/首付款 ($M)JanssenBiotech2023-05-02-/2452款產(chǎn)品西比曼tePharma2022-12-09ArcelltePharma2022-12-09Arcellx-/2251款產(chǎn)品可;投資llyBioNTechRoche8.78%llyBioNTechRoche8.78%8.62%7.89%2285032ArsenalBioGenentech未披露2022-09-27合作70/70PoseidaTherapeuticsRoche4款產(chǎn)品2022-08-036220/110ImmaticsBMS未披露2022-06-02作760/60AppiaBiotePharma未披露2021-08-05875/-CaribouBiosciencesAbbVie2款產(chǎn)品2021-02-10期權(quán)263.2/-ArsenalBioBMS未披露2021-01-07-/7060.00%11.11%AstraZenecaAstraZeneca28.57%5.81%2414Sanofi16495.49%00.00%330.00%5.03%J&J3AbbVie15374.58%342.86%NovoNovoNordisk0.00%3.80%7903AmgenGSKPfizer2.88%2.74%AmgenGSKPfizer2.88%2.74%2.74%2192193663010.00%16.67%ModernaModerna0.00%2.70%7402Boehringer0.00%25.00%0.00%0.00%25.00%0.00%IngelheimMerck&Co.MerckKGaA23400102.34%0.00%CAR-T細胞療法的研發(fā)現(xiàn)狀：113486床前7申報臨床206I期臨床67I/II3486床前7申報臨床206I期臨床67I/II期臨床16II期臨床 2II/III期臨床III期臨床3申請上市7批準上市84502CAR-T研發(fā)現(xiàn)狀CGT管線統(tǒng)計604CAR-604CAR-T細胞療法62577基因療法組織療法其他1個CAR分子通常由1個包含輕重鏈可變區(qū)域的單鏈可變區(qū)片段(single-chainvariablefragment，scFv)抗體的胞外抗原識別結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)組成??當前全球活躍CAR-T細胞療法有1555個，已上市產(chǎn)品8款?中國研發(fā)機構(gòu)在研產(chǎn)品845個，超出國外在研數(shù)量，整體進度集中在?在研CAR-T細胞療法以自體來源細胞為主，異體(通用型)細胞療法較少中外CAR-T管線研發(fā)階段分布T數(shù)量 xx管線數(shù)量XXT數(shù)量ChinacompanyEx-ChinaChinacompany2766389323742742808002CAR02CAR-T研發(fā)現(xiàn)狀CAR-T療法靶點集中度較高，血癌領(lǐng)域競爭激烈，實體瘤靶點有差異化空間Ex-China研發(fā)集中度(按照靶點在研數(shù)量排序研發(fā)集中度(按照靶點在研數(shù)量排序)CD19BCMACD22MSLNPD1CLDN18.2CD20GPC3CD123CD7CD33HER2CD30MUC1CD38B7-H3HPK1EGFRvIIIEGFRCD70GD2CEACAM5PSMAPDL1 50.2% 50.2%2148958493634322928272319191817171616161614?實體瘤靶點??實體瘤靶點?布局數(shù)量差異靶點1211845.6%45.6% 54 38 34 28 22 20 5554CD19BCMACD22CD20HER2MSLNGD2CD33PD1GPC3CD123PSMAB7-H3CD7EGFRvIIICD30CD70ROR1MUC1SLAMF7CD38EGFRFRαCLDN18.22102CAR2102CAR-T研發(fā)現(xiàn)狀CAR-T療法幾乎全部用于腫瘤，在實體瘤領(lǐng)域已逐步顯示出積極療效腫瘤領(lǐng)域免疫領(lǐng)域感染領(lǐng)域其他/未知96%的CAR-T產(chǎn)品用于腫瘤領(lǐng)域疾病，此外，還有少量針對病毒感染或者免疫領(lǐng)域的產(chǎn)品(CAR-Treg腫瘤領(lǐng)域免疫領(lǐng)域感染領(lǐng)域其他/未知11%1%2%96%CAR-T在實體瘤領(lǐng)域的臨床結(jié)果披露統(tǒng)計8PhaseII8PhaseI/IIPhaseI7372019202020212022..2019年開始，CAR-T針對實體瘤取得積極初步臨床數(shù)據(jù)，2022年，國內(nèi)外多款CAR-T產(chǎn)品在早期臨床中顯示積極療效CARCAR-T在血癌領(lǐng)域的主要適應(yīng)癥95多發(fā)性急性髓系B細胞急彌漫性骨髓瘤白血病性淋巴細大B細胞胞白血病淋巴瘤慢性淋巴細胞白血病套細胞淋巴瘤濾泡性T細胞急霍奇金淋巴瘤性淋巴細淋巴瘤胞白血病邊緣區(qū)淋巴瘤CAR-T在實體瘤領(lǐng)域的主要適應(yīng)癥43胰腺癌卵巢癌膠質(zhì)母肝細胞癌胃癌結(jié)直腸癌乳腺癌神經(jīng)母前列腺癌非小細細胞瘤細胞瘤胞肺癌20346數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方-NextPharma?數(shù)據(jù)庫02CAR-T研發(fā)現(xiàn)狀02CAR-T研發(fā)現(xiàn)狀2016年起CAR-T療法臨床登記數(shù)量顯著增加，中國臨床登記呈現(xiàn)高活躍水平地區(qū)包含中國的臨床試驗登記占比多中心臨床地區(qū)包含中國的臨床試驗登記數(shù)量中美以外地區(qū)臨床地區(qū)包含美國的臨床試驗登記數(shù)量71%33865%68%671%33865%68%67%60%29626025926025920133%20133%20088688059475447473241973419732013201420152016201720182019202020212022中美均開展臨床11213圖12013至2022年CAR-T細胞療法中美及其他地區(qū)的臨床試驗登記數(shù)量統(tǒng)計注：同時在中美展開的臨床重復統(tǒng)計，多中心臨床與中美、中美以外地區(qū)重復統(tǒng)計IST:由企業(yè)作為sponsor的臨床研究IITIST:由企業(yè)作為sponsor的臨床研究IIT:由研究者發(fā)起的臨床研究地區(qū)包括中國的IIT數(shù)量2013201420152016201720182019202020212022圖22013至2022年中國地區(qū)CAR-T細胞療法IST和IIT統(tǒng)計02CAR02CAR-T研發(fā)現(xiàn)狀門申報注冊上市體細胞臨床研究項目轉(zhuǎn)入轉(zhuǎn)化應(yīng)用圖1CAR-T細胞療法IIT臨床地區(qū)分布圖2CAR-T細胞療法IIT臨床排名前10研究者及機構(gòu)Inactive暫無審評結(jié)論首次申請臨床數(shù)量35183Inactive暫無審評結(jié)論首次申請臨床數(shù)量351839177825500201520162017201820192020202120222023圖12015至2023年5月CDE首次申請臨床數(shù)量表2國內(nèi)已上市兩款CAR-T細胞療法的注冊周期商品名首次申請臨床首次批準臨床首次申請上市首次批準上市首次申請臨床至申請/獲批上市總時長阿基侖賽2018-09-052020-02-212021-06-22651/1138天瑞基奧侖賽2018-01-092018-07-052020-06-242021-09-03897/1333天02CAR-T研發(fā)現(xiàn)狀2017年首個國產(chǎn)CAR-T申報臨床，2021年首款國產(chǎn)CAR-T獲批上市時占比高表1中國企業(yè)CAR-T細胞藥物申報里程碑重點事件藥品名稱靶點企業(yè)首次申請臨床時間首次批準臨床時間首個申請臨床MBC19CD19成都銀河生物醫(yī)藥有限公司;四川大學;北京馬力喏生物科技有限公司2017-10-302018-09-26首個批準臨床西達基奧侖賽BCMA南京傳奇生物科技有限公司2017-12-082018-03-20首個異體CAR-TGC007GCD19蘇州亙喜生物科技有限公司;亙喜生物科技(上海)有限公司2019-12-272020-04-02首個雙靶點CAR-TC-4-29CD70,BCMA重慶精準生物技術(shù)有限公司2020-09-112020-12-10表3各申請上市藥品首次申報臨床至申請上市周期藥品時長(天)伊基侖賽1082赫基侖賽1505澤沃基奧侖賽1623西達基奧侖賽1848 141211CD1969560527221957 B 141211CD1969560527221957 BCMA4743Ex-ChinaChinaSLAMF7(1)PhICD38(6)PhI/IILY9(1)PreGPRC5D(1)PhII-SLAMF7(1)PhI02CAR-T研發(fā)現(xiàn)狀已上市靶點研發(fā)熱度不減，雙靶點組合多樣性低，需關(guān)注與抗體差異化研發(fā)國外研發(fā)階段統(tǒng)計中國研發(fā)階段統(tǒng)計臨床前1731027申請上市申報臨床I期臨床I/II期臨床II期臨床II/III臨床前1731027申請上市112828311圖1國外及中國已上市CAR-T靶點在研藥物階段統(tǒng)計(不含上市藥品)Ex-ChinaChina4Ex-ChinaChina49Ex-ChinaChinaCD20(15)PhIICD22(23)PhCD22(15)PhI/IICD20(14)Ph-TSHR(2)PhI表2BCMA組合靶點統(tǒng)計及最高研發(fā)階95495CD19xCD19BCMABCMA圖2國外及中國含CD19或BCMA靶點CAR-T研發(fā)數(shù)量統(tǒng)計CARCAR-T藥物上市靶點抗體藥物上市情況單抗?Tafasitamab靶向CD19，在US和EU獲批用于治療不可接受自體干細胞移植的DLBCL，2022年銷售額為2000萬美元；?伊奈利珠單抗靶向CD19，在EU,CN,JP和US獲批用于治療視神經(jīng)脊髓炎，2021年銷售額為6100萬美元；雙抗/Tcellengager?Teclistamab靶向CD3/BCMA，分別于2022年8月和10月于US和EU獲批用于治療MM，暫未公布2022年銷售額；?貝林妥歐單抗靶向CD3/CD19，在CN,JP,EU和US獲批用于治療ALL，2022年銷售額為675百萬美元；ADC?loncastuximabtesirine靶向CD19，在EU和US獲批用于治療DLBCL，2021年銷售額為33.9百萬美元；?belantamabmafodotin靶向BCMA，在EU和US獲批用于治療MM，2022年銷售額為118百萬英鎊；CD20和CD22均有單抗/TCE/ADC獲批上市0202CAR-T研發(fā)現(xiàn)狀多款已上市藥物納入中美臨床指南，包含同靶點抗體藥物和CAR-T細胞療法ab根據(jù)《美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)臨床指南(NCCI)：多發(fā)性骨髓瘤(2023年第3版)》，西達基奧侖賽與teclistamab均作為末線治療手段，在既往至少4線治療人群中使用：表12023年第3版NCCI多發(fā)性骨髓瘤臨床指南推薦詳細信息指南推薦藥物治療療法類型推薦級別特殊用藥人群證據(jù)teclistamab末線治療其他方案既往至少4線治療，包括一種抗CD38單克隆MajesTEC-1西達基奧侖賽末線治療其他方案既往至少4線治療，包括一種抗CD38單克隆CARTITUDE-1Teclistamab(anti-CD3/BCMA雙特異性抗體).MajesTEC-1研究(NCT03145181，NCT04557098)為非盲(開放)、非隨機的單臂多中心臨床試驗，共入組165位患者，既往接受抗CD38單抗治療，既往接受免疫調(diào)節(jié)劑治療，既往接受蛋白酶體抑制劑治療，每周接受一次皮下注射，在接受每公斤0.06mg和0.3mg的劑量遞增后，劑量為每千克體重1.5mg。西達基奧侖賽(anti-BCMA自體CAR-T細胞).CARTITUDE-1研究(NCT03548207)為非盲(開放)、單臂多中心臨床試驗，共入組113位患者，接受過3線及以上治療，或使用蛋白酶抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑治療后均復發(fā)的患者，清淋后5至7天接受每千克體重0·75×106CAR-positiveviableTcells治療(單次)。主要主要終點次要終點AEs表2循證醫(yī)學數(shù)據(jù)(非頭對頭研究)西達基奧侖賽teclistamab試驗結(jié)果CARTITUDE-1MajesTEC-1ORR97%63.0%PR58.8%CRsCR,67%39.4%微小殘留病變陰性率/26.7%mDoR18.4月Rate77%11.3月OSRate89%18.3月AEs100%Grade3-4AEs94.5%CRS(細胞因子釋放綜合征)95%(grade3-72.1%NE(神經(jīng)毒性)21%(grade3-4Aes=9%)14.5%CAR-T細胞療法面臨的挑戰(zhàn)與研發(fā)應(yīng)對策略安全性有效性03安全性有效性03挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略CAR-T細胞療法已在血癌領(lǐng)域驗證其有效性，未來研發(fā)仍面臨多重挑戰(zhàn)生產(chǎn)難點.自體細胞產(chǎn)能限制自體CAR-T細胞制備等待周期長、質(zhì)控與放行受限于患者疾病特征、自身免疫細胞狀態(tài)，生產(chǎn)周期、運輸與保存等方面也存在挑戰(zhàn)；.病毒載體生產(chǎn)與質(zhì)控難度病毒載體制備與生產(chǎn)上下游工藝復雜，周期長，成本高，同時面臨病毒在T細胞基因組的隨機整合導致的潛在致瘤風險，細胞對病毒來源DNA的特異反應(yīng)可能會阻礙CAR表達；可及度及支付體系.患者可及度符合資質(zhì)的醫(yī)療機構(gòu)覆蓋率，副作用管理與應(yīng)對、患者獲益：風險控制與復發(fā)可能；.支付體系兩款上市療法定價高昂，未納入醫(yī)保，多地惠民保已將其納入商業(yè)保險覆蓋范圍，未來可否依據(jù)療效分期付款，生產(chǎn)成本降低或現(xiàn)貨型療法會否大幅降低藥物定價可及性可及性治療相關(guān)不良反應(yīng).細胞因子釋放綜合征.神經(jīng)毒性.在靶脫瘤(on-target,off-tumor)毒性.GvHD及HvG等其他不良反應(yīng).復發(fā)與后續(xù)治療提升療效，進軍實體瘤.靶點選擇高特異性靶點的選擇與靶點組合、親和性選擇；克服抗原逃逸；.腫瘤浸潤克服實體瘤浸潤的物理性障礙以及免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境；.T細胞耗竭提升CAR-T細胞載體存貨時間，延遲T細胞耗竭03挑戰(zhàn)與應(yīng)03挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略技術(shù)平臺與設(shè)計策略或成為未來CAR-T療法發(fā)展的核心競爭力簡化生產(chǎn)流程優(yōu)化設(shè)計策略.快速生產(chǎn)與現(xiàn)貨型細胞快速生產(chǎn)平臺助力CAR-T細胞高效制備，可一定程度上釋放現(xiàn)貨型細胞療法有望縮短等待周期，提高產(chǎn)品質(zhì)量可控性及結(jié)果顯示其兼具安全性和有效性；.非病毒載體選擇使用非病毒載體可大幅縮短生產(chǎn)時間，避免病毒載體帶來的質(zhì)控難點及潛在風險.在體細胞療法Invivo細胞療法可在體內(nèi)定向產(chǎn)生CAR-T細胞，克服多重生產(chǎn)難點；.邏輯門控低在靶脫瘤毒性，藥物開關(guān)門控提出新的通用型細胞治療藥物策略；.可調(diào)節(jié)CAR可調(diào)節(jié)CAR-T設(shè)計策略可通過結(jié)合藥物(小分子或抗體等)對CAR-T的活性或靶向性進行調(diào)節(jié)，或通過“自殺”開關(guān)提高安全性；.CAR-T“武裝”策略使CAR-T表達促炎因子或可改造/重塑微環(huán)境，解除抑制信號或募集其他免疫效應(yīng)細胞可增強抗腫瘤活性；.適應(yīng)癥拓展.其他細胞選擇γδT細胞、Treg細胞...03生產(chǎn)難點-產(chǎn)能限制自體細胞療法顯示出積極治療效果，產(chǎn)能或成為市場化最大阻礙病人篩選病人篩選清淋生產(chǎn)難點圖1自體細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)周期及工業(yè)化要點1自自體CAR-T療法痛點難以得到足夠數(shù)量的細胞.患者均有既往治療史，化療會引起患者體內(nèi)、自身狀態(tài)等會影響自體T細胞的數(shù)量和狀態(tài)；質(zhì)檢放行難通過.經(jīng)后續(xù)擴增、分化及操作，歸巢和殺傷能力均會受到影響，根據(jù)細胞狀態(tài)差異，有難以感染、難以擴增、細胞質(zhì)量不達標的風險；遠距離端到端存儲與運輸.細胞儲存、遠距離冷鏈運輸環(huán)節(jié)的疏漏亦可能對細胞治療產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響；等待期間患者疾病進展.等待期間患者可能出現(xiàn)疾病進展，導致無法經(jīng)受清淋、治療隊列脫落、不良反應(yīng)嚴重、治療效果不及預期等，患者獲益將小于風險；自體細胞藥物再次制備.自體來源細胞面臨由于病人體征變化難以再次制備風險，若遭遇生產(chǎn)失敗，可能缺少備選策略；副作用及風險的承受能力與管理能力.依賴于病人接受程度與院端管理與處置能力患者可以等待接受自體CAR-T細胞治療生產(chǎn)患者可以在一個月內(nèi)進行CAR-T細胞回輸治療患者等待時間長達3~6個月圖2治療周期統(tǒng)計2開發(fā)適開發(fā)適用于門診的CAR-T、由醫(yī)療中心制備生產(chǎn)CAR-T或許為解題新思路《上海市促進細胞治療科技創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)發(fā)展行動方案(2022-2024年)》提出深化產(chǎn)醫(yī)融合發(fā)展：.醫(yī)院醫(yī)企協(xié)同研究創(chuàng)新拼圖(HI-CLIP)，推動企業(yè)研發(fā)需求與醫(yī)療機構(gòu)臨床的有效對接；業(yè)發(fā)展新模式，促進產(chǎn)醫(yī)深度融合。細胞改造細胞篩選 白細胞分離磁珠及抗體價格高昂CD3MicroBeads(Human)(Miltenyi基于磁珠的T細胞分選Biotec)1x10^9細胞對應(yīng)beaads報價為CNY6635基于抗體或磁珠的細胞活化病毒生產(chǎn)成本電穿孔設(shè)備與耗材細胞改造細胞篩選 白細胞分離磁珠及抗體價格高昂CD3MicroBeads(Human)(Miltenyi基于磁珠的T細胞分選Biotec)1x10^9細胞對應(yīng)beaads報價為CNY6635基于抗體或磁珠的細胞活化病毒生產(chǎn)成本電穿孔設(shè)備與耗材物理或化學方式轉(zhuǎn)染如電穿孔導入病毒轉(zhuǎn)導如慢病毒設(shè)備選擇/一體化生產(chǎn)設(shè)備多為進 口，商業(yè)化GMP級別無血清培養(yǎng) 基等價格高昂獲得CAR-T細胞TexMACSTMGMPMedium(MiltenyiBiotec)2000mL報價為CNY363qCAR-T細胞擴增和洗滌流式細胞儀與檢測試劑高度依賴進口；細菌和病毒檢測所需時長相對固定，難以壓縮；復雜設(shè)計或需建立新的驗證系統(tǒng)細胞純度與均一性檢測、CAR表達檢測與細胞活性檢測、安全性檢測內(nèi)毒素、支原體、微生物、病毒殘留檢測(RCR/RCL、整合風險)圖1CAR-T細胞治療產(chǎn)品制備過程與節(jié)點103生產(chǎn)難點-產(chǎn)能限制快速生產(chǎn)平臺助力CAR-T細胞高效制備，可一定程度上釋放產(chǎn)能、降低成本表1CAR-T細胞藥物快速生產(chǎn)平臺列舉InstanCART(HPCAR-T)技術(shù)平臺InstanCART(HPCAR-T)技術(shù)特點“次日生產(chǎn)”，將激活、轉(zhuǎn)導和擴增三個生產(chǎn)步驟縮短為“同步激活-轉(zhuǎn)導”的一步完成48小時即完成CAR-T細胞制備，CAR基因轉(zhuǎn)導完成后可直接成品凍存，無需體外擴大培養(yǎng)快速制備工藝代表產(chǎn)品 (靶點)GC012F(BCMA)GC019F(CD19)CD19DASHCAR-T(CD19)IM21(BCMA)藝妙神州于2022年ASH年會公布IM21臨床結(jié)果(NCT04537442)，患者至少接受過1~12個月，總體治療效果積極。藥品適應(yīng)癥試驗階段療法類型總體評價最優(yōu)劑量有效性IM21多發(fā)性骨髓瘤三線積極sCR/CR:44%;ORR:100%異體CAR-T細胞治療的優(yōu)勢與難點?在自體或異體CAR-T細胞輸注之前，患者幾乎都需要進行環(huán)磷酰胺和氟達拉濱組合的淋巴清除；表1自體與異體CAR-T細胞療法主要差異分析異體可規(guī)?；a(chǎn)，產(chǎn)量增加的異體CAR-T細胞治療的優(yōu)勢與難點?在自體或異體CAR-T細胞輸注之前，患者幾乎都需要進行環(huán)磷酰胺和氟達拉濱組合的淋巴清除；表1自體與異體CAR-T細胞療法主要差異分析異體可規(guī)?；a(chǎn)，產(chǎn)量增加的同時可縮短等待時間個體定制，每個病人需等待完整生產(chǎn)周期生產(chǎn)周期生產(chǎn)制備存在生產(chǎn)失敗的風險T細胞的均一性和穩(wěn)定性提高根據(jù)需要可再次給藥，可能存在同種免疫的風險Re-dosing取決于病人健康程度體內(nèi)存活時間較長，數(shù)月至數(shù)年較短，幾周至數(shù)月1%2%1%82% %1%1%4%94%80Ex-ChinaChina圖2現(xiàn)貨型細胞療法有望縮短等待周期，提高產(chǎn)品質(zhì)量可控性及均一性與與自體細胞CMC一致圖1異體CAR-T細胞生產(chǎn)流程示意圖1?國內(nèi)異體細胞療法的總體研發(fā)數(shù)量少于國外，異體CAR-T細胞療法數(shù)量約國外在研的一半；未公布細胞來源的數(shù)量占比巨大。?iPSC同時也是異體NK細胞、干細胞等療法的主要來源之一；?2022年國內(nèi)布局iPSC企業(yè)融資事件較多，多起融資事件金額近/超億元人民幣細胞因子釋放綜合征，細胞因子釋放綜合征，潛在的長期副作用(如抗CD19副作用移植物抗宿主??；ChinaChinaCAR-T細胞的B細胞發(fā)ChinaChinaCAR-T細胞的B細胞發(fā)育不全)未知iPSC外周血胎盤臍血造血干細胞骨髓清淋帶來的毒性與風險*?異體CAR-T細胞治療的治療窗口取決于初始的擴增程度以及異體CAR-T細胞在體內(nèi)的持續(xù)時間、受體免疫系統(tǒng)對異體CAR-T的排斥程度；?使用HLA等位基因與大多數(shù)人相匹配的T細胞進行CAR-T細胞治療藥物制備可一定程度避免異體CAR-T細胞排斥；?對TCR、CD52等調(diào)節(jié)元件進行修飾/敲除，可以在不影響CAR-T細胞活性的條件下延長其存活時間。國外及中國在研異體CAR-T細胞療法數(shù)量及細胞來源統(tǒng)計talNatRevDrugDiscovMedAlpha圖2ALLO-316設(shè)計ALLO-316設(shè)計?基于Rituximab圖2ALLO-316設(shè)計ALLO-316設(shè)計?基于Rituximab(CD20單抗)的off-switch關(guān)閉信號，可以解除CAR-T的抗腫瘤活性；?4-1BB/CD3ζ轉(zhuǎn)導信號?CD70是T細胞共刺激配體，參與T細胞的激活；?腫瘤細胞表面的CD70可以介導免疫抑制，誘導腫瘤浸潤淋巴細胞凋亡?識別CAR-T細胞表面CD70導致CAR-T細胞間“自相殘殺”?鑒定出兩類CD70CAR-T結(jié)合表位(細胞外結(jié)構(gòu)域的膜遠端區(qū)和近端區(qū))，殺傷能力有所差異；?cis-maskCD70CAR掩蔽T細胞表面CD70，有效保護CAR-T免于相互攻擊；?使用TALEN基因編輯技術(shù)敲除TCR和CD52，避免與同種異體抗原的潛在反應(yīng)；?臨床使用ALLO-647(靶向CD52單抗)輔助清淋，CD52敲除使CAR-T對其有抗性?國內(nèi)已有異體CAR-T細胞療法推進至臨床的企業(yè)包括：雅科生物、亙喜生物、邦耀生物、茂行生物、優(yōu)卡迪、精準生物、北恒生物、博生吉、瑞順生物、貝賽爾特等03生產(chǎn)難點-產(chǎn)能限制ALLOALLO-316(NCT04696731)ALLO-316報告1例3級CRS，未出現(xiàn)3級以上GvHD或神經(jīng)毒性，患者CD70表達程度與其對ALLO-316的響應(yīng)相關(guān)，細分患者人群獲益更大，CD70陽性患者ORR達33%，DCR達100%。13(77%)的患者經(jīng)歷了表1腎細胞癌總體患者與細分患者臨床結(jié)果Allpatients(n=17)CD70+patients(n=9)ORR,n(%)2(22)DCR,n(%)12(71)PR,n(%)2(22)MTMT-027(ChiCTR2100047968)入組患者為已接受過標準治療，經(jīng)組織學或細胞學確認為復發(fā)的高級別膠質(zhì)瘤患者，每4周接受腰椎內(nèi)注射MT-027(靶向B7-H3)。未發(fā)生任何典型或嚴重的CRS或ICANS，未發(fā)現(xiàn)GvHD，所有不良事件均為1-2級。MT-027在給藥1天后即擴增到Cmax，持久性>30天。表2臨床結(jié)果入組人數(shù)7人ORR,n(%)3(42.9)DCRn(%)平均OS16.4個月圖2復發(fā)后12個月生存率圖1與基線相比的腫瘤變化03生產(chǎn)難點-病毒載體03生產(chǎn)難點-病毒載體非病毒載體可大幅縮短生產(chǎn)時間，避免病毒載體帶來的質(zhì)控難點及潛在風險質(zhì)質(zhì)量控制細胞擴增病毒生產(chǎn)圖1病毒載體生產(chǎn)與質(zhì)控流程1非病毒載體的優(yōu)勢與選擇策略載體類型可選項(示例)載體類型可選項(示例)快速檢索增強策略(示例).病毒在T細胞基因組的隨機整合可能會有潛在致瘤風險；.細胞對病毒來源DNA的特異反應(yīng)可能會阻礙CAR表達；選擇策略包括：.不依賴病毒載體的基因編輯系統(tǒng).轉(zhuǎn)座子系統(tǒng).mRNA轉(zhuǎn)導圖2CGT模塊的載體類型和標簽檢索示例圖2CGT模塊的載體類型和標簽檢索示例表達。 非病毒定點整合代表產(chǎn)品BRL-201圖3QuikinCART技術(shù)示意圖..使用電穿孔方式，在CRISPR-Cas9造成DNA雙鏈斷裂的同時提供CAR表達序列作為同源定向修復(HDR)模板，同步實現(xiàn)T細胞中PD1的敲除和CAR編碼序列的定點插入；.可擴展至其他T細胞調(diào)節(jié)分子的定向改造，制備免疫檢查點敲除的增強型CAR-T；.生產(chǎn)工藝簡化，質(zhì)控指標與流程簡化；生產(chǎn)流程縮短，生產(chǎn)成本降低；.近期公布的臨床結(jié)果顯示在中位觀察期19.2個月的21名患者，18例實現(xiàn)CR(85.7%)，且具有良好的安全性，部分患者出現(xiàn)輕微的CRS，4例1-2級ICANS。TargetedNanoparticles1-OM-PBAETargetedNanoparticles1-OM-PBAE3-aptamer 5-細胞特異性promoter圖5具有靶向性的納米顆粒TargetedLNP?遞送載體：安全的非病毒系統(tǒng)，可重復給藥?由LNP表面的由抗體或抗體片段實現(xiàn)特定細胞類型的靶向性?可負載mRNA編碼的CAR，基因編輯工具或治療性蛋白圖6靶向性脂質(zhì)納米顆粒03生產(chǎn)難點-在體療法Invivo細胞療法可在體內(nèi)定向產(chǎn)生CAR-T細胞，克服多重生產(chǎn)難點?mRNA疫苗研發(fā)使基于脂質(zhì)納米顆粒(LNP)的技術(shù)得到長足發(fā)展與進步，遞送策略多樣，在體療法有望取得突破性進展?已有DNA或mRNA編碼的抗體藥物進入臨床，治療實體瘤或感染性疾病?國內(nèi)企業(yè)布局較少，或可發(fā)揮現(xiàn)有優(yōu)勢，擴展mRNA藥物研發(fā)方向Fusosomes???fusosomes遞送CD22CAR至靶向的CD8T細胞，低劑量組和高劑量組均有效控制小鼠腫瘤生長(圖2)?較高的轉(zhuǎn)導效率有望降低使用劑量，圖3SG299效力檢測圖2圖3SG299效力檢測?Fusosomes是一種具有經(jīng)修飾的副粘病毒包膜蛋白的新型假型化載體，?具有特異性轉(zhuǎn)導的作用，高轉(zhuǎn)導效率；?臨床前研究顯示調(diào)節(jié)靜息T細胞的狀態(tài)可以顯著提高T細胞對fusosome介導轉(zhuǎn)導的易感性；Sana目前在研體內(nèi)CAR-T管線均靶2021年上市時未開展臨床試驗，公司估值約12億美元圖1基于Fusosome的定向遞送 iGPS(基于Fusogen)圖4iGPS示意圖?iGPS是通過使用靶向分子對慢病毒載體進行修飾，使其具有特異性；?改良的fusogen可以提高治療性轉(zhuǎn)基因的遞送效率；?有效的基因遞送允許全身性給藥和低劑量使用，無需預先化療。?使用慢病毒載體的還有EXUMA的GCAR03設(shè)計優(yōu)化-03設(shè)計優(yōu)化-邏輯門控邏輯門控CAR-T：提高安全性和有效性的新策略圖1CAR-T細胞設(shè)計中的邏輯門控策略總結(jié)1(a,b)AND邏輯門控僅在同時識別到兩個腫瘤相關(guān)抗原(TAA,tumor-associatedantigen)時才可誘導T細胞的完全活化，進而發(fā)揮殺傷作用，從而避免殺傷表達靶向蛋白的正常細胞導致的在靶脫瘤現(xiàn)象；雙靶點選擇可拓展至TAA和腫瘤微環(huán)境中特異性細胞因子的組合；(c)IF/Then邏輯門控實體瘤的腫瘤微環(huán)境(TME,tumormicroenvironment)具有低氧、低pH等特征，同時伴隨細胞外基質(zhì)組分及構(gòu)象的變化，如腫瘤局部蛋白酶濃度升高等；pH感知型或可降解linker可以有效避免CAR-T泄露；synNotch合成受體環(huán)路依賴于Notch調(diào)控域及ADAM、γ-分泌酶切割釋放轉(zhuǎn)錄因子，進而促進CAR的表達；(d,e)split-AND邏輯門控親和力控制型CAR，可以通過調(diào)節(jié)抗原識別(將scFv連接在配體/競爭性結(jié)合)或共刺激信號(藥物誘導的二聚化/異源二聚化)進而調(diào)節(jié)CAR-T細胞活性；(f)AND/NOT組合門控CAR-T細胞不直接識別抗原，而是通過識別由可溶性蛋白擔任的“中間人”發(fā)揮作用。TMRCARTAND邏輯門控?利用腫瘤微環(huán)境酸性作為TMRCARTAND邏輯門控?利用腫瘤微環(huán)境酸性作為CAR激活信號，識別正常組織表面抗原不會導致CAR-T的激活；?CAR-T的激活具有可逆性；圖1TMRCAR-T模式圖AB-1015(ANDgate)I期臨床臨床前階段03設(shè)計優(yōu)化-邏輯門控邏輯門控概念新穎，或可實現(xiàn)更精準的治療策略，有待臨床進一步驗證圖1雙靶向CAR(ORgate)圖1雙靶向CAR(ORgate)示意圖臨床結(jié)果(NCT04007029)(AACR2023)?入組11位患者，分別接受50×106(8位)或200×106(3位)CAR+細胞；?ORR91%(10/11)，CR73%(7/11)?1例FL患者在18個月后復發(fā)，再次接受相同治療，re-CR已超過6個月。NOT邏輯門控NOT邏輯門控?癌癥常伴隨由染色體復制或有絲分裂導致的基因組不穩(wěn)定性，染色體片段的獲得或缺失頻率增加；?缺失或突變失活、不可逆轉(zhuǎn)地丟失的基因，或由于染色體重排、基因轉(zhuǎn)換、有絲分裂重組而缺失的基因可以作為區(qū)分癌細胞與正常細胞的靶標；?IMPT-314(CART19/20)是一款串聯(lián)靶CD28跨膜區(qū)的CAR-T；?識別僅CD19或CD20陽性的腫瘤細胞，識別同時具有CD19和CD20表達的腫瘤細胞，都可以使CAR-T細胞激活餅發(fā)揮殺傷作用；InhibitioInhibitiondomain圖2雙靶向iCAR示意圖信達生物?P329GCAR-信達生物?P329GCAR-T識別抗體P329G突變，其活性和靶向性依賴于使用的單克隆抗體；?抗體耗竭后CAR-T細胞不再具有靶向殺傷的能力，可以有效降低持續(xù)激活帶來的毒性及副作用;?IBI346末線治療MM臨床結(jié)果積極(I期)圖1模塊化CAR-T示意圖表2已進入臨床的PG-CAR-TINC001CLDN18.2自體實體瘤I期INC002BCMA自體多發(fā)性骨髓瘤I期03設(shè)計優(yōu)化-可調(diào)節(jié)CAR可調(diào)節(jié)CAR-T設(shè)計多樣，已進入臨床的可調(diào)節(jié)CAR-T藥物治療結(jié)果積極TGoCARGoCAR-T?Bellicum臨床進展較快的GoCAR-T產(chǎn)品為(1)靶向PSCA的scFv與CD3ζ胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成的第一代CAR，(2)iMC信號：由Rimiducid(小分子化合物)誘導的MyD88和CD40信號，取代T細胞Rimiducid誘導iMC的二聚化和信號的激活；?iMC共激活信號控制CAR-T細胞增值、功圖2可誘導的雙組分BPX-601?Bellicum在ASCOGU2023公布了BPX-601治療去勢抵抗前列腺癌的積極結(jié)果，?招募患者中位治療6線(5至9)，75%的患者接受過免疫相關(guān)治療；?PR:14.3%;PSA-50response:42.9%表1治療相關(guān)安全性報告圖2患者腫瘤相較基線變化03設(shè)計優(yōu)化-03設(shè)計優(yōu)化-“武裝”策略CAR-T細胞“武裝”助力破解實體瘤治療困境TSMARTSMARTCART??強化T細胞的擴增能力，延長T細胞持久性?阻斷內(nèi)源性TME分子信號傳導?可將抑制性信號分子轉(zhuǎn)化為T細胞激活信號圖2亙喜生物SMARTCART?示意圖?獨特信號激活域元件Ori?提升記憶性免疫細胞的擴增效率；?有效突破TME中細胞外基質(zhì)的物理屏障，抵御TME的免疫抑制?CAR-T細胞共表達細胞因子IL-7和趨化因子CCL21，可以有效提升CAR-T細胞治療實體瘤的療效；?IL-7可以增強CAR-T細胞的增殖與存活；?CCL21可以招募淋巴細胞和樹突細胞至腫瘤；CAR-T細胞“武裝”策略(部分)圖1科濟生物CycloCAR?示意圖CycloCAR?NextPharma?CGT模塊特色字段圖1CGT模塊細胞因子等表達可選項ILCCL19 9833圖2已收錄管線的CAR-T細胞“武裝”策略統(tǒng)計圖1非腫瘤靶向CAR設(shè)計示意圖(HaigAghajanianetal.圖1非腫瘤靶向CAR設(shè)計示意圖(HaigAghajanianetal.2022NatMetab)治療自身免疫性疾病的CAR-T設(shè)計策略主要有以下三種：?識別過度激活細胞的特定抗原并啟動針對識別細胞的細胞毒性；?表達與自身抗體具有高親和性的CAAR(chimericautoantibodyreceptor)，進而引發(fā)細胞毒性；?利用Treg的調(diào)控特性構(gòu)建CAR-Treg細胞833303適應(yīng)癥擴展GeorgSchett團隊于2021年和2022年先后報道了靶向CD19的CAR-T細胞用于表1臨床階段藥品的自免研發(fā)進展治療SLE的積極結(jié)果，為CAR-T敲開了通向自免的大門，同時也有研究者在探究基于CAR的細胞療法治療自免、纖維化疾病、代謝性疾病(如糖尿病)的可能。藥品名稱研發(fā)企業(yè)適應(yīng)癥當前研發(fā)階段瑞瑞基奧侖賽藥明巨諾SLE，馴鹿醫(yī)療，Sana，馴鹿醫(yī)療，SanaBio伊基侖賽donordonor-derivedCD7CARTcells(雅科生物)克羅恩病潰瘍性結(jié)腸炎雅科生物rapcabtageneautoleucelNovartisrapcabtageneautoleucelNovartisSLE狼瘡性腎炎深深圳市免疫基因治療研究院自身免疫性疾病4SCAR19I/II期GB5GB5005SLE亙喜生物亙喜生物GC012FSLECAR-T在自免與感染領(lǐng)域主要適應(yīng)癥自身免疫HIV-1感染系統(tǒng)性紅骨髓增生異重癥肌無力狼瘡性腎炎視神經(jīng)性疾病斑狼瘡常綜合征脊髓炎03研發(fā)困境03研發(fā)困境藥物研發(fā)聚焦未滿足臨床需求，長期不良反應(yīng)及復發(fā)/耐藥需關(guān)注?克服CAR-T細胞潛在不良反應(yīng)與耐藥是研發(fā)難點，不良反應(yīng)及患者治療后的復發(fā)/耐藥產(chǎn)生新的未滿足臨床需求?伊基侖賽長期隨訪數(shù)據(jù)公布，對于既往接受過BCMACAR-T患者總體緩解率達75%，展現(xiàn)吸收CAR-T治療復發(fā)患者潛力CARCAR-T治療復發(fā)率及長期不良反應(yīng)不同研究人員針對CD19靶向CAR-T相關(guān)臨床試驗進行總結(jié)與統(tǒng)計，研究發(fā)現(xiàn)：?接受過CD19單靶點靶向CAR-T細胞治療的DLBCL患者中，約50%會經(jīng)歷疾病的復發(fā)；?經(jīng)歷CAR-T治療的B細胞淋巴瘤患者中，20~28%患者復發(fā)是由于抗體逃體逃逸相關(guān)，在MM中相對較低；至今觀察到的最常見的長期不良反應(yīng)包括B細胞耗竭(發(fā)育不全)、低丙種球蛋白血癥、白細胞減少和感染。表1CAR-T細胞治療的長期不良反應(yīng)(KathrynM.et,al,(2023)NatRevClinOnco)注：僅列舉靶向CD19或BCMA的CAR-T治療再次罹患惡性腫瘤CARCAR-T治療后復發(fā)的可能原因?抗體逃逸(antigenescape)受體基因變異、細胞譜系轉(zhuǎn)換、胞啃作用、表位掩蔽?T細胞耗竭(Tcellexhaustion)?抑制性腫瘤微環(huán)境(inhibitoryTME)馴鹿生物和信達生物伊基侖賽長期隨訪數(shù)據(jù)更新FUMANBA-1(NCT05066646，ChiCTR1800018137)患者101人；