重組人促紅細(xì)胞生成素專家共識(shí)課件

關(guān)于重組人促紅細(xì)胞生成素專家共識(shí)第1頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、前言腎性貧血是慢性腎臟疾病的重要臨床表現(xiàn)，是慢性腎臟病患者合并心血管并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有效治療腎性貧血是慢性腎臟病一體化治療的重要組成部分。重組人促紅細(xì)胞生成素（rHuEPO）是臨床上治療腎性貧血的主要藥物，在我國(guó)臨床應(yīng)用已經(jīng)10余年。促紅細(xì)胞生成素（EPO）是一種糖蛋白激素，分子量約34KD。血漿中存在的EPO根據(jù)碳水化合物含量不同，EPO分為兩種類型：α型和β型。兩種類型臨床應(yīng)用效果上無(wú)明顯差別。第2頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、rHuEPO在慢性腎臟病患者

治療中的意義糾正慢性腎臟病患者貧血減少慢性腎臟病患者的左心室肥大等心血管合并癥改善患者腦功能和認(rèn)知能力，提高生活質(zhì)量和機(jī)體活動(dòng)能力能降低慢性腎臟病患者的住院率和死亡率。第3頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、貧血定義和檢查定義：

WHO的貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)：成人女性血紅蛋白（Hb）＜12g/dl，成人男性Hb＜13g/dl。貧血檢查時(shí)機(jī)：

所有慢性腎臟病患者，不論其分期和病因，都應(yīng)該定期檢查Hb。女性Hb＜11g/dl，男性Hb＜12g/dl時(shí)應(yīng)實(shí)施貧血檢查。

貧血檢查和評(píng)估應(yīng)該在EPO治療前實(shí)施。第4頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、貧血定義和檢查貧血實(shí)驗(yàn)室檢查內(nèi)容：

血紅蛋白/紅細(xì)胞壓積（Hb/Hct）紅細(xì)胞指標(biāo)（紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、平均紅細(xì)胞體積、平均紅細(xì)胞血紅蛋白量、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度等），網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（有條件提倡檢測(cè)網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白量），鐵參數(shù)（血清鐵、總鐵結(jié)合力、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、血清鐵蛋白），大便隱血試驗(yàn)。第5頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、貧血定義和檢查

對(duì)于慢性腎臟病患者，如發(fā)現(xiàn)有其它貧血原因，且血清肌酐＞2mg/dl，則貧血最可能的原因是EPO缺乏。如果上述貧血檢查提示存在EPO缺乏或缺鐵之外的異常，則需要進(jìn)一步的評(píng)估，以除外其它貧血原因（見附錄：EPO抵抗原因）。第6頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三四、rHuEPO治療腎性貧血的

靶目標(biāo)值

1、靶目標(biāo)值：Hb水平不低于11g/dl（Hct大于33%），目標(biāo)值應(yīng)在開始治療后4個(gè)月內(nèi)達(dá)到。

不推薦Hb維持在13g/dl以上。對(duì)于血液透析患者，應(yīng)在透析前采取標(biāo)本檢測(cè)Hb濃度。第7頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三四、rHuEPO治療腎性貧血的

靶目標(biāo)值伴有缺血性心臟病、充血性心力衰竭等心血管疾病的患者不推薦Hb＞12g/dl；糖尿病患者，特別是并發(fā)外周血管病變的患者，需在監(jiān)測(cè)下謹(jǐn)慎增加Hb水平至12g/dl；合并慢性缺氧性肺疾病患者推薦維持較高的Hb水平。2、靶目標(biāo)值應(yīng)依據(jù)患者年齡、種族、性別、生理需求以及是否合并其它疾病情況進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整第8頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三四、rHuEPO的臨床應(yīng)用

1、使用時(shí)機(jī)：無(wú)論透析還是非透析的慢性腎臟病患者，若間隔2周或者以上連續(xù)兩次Hb檢測(cè)值均低于11g/dl,并除外鐵缺乏等其它貧血原因，應(yīng)開始實(shí)施rHuEPO治療。

2、使用途徑：rHuEPO治療腎性貧血，靜脈給藥和皮下給藥同樣有效。但皮下注射的藥效動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)優(yōu)于靜脈注射，并可以延長(zhǎng)有效藥物濃度在體內(nèi)的維持時(shí)間，節(jié)省治療費(fèi)用。皮下注射較靜脈注射疼痛感增加。

第9頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三四、rHuEPO的臨床應(yīng)用對(duì)非血液透析的患者，推薦首先選擇皮下給藥。對(duì)血液透析的患者，靜脈給藥可減緩疼痛，增加患者依從性；而皮下給藥可減少給藥次數(shù)和劑量，節(jié)省費(fèi)用。對(duì)腹膜透析患者，由于生物利用度的因素，不推薦腹腔給藥。對(duì)于rHuEPO誘導(dǎo)治療期的患者，建議皮下給藥以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。使用途徑第10頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三四、rHuEPO的臨床應(yīng)用

3、使用劑量

（1）初始劑量

皮下給藥劑量：100~120IU/Kg/W,每周2~3次。

靜脈給藥劑量：120~150IU/Kg/W，每周3次。初始劑量選擇要考慮患者的貧血程度和導(dǎo)致貧血的原因，對(duì)于Hb＜7g/dl的患者，應(yīng)適當(dāng)增加初始劑量。對(duì)于非透析患者或殘存腎功能較好的透析患者，可適當(dāng)減少初始劑量。對(duì)于血壓偏高、伴有嚴(yán)重心血管事件、糖尿病的患者，應(yīng)盡可能的從小劑量開始使用rHuEPO。第11頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三四、rHuEPO的臨床應(yīng)用（2）劑量調(diào)整

rHuEPO治療期間應(yīng)定期檢測(cè)Hb水平

誘導(dǎo)治療階段應(yīng)每2~4周檢測(cè)一次維持治療階段應(yīng)每1~2月檢測(cè)一次應(yīng)根據(jù)患者Hb增長(zhǎng)速率調(diào)整rHuEPO劑量第12頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三四、rHuEPO的臨床應(yīng)用

應(yīng)根據(jù)患者Hb增長(zhǎng)速率調(diào)整rHuEPO劑量初始治療Hb增長(zhǎng)速度應(yīng)控制在每月1~2g/dl范圍內(nèi)穩(wěn)定提高。4個(gè)月達(dá)到Hb靶目標(biāo)值。如每月Hb增長(zhǎng)速度＜1g/dl，除外其它貧血原因（見附錄：EPO抵抗原因），應(yīng)增加rHuEPO使用劑量25%

如每月Hb增長(zhǎng)速度＞2g/dl，應(yīng)減少rHuEPO使用劑量25%~50%，但不得停用。

維持治療階段，rHuEPO的使用劑量約為誘導(dǎo)治療期的2/3。若維持治療期Hb濃度每月改變＞1g/dl，應(yīng)酌情增加或減少rHuEPO劑量25%。第13頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三四、rHuEPO的臨床應(yīng)用

4、給藥頻率（非長(zhǎng)效型rHuEPO）在貧血誘導(dǎo)治療階段，無(wú)論皮下給藥還是靜脈給藥，均不推薦每周一次大劑量使用rHuEPO用藥之初過(guò)高的促紅細(xì)胞生成素水平，可造成骨髓促紅細(xì)胞生成素受體飽和，而受體恢復(fù)時(shí)血清促紅細(xì)胞生成素水平也已降低，造成了藥物浪費(fèi)。第14頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三四、rHuEPO的臨床應(yīng)用進(jìn)入維持治療階段后，原皮下給藥的患者，給藥頻率可由每周2~3次調(diào)整為每周1~2次；而原為靜脈給藥的患者，給藥頻率可由每周3次調(diào)整為每周1~2次。大劑量重組人促紅細(xì)胞生成素每周1次給藥，可減少患者注射的不適感，增加依從性；但目前臨床療效的優(yōu)劣尚缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。第15頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三5、不良反應(yīng)

高血壓：所有慢性腎臟病患者都應(yīng)嚴(yán)格實(shí)施血壓監(jiān)測(cè)，應(yīng)用rHuEPO治療的部分患者需要調(diào)整抗高血壓治療方案。rHuEPO開始治療到達(dá)靶目標(biāo)值過(guò)程中，患者血壓應(yīng)維持在適當(dāng)水平。

栓塞：接受rHuEPO治療血液透析小部分患者，可能發(fā)生血管通路阻塞。因此，rHuEPO治療期間，血液透析患者需要檢測(cè)血管通路狀況。發(fā)生機(jī)制可能與rHuEPO治療改善血小板功能有關(guān)，但沒(méi)有Hb濃度與血栓形成風(fēng)險(xiǎn)之間相關(guān)性的證據(jù)。

其它：

應(yīng)用rHuEPO治療時(shí)，部分患者偶有頭痛、感冒樣癥狀、癲癇、肝功能異常及高血鉀等發(fā)生，偶有過(guò)敏、休克、高血壓腦病、腦出血及心肌梗死、腦梗死、肺栓塞等。四、rHuEPO的臨床應(yīng)用第16頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三五、腎移植后貧血（PTA）的處理腎臟移植后貧血的發(fā)生，不僅與移植腎臟的功能水平相關(guān)，而且許多移植特有的因素也參與了貧血的發(fā)生。對(duì)于腎臟移植后引起貧血的多種因素，建議常規(guī)篩查并仔細(xì)評(píng)估。

第17頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三五、腎移植后貧血（PTA）的處理由于目前腎臟移植后貧血治療的循證醫(yī)學(xué)資料有限，rHuEPO在治療腎臟移植后貧血的臨床效果、不良反應(yīng)及特殊性方面，尚缺少成熟意見。因此，目前建議腎臟移植患者遵循一般腎性貧血的治療原則。第18頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三五、腎移植后貧血（PTA）的處理

（一）、腎臟移植后貧血患病特點(diǎn)腎臟移植后最初6個(gè)月，常見不同程度的貧血。

貧血的患病率和程度的相關(guān)因素：移植前Hb水平、圍手術(shù)期的失血量、抽血的頻率、缺鐵、長(zhǎng)期尿毒癥、內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素水平、促紅細(xì)胞生成素的反應(yīng)性、移植腎功能、排斥反應(yīng)、感染和免疫抑制劑的使用等。腎臟移植后1年時(shí)貧血發(fā)生率最低，此后隨時(shí)間推移患病率增加。這種增加可能與移植腎功能下降有關(guān)。兒童中貧血患病率高于成人.第19頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三五、腎移植后貧血（PTA）的處理

（二)腎臟移植后貧血的原因

1、移植腎臟功能：

移植腎功能水平是PTA的重要決定因素?；颊逪b水平與移植腎功能間的相關(guān)性隨移植后觀察時(shí)間而不同。在腎移植后早期（6個(gè)月內(nèi)），即使移植腎的GFR＞90mL/min/1.73m2

仍有部分患者貧血，表明除了移植腎功能水平外可能有決定貧血的其他重要因素。

2、缺鐵：

缺鐵可能是腎移植后貧血發(fā)生的重要因素，移植前透析患者中鐵儲(chǔ)備不足且移植成功后紅細(xì)胞生成鐵利用增加，因此移植后早期缺鐵的發(fā)生率可能更高。第20頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三五、腎移植后貧血（PTA）的處理

3、急性排斥反應(yīng)：

早期急性排異可引起EPO急劇減少和貧血。發(fā)生機(jī)制可能與參與Hb轉(zhuǎn)錄和合成，鐵、葉酸結(jié)合以及轉(zhuǎn)運(yùn)的基因有關(guān)，也可能與排斥反應(yīng)引起的炎癥或微炎癥等造血抵抗因素有關(guān)。此外，嚴(yán)重體液性排斥中出現(xiàn)的血栓性微血管病也參與貧血發(fā)生。第21頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三五、腎移植后貧血（PTA）的處理

4、藥物

（1）免疫抑制藥物

具有骨髓抑制作用的免疫抑制劑（硫唑嘌呤、霉酚酸酯和來(lái)氟米特）是移植后貧血發(fā)生的重要因素，該類藥物引起的貧血常伴有白細(xì)胞和/或血小板的減少。免疫抑制劑OKT3引起的貧血與微血管病和溶血有關(guān)。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑引起貧血少見，其最常見的機(jī)制為血栓性微血管病和溶血。

貧血是西羅莫司與環(huán)孢素A、糖皮質(zhì)激素合用時(shí)重要的不良反應(yīng)。發(fā)生機(jī)制可能與西羅莫司干預(yù)促紅細(xì)胞生成素與受體結(jié)合后細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)途徑有關(guān)，并且西羅莫司也可引起血栓性微血管病。第22頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三五、腎移植后貧血（PTA）的處理

(2)抗病毒和抗細(xì)菌藥物：包括更昔洛韋和甲氧芐氨嘧啶—磺胺甲基異噁唑（TMP-SMZ）等常用的抗病毒和抗生素都可以引起貧血。

(3)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）

可通過(guò)抑制內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生、減少血管緊張素介導(dǎo)的對(duì)紅細(xì)胞前體的刺激以及ACEI誘導(dǎo)紅細(xì)胞生成抑制蛋白等作用，導(dǎo)致貧血。第23頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三五、腎移植后貧血（PTA）的處理

5、感染和惡性腫瘤：貧血是巨細(xì)胞病毒感染(CMV)的重要臨床表現(xiàn)。也有腎移植后患者感染副病毒B19誘發(fā)EPO抗體介導(dǎo)的純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（PRCA）的報(bào)道。

6、嗜血細(xì)胞綜合征（HPS）：嗜血細(xì)胞綜合征（HPS）是一種反應(yīng)性的單核巨噬系統(tǒng)疾病，臨床上以發(fā)熱、肝脾、淋巴結(jié)腫大，全血細(xì)胞減少為主要表現(xiàn)；在骨髓和臟器有分化較成熟的組織細(xì)胞增生、浸潤(rùn)并伴有明顯吞噬血細(xì)胞的現(xiàn)象為特征。HPS是腎移植后貧血的少見原因，常有感染或腫瘤疾病引起，預(yù)后差。第24頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三五、腎移植后貧血（PTA）的處理

7、溶血尿毒綜合征（HUS）：腎移植后HUS可復(fù)發(fā)，并導(dǎo)致移植腎功能喪失。HUS發(fā)生可能與應(yīng)用環(huán)孢素A、他克莫司或OKT3有關(guān)，也可能與CMV和流感病毒A感染有關(guān)。

8、與ABO血型不相容腎臟移植相關(guān)的溶血性貧血：血型A或B受體接受血型O供體的移植物，或血型AB受體接受血型A或B供體的移植物均可以產(chǎn)生溶血，其發(fā)生機(jī)制為供體的抗A或抗B抗體或過(guò)路淋巴細(xì)胞的自身抗體所誘發(fā)。第25頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三五、腎移植后貧血（PTA）的處理

（三）rHuEPO對(duì)腎臟移植后貧血的治療觀點(diǎn)

1、腎臟移植前rHuEPO的應(yīng)用

現(xiàn)有臨床資料顯示，腎臟移植前EPO的應(yīng)用與移植后腎功能延遲恢復(fù)及移植腎血管血栓形成無(wú)明顯相關(guān)，腎臟移植前EPO的應(yīng)用不會(huì)阻礙移植后內(nèi)源性EPO的產(chǎn)生或?qū)?nèi)源性EPO的反應(yīng)。第26頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三五、腎移植后貧血（PTA）的處理

2、腎臟移植后早期rHuEPO的應(yīng)用

rHuEPO可有效糾正移植后早期的貧血，但所需劑量可能高于移植前劑量。由于研究報(bào)道較少，目前尚不能確定早期糾正腎移植后貧血是否具有改善患者生活質(zhì)量等臨床益處，也不能確定是否會(huì)發(fā)生移植腎功能延遲恢復(fù)、移植腎動(dòng)脈血栓形成和高血壓等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

EPO能否減少缺血再灌注損傷所誘發(fā)的包括腎臟在內(nèi)的各器官細(xì)胞的凋亡和壞死，尚需驗(yàn)證。但對(duì)于移植后3個(gè)月后仍存在的貧血應(yīng)建議予以充分的評(píng)估和治療。第27頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三五、腎移植后貧血（PTA）的處理

3、腎臟移植后期rHuEPO的應(yīng)用

rHuEPO對(duì)糾正腎移植后期的貧血仍然有效，積極糾正腎移植后期的貧血可以延緩慢性移植物腎病的進(jìn)展。由于骨髓抑制藥物的應(yīng)用、慢性炎癥和其他原因，腎臟移植后患者對(duì)rHuEPO的反應(yīng)降低；但與非腎移植的慢性腎臟病患者比較，移植后期是否需要更多的rHuEPO用量尚不明確。

4、移植腎失功患者rHuEPO的應(yīng)用

移植腎失功患者因?yàn)榇嬖诼匝装Y和對(duì)EPO的相對(duì)抵抗，因此貧血的處理更困難，但更積極.第28頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三附錄：一、rHuEPO的輔助治療（一）補(bǔ)充鐵劑接受rHuEPO治療的患者，無(wú)論是非透析還是何種透析狀態(tài)均應(yīng)補(bǔ)充鐵劑達(dá)到并維持鐵狀態(tài)的目標(biāo)值。血液透析患者比非血液透析患者需要更大的鐵補(bǔ)充量，靜脈補(bǔ)鐵是最佳的補(bǔ)鐵途徑。蔗糖鐵（ferricsaccharate）是最安全的靜脈補(bǔ)鐵制劑，其次是葡萄糖醛酸鐵（ferricgluconate）、右旋糖酐鐵（ferricdextran）。補(bǔ)充靜脈鐵劑需要做過(guò)敏試驗(yàn)，尤其是右旋糖酐鐵。第29頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三附錄：一、rHuEPO的輔助治療

1、鐵狀態(tài)評(píng)估

（1）鐵狀態(tài)檢測(cè)的頻率：

rHuEPO誘導(dǎo)治療階段以及維持治療階段貧血加重時(shí)應(yīng)每月一次穩(wěn)定治療期間或未用rHuEPO治療的血液透析患者，至少每3月一次。

第30頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三附錄：一、rHuEPO的輔助治療

（2）鐵狀態(tài)評(píng)估指標(biāo)

鐵儲(chǔ)備評(píng)估：血清鐵蛋白

用于紅細(xì)胞生成的鐵充足性評(píng)估：

推薦采用血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）有條件者采用網(wǎng)織紅細(xì)胞Hb量（CHr）。

低色素紅細(xì)胞百分?jǐn)?shù)（PHRC）可因長(zhǎng)時(shí)間的樣本運(yùn)送和儲(chǔ)存增高，并不適用于常規(guī)采用；

平均紅細(xì)胞體積（MCV)僅在長(zhǎng)時(shí)間缺鐵的情況下才會(huì)低于正常。

鐵狀態(tài)評(píng)估應(yīng)對(duì)鐵儲(chǔ)備、紅細(xì)胞生成的鐵充足性、血紅蛋白和rHuEPO治療劑量綜合考慮。第31頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三附錄：一、rHuEPO的輔助治療

2、鐵劑治療的靶目標(biāo)值

rHuEPO治療期間，應(yīng)該補(bǔ)充足夠的鐵劑以維持鐵狀態(tài)的以下參數(shù)：血液透析患者：血清鐵蛋白＞200ng/ml，且TSAT＞20%或CHr＞29pg/紅細(xì)胞。非血液透析患者或腹膜透析患者：血清鐵蛋白＞100ng/ml，且TSAT＞20%。

3、給藥途徑：血液透析患者優(yōu)先選擇靜脈使用鐵劑非透析患者或腹膜透析患者，可以靜脈或口服使用鐵劑。第32頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三附錄：一、rHuEPO的輔助治療

4、靜脈補(bǔ)充鐵劑的劑量：若患者TSAT＜20%和/或血清鐵蛋白＜100ng/ml，需靜脈補(bǔ)鐵100~125mg/周，連續(xù)8~10周。若血清鐵蛋白＞500ng/ml，補(bǔ)充靜脈鐵劑前應(yīng)評(píng)估EPO的反應(yīng)性、Hb和TSAT水平以及患者臨床狀況。此時(shí)不推薦常規(guī)使用靜脈鐵劑。第33頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三附錄：一、rHuEPO的輔助治療

（二）左旋卡尼丁：

對(duì)于血液透析患者，由于左旋卡尼丁可能有益，但不推薦作為常規(guī)治療，應(yīng)按照臨床實(shí)際酌情處理。第34頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三附錄：一、rHuEPO的輔助治療

（三）不推薦常規(guī)補(bǔ)充維生素C和雄性激素。

（四）應(yīng)該盡可能避免輸血（尤其是希望腎移植的患者，但供體特異性輸血除外），單純Hb水平不應(yīng)作為輸血的標(biāo)準(zhǔn)。但在以下情況可以考慮輸注紅細(xì)胞治療（推薦輸注去白細(xì)胞的紅細(xì)胞）：

出現(xiàn)心血管、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的嚴(yán)重貧血；合并EPO抵抗的治療。第35頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三附錄:二、rHuEPO治療的低反應(yīng)性（EPO抵抗）

1、定義：

皮下注射rHuEPO達(dá)到300IU/Kg/W（20,000IU/W）或靜脈注射rHuEPO達(dá)到500