地中海貧血課件

地中海貧血

作者：北京豐臺(tái)人和中醫(yī)醫(yī)院

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1編輯版ppt案例一一位25歲的廣西籍孕婦在其12周孕期時(shí)到醫(yī)院婦產(chǎn)科進(jìn)行首次產(chǎn)前檢查，這是她的首次懷孕，她非常關(guān)注她懷的小孩患其家族其他成員出現(xiàn)的一種遺傳性血液病的風(fēng)險(xiǎn)，孕婦主述輕度貧血史，但是，沒(méi)有像她哥哥那樣嚴(yán)重，其哥哥患有嚴(yán)重的貧血，需要經(jīng)常輸血，10歲去世。該孕婦以往被診斷為貧血，但沒(méi)有任何貧血的癥狀，體格檢查符合12周妊娠，超聲波檢查為12周宮內(nèi)妊娠，血液學(xué)檢查顯示為小細(xì)胞低色素性貧血（血紅蛋白（Hb）濃度為90g/L）（<100g/L），血紅蛋白--電泳分析顯示血紅蛋白A2（HbA2）含量增高（4.0%），胎兒血紅蛋白含量也增-高，符合輕度β-地中海貧血的表現(xiàn)。為了檢查胎兒是否患有地中海貧血，孕婦進(jìn)行了絨膜毛穿刺檢查，幾個(gè)小時(shí)后得到了診斷結(jié)果。診斷：β-地中海貧血

CD41-42(-CTTT)缺失突變2編輯版ppt貧血（Anemia)是指人體外周血紅細(xì)胞容量減少，即單位容積內(nèi)血紅蛋白（Hb）、紅細(xì)胞（RBC）和／或紅細(xì)胞比積（HCT)低于同性別、同年齡和地區(qū)的正常參考值下限最常見(jiàn)和最早期的表現(xiàn)是疲乏、困倦、軟弱無(wú)力皮膚粘膜蒼白是最主要的體征影響因素（膚色、溫度、水腫）嚴(yán)重貧血可有低熱2016-3-253編輯版ppt地貧高發(fā)區(qū)每年，世界上有十萬(wàn)個(gè)患有重型地中海貧血癥的兒童出生。是我國(guó)以廣東、廣西為主的南方地區(qū)最有影響的遺傳性疾病之一廣西是中國(guó)地中海貧血發(fā)病率最高的省區(qū)，地中海貧血基因攜帶者占人口比例的16．47％，醫(yī)療機(jī)構(gòu)近年對(duì)廣西近40個(gè)縣10多萬(wàn)中小學(xué)生及幼兒園孩子抽樣調(diào)查發(fā)現(xiàn)，地中海貧血基因攜帶者高達(dá)20％。4編輯版ppt血紅蛋白血紅蛋白（hemoglobin,Hb）是由血紅素（heme）和珠蛋白（globin）組成的球形大分子化合物。相對(duì)分子量64458。每個(gè)Hb分子含有4條珠蛋白肽鏈，每條折疊的珠蛋白肽鏈包裹（結(jié)合）一個(gè)亞鐵血紅素，形成具有四級(jí)空間結(jié)構(gòu)的四聚體。該構(gòu)象有利于結(jié)合O2和CO2。珠蛋白具有種屬特異性，其合成與氨基酸排列受獨(dú)立的基因編碼控制。人類珠蛋白肽鏈有兩大類，即α類鏈與非α類鏈，非α類鏈包括β、γ、δ、ε等。不同肽鏈構(gòu)成的血紅蛋白其種類也有差異。正常成年人的Hb主要為HbA(α2β2),占90％以上，最有利于氧的結(jié)合與釋放；其次為HbA2(α2δ2，2%-3%)和HbF(α2γ2，<2%)，新生兒和嬰兒的HbF水平顯著高于成年人，新生兒HbF占Hb總量的70%左右，1歲后逐漸降至成人水平。一個(gè)珠蛋白分子包括兩條α鏈和兩條非α鏈。5編輯版ppt地中海貧血定義地中海貧血（地貧）是遺傳性慢性溶血性貧血；本質(zhì)特征：由于珠蛋白基因的缺失或點(diǎn)突變使血紅蛋白中的珠蛋白肽鏈有一種或幾種合成減少或不能合成(mRNA↓,但肽鏈結(jié)構(gòu)正常)，導(dǎo)致血紅蛋白的組分改變，肽鏈?zhǔn)胶?，?dǎo)致RBC壽命縮短及過(guò)早破壞所致的慢性溶貧。6編輯版ppt地貧的分類(Classification)根據(jù)遺傳缺陷導(dǎo)致不同的肽鏈（αβγδ等）合成障礙通常將地貧分為α、β、δβ、和δ四個(gè)類型，以β和α地貧最常見(jiàn)。臨床上將地貧分為輕、中、重三個(gè)臨床類型7編輯版pptα地貧：α珠蛋白基因缺失或缺陷使α珠蛋白鏈的合成受到部分或完全抑制，造成α鏈的合成減少，過(guò)剩的β鏈聚合成四聚體，在紅細(xì)胞內(nèi)沉積，使紅細(xì)胞變形性降低，不易通過(guò)微循環(huán)及脾竇與脾索間的基膜而造成紅細(xì)胞的過(guò)度破壞。8編輯版pptβ地貧：β珠蛋白基因突變導(dǎo)致β珠蛋白鏈合成受到部分或完全抑制，過(guò)剩的α鏈聚合成不穩(wěn)定的四聚體，在紅細(xì)胞內(nèi)沉積，造成無(wú)效造血和紅細(xì)胞的過(guò)度破壞。9編輯版ppt地貧純合子：致死性出生缺陷重型地貧:胎兒水腫綜合征

早產(chǎn)死胎或出生前后死亡

可導(dǎo)致嚴(yán)重產(chǎn)科并發(fā)癥

無(wú)理想治療方法重型地貧

出生后1年內(nèi)發(fā)病

多于未成年前因嚴(yán)重貧血而夭折

輸血和去鐵治療可維持,代價(jià)昂貴10編輯版ppt11編輯版ppt地貧的病因人類珠蛋白基因的遺傳缺陷所至;人類β珠蛋白基因簇位于11p15.5。點(diǎn)突變（少數(shù)為缺失）→β地貧；人類α珠蛋白基因簇位于16pter-p13.3。缺失（少數(shù)為點(diǎn)突變）→α地貧；12編輯版ppt地中海貧血的溶血機(jī)制β-珠蛋白合成減少，α-珠蛋白合成正?！呓Y(jié)合后，α-珠蛋白過(guò)?！^(guò)剩的α鏈珠蛋白不穩(wěn)定，聚集成α-珠蛋白包涵體→粘附于紅細(xì)胞膜上→紅細(xì)胞變形性下降→無(wú)法通過(guò)脾竇壁孔→停留在脾索→血管外溶血。游離α-珠蛋白不穩(wěn)定，易氧化→自由基產(chǎn)生增加→氧化紅細(xì)胞膜蛋白脂質(zhì)→紅細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞→溶血。13編輯版pptβ地貧臨床分型輕型β地貧：貧血在100g/L以上，雜合子地貧。中間型β地貧：Hb60-100g/L之間。雙重雜合子或雜合子地貧。重型β地貧：Hb在60g/L以下。純合子地貧或雙重雜合子地貧。靜止型β地貧：不貧血，雜合子地貧。14編輯版ppt臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查α地貧多數(shù)是由于基因缺失引起。輕型,

即1個(gè)基因異常（α-/αα）:患者無(wú)血液學(xué)異常表現(xiàn);中間型,

即2個(gè)基因異常（--/αα或α-/α-）:患者紅細(xì)胞呈小細(xì)胞低色素性改變，無(wú)顯著溶血或貧血，無(wú)自覺(jué)癥狀;若3個(gè)基因異常，也就是HbH病（--/α-），患者紅細(xì)胞呈小細(xì)胞低色素性改變，有代償性溶血性貧血表現(xiàn)重度的α地中海貧血Hbbart’s水腫胎（--/--）多于妊娠30～40周時(shí)死亡或早產(chǎn)，且早產(chǎn)兒于產(chǎn)后半小時(shí)內(nèi)即死亡，胎兒呈全身水腫，肝脾腫大，胎盤(pán)水腫及體腔積液，并可引發(fā)孕婦下肢、腹壁水腫及妊娠高血壓綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥。15編輯版pptβ地貧多為β基因的點(diǎn)突變所致。有些點(diǎn)突變使β鏈完全不能生成，稱β0地貧；有些突變僅使β鏈生成減少，稱β+地貧。據(jù)此可將β地貧分為：

β+/ββ0/β；

β+/β+；

β+/β0；

β0/β0；16編輯版ppt中國(guó)人群中最常見(jiàn)的5種突變?yōu)椋篊D71-72、CD41-42、CD17→0、IVS-Ⅱ-654C→T和-28A→G中國(guó)人群中有哪5種最常見(jiàn)的突變

17編輯版ppt地貧的遺傳方式

常染色體隱性遺傳病若夫妻為同型地中海型貧血的攜帶者，每次懷孕，其子女有1/4的機(jī)會(huì)為正常，1/2的機(jī)會(huì)為帶因者，另1/4的機(jī)會(huì)為重型地中海型貧血患者，因此，在遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷方面，這是非常重要的疾病18編輯版ppt目前對(duì)重型地中海貧血尚無(wú)有效治療手段，盡早發(fā)現(xiàn)和淘汰重癥地貧兒是唯一方法。因此產(chǎn)檢篩查與高危夫婦產(chǎn)前基因診斷防止重型地貧兒的出生顯得極為重要。19編輯版ppt地中海貧血的產(chǎn)前診斷胎兒取樣技術(shù)DNA診斷技術(shù)

α-地貧的診斷

β-地貧的診斷20編輯版ppt羊水穿刺取絨毛21編輯版ppt絨毛活檢（CVS）活檢時(shí)間：孕9周以后方法：B超引導(dǎo)下經(jīng)腹CVS，或經(jīng)宮頸CVS用于胎兒染色體和基因分析安全：B超引導(dǎo)下經(jīng)腹CVS額外的流產(chǎn)率不到1％22編輯版ppt絨毛穿刺獲取胎兒細(xì)胞23編輯版pptDNA診斷技術(shù)多重PCR（multiplexPCR）等位基因特異性性寡核苷酸雜交（ASO）反向點(diǎn)雜交（RDB）變性高效液相色譜（DHPLC）基于微孔板

(microtiterwell-based)高通量檢測(cè)

實(shí)時(shí)PCR(real-timePCR)24編輯版ppt單管多重PCR

25編輯版pptPCR-ASO

26編輯版pptGenotypeFatherCDs41-42(CTTT)/NMotherIVS-2-654(CT)/NFetusCDs41-42/IVS-2-654Normalcontrol

N/N27編輯版ppt地貧的基因分析局限性3.只能檢測(cè)17種國(guó)內(nèi)常見(jiàn)的β地貧基因。（41-42M，654M，-28M，-71-72M，17M，bEM，31M，27/28M，IVS1-1M，43M，-32M，-29M，-30M，14-15M，CAP，IntM，IVS1-5M）診斷準(zhǔn)確率約98%。

28編輯版ppt地貧的診斷1血常規(guī)的篩查

MCV正常>80%，對(duì)缺鐵性貧血及先天性球型紅細(xì)胞病也是MCV<80%。所以當(dāng)MCV<80%的病人需作進(jìn)一步檢查。29編輯版ppt2，血紅蛋白電泳若HbA2<2%和抗堿Hb≤2%即可判斷為α地貧表型陽(yáng)性;

若HbA2≥3.5%和抗堿Hb>2%，則可判定為β地貧表型陽(yáng)性，再進(jìn)一步行基因分析，以確診α