XXXX32抗MRS感染的藥物分析及治療-12年省醫(yī)藥劑科

抗MRS感染的藥物分析及治療中山大學附屬第三醫(yī)院MICU吳本權主要內容一、MRS的發(fā)現(xiàn)史及現(xiàn)狀二、MRSA的耐藥機理三、常用的抗MRS藥物分析四、MRS感染的治療選擇五、小結主要內容一、MRS的發(fā)現(xiàn)史及現(xiàn)狀二、MRSA的耐藥機理三、常用的抗MRS藥物分析四、MRS感染的治療選擇五、小結青霉素耐藥與甲氧西林耐藥50年代后期耐青霉素的金葡菌的發(fā)生率逐漸升高59年對青霉酶穩(wěn)定的半合成青霉素問世甲氧西林,苯唑西林60年甲氧西林成為所有耐青霉素的金葡菌的克星61年英國Jevons首次發(fā)現(xiàn)了MRSA各國報道逐漸增多,相繼發(fā)現(xiàn)了MRSE,MRSCN耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)

MethicillinResistantStaphylococcusAureus70-80年代MRSA在世界各地迅速增加成為重要的院內感染菌5000萬人被感染,死亡人數多達50萬MRSA如對甲氧西林/苯唑西林耐藥,則對青霉素類,頭孢菌素類,碳青霉烯類和含酶抑制劑的復方制劑均應報告耐藥,

不考慮其體外藥敏結果美國實驗室標準委員會(NCCLS)藥敏指南院內感染面臨的耐藥G+菌MRSA-耐甲氧西林金黃色葡萄球菌MRCNS-耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)耐甲氧西林溶血性葡萄球菌(MRSH)VRE-耐萬古霉素腸球菌MDR-多重耐藥菌(MultidrugResistance)MRSA

MRS-全球面對的公共衛(wèi)生問題2001美國NNIS報道ICU內1MRSA:50.5%MRCNS:75.5%2010中國CHINET2MRSA:51.7%MRCNS:74.8%MRSA、MRCNS分離率NNIS：美國全國醫(yī)院感染監(jiān)測系統(tǒng)CHINET：中國細菌耐藥監(jiān)測網1.NNISSystemReport.Nationalnonsocomialinfectionssurveillancesystemreport,DataSummaryfromJan.1992-June2001.AmJInfectControl2000,29:

404-421.2.朱德妹,汪復,胡付品等.2010年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測.中國感染與化療雜志2011,11（5):

321-329.MRSA肆虐中國大陸：CHINET2010汪復等.2010年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測.中國感染與化療雜志201110(5):325-334.協(xié)和醫(yī)院43.4%北京醫(yī)院77.6%新疆醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院59.3%廣醫(yī)一附院65.3%武漢同濟醫(yī)院62.5%重醫(yī)一附院62.4%甘肅省人民醫(yī)院59.9%浙大一附院49.3%昆明一附院57.9%華山醫(yī)院64.8%瑞金醫(yī)院61.9%MRSA各大醫(yī)院檢出率主要內容一、MRS的發(fā)現(xiàn)史及現(xiàn)狀二、MRSA的耐藥機理三、常用的抗MRS藥物分析四、MRS感染的治療選擇五、小結G+菌的耐藥機制抗生素的作用靶位青霉素結合蛋白(PBP1,2,3,3’,4…)與β-內酰胺類的活動位點共價結合阻斷細菌細胞壁合成MRS菌株含有特殊的PBP2具有PBPs的功能,而與-內酰胺類親和力低在其他PBPs失活的情況下,PBP2

發(fā)揮作用,細菌仍能合成完整的細胞壁MRSA是由mecA基因介導產生葡萄球菌染色體盒(SCCmec)Methicillinresistant-DeterminantmecA基因存在于SCCmec側面DNA的特有片斷上通過編碼PBP2賦予甲氧西林耐藥性SCCmec組分為5種不同的類型亞洲SCCmecIII型和II型占優(yōu)勢,分別為MRSA分離菌株的60.2%和33.6%PVL毒素基因能為金黃色葡萄球菌株提供SCCmec插入所必需的適應性結構

主要內容一、MRS的發(fā)現(xiàn)史及現(xiàn)狀二、MRSA的耐藥機理三、常用的抗MRS藥物分析四、MRS感染的治療選擇五、小結抗G+菌藥物的研究與開發(fā)趨勢總體處于低谷；方向:抗耐藥菌為主、抗陽性菌為主；甘酰胺環(huán)素：抗MRSA、ESBL(+)菌(tigecyclin)頭孢菌素：抗MRSA(ceftobiprole)碳青霉烯類：抗MRSA(cs-023)糖肽類：dalbevancin,oritavancin,telavancin惡唑烷酮類：利奈唑胺酯肽類：datomycin鏈陽霉素：synercid酮內酯類：telithromycin,cethromycin喹諾酮類：sitafloxacin、DX-619,garenoxiacinPMF抑制劑：化合物我國研發(fā)可供應用的新藥：Non美國FDA近24年來批準的新抗菌藥物萬古霉素替考拉寧分子量：1486分子量：1891糖肽類藥物的對比

17穩(wěn)可信與替考拉寧穩(wěn)可信替考拉寧

首次上市時間1958年1988年

所屬抗生素類別糖肽類抗生素

抗菌譜革蘭氏陽性菌（包括耐藥革蘭氏陽性菌）

產品注冊獲得美國FDA批準未獲美國FDA批準糖肽類抗菌機制以D-丙氨酰-D-丙氨酸（D-Ala-D-Ala）為末端的細菌細胞壁小肽為糖肽類抗生素的特異性作用靶，糖肽類抗生素通過抑制細菌細胞壁生物合成中的2步酶促反應或其中之一，即轉糖基作用和轉肽作用，阻遏細胞壁的合成，最終導致細菌細胞死亡。糖肽類抗生素七肽骨架的立體結構形成了一個羰基化的“受體袋”，主要由疏水性結構組成，與作用靶的D-丙氨酰-D-丙氨酸末端相匹配。在某些情況下，糖肽類抗生素的活性與抗生素和靶分子肽聚糖前體的親和力直接相關，但也與糖肽類抗生素-肽聚糖二聚體的穩(wěn)定性有關。有些糖肽類抗生素（如萬古霉素）還可改變細菌細胞膜的滲透性，并選擇性地抑制細菌RNA的合成，具有三重抗菌機制，不易產生耐藥。

19穩(wěn)可信與替考拉寧主要藥代動力學參數穩(wěn)可信替考拉寧

血清蛋白結合率34%-55%90%-95%

血清半衰期4–6小時70–100小時萬古霉素(穩(wěn)可信?)發(fā)展史1956年 禮來公司首先發(fā)現(xiàn)印度尼西那婆羅洲叢林土壤標本中發(fā)現(xiàn)一種經發(fā)酵可產生萬古霉素的放線菌(東方鏈霉菌)萬古霉素取自英文“vanquish”，意思是“征服、戰(zhàn)勝”1958年 FDA于批準萬古霉素臨床使用1960-1970年 萬古霉素并未受到重視由于抗葡萄球菌的青霉素類的上市1970年代 萬古霉素成了臨床中不可缺少的武器由于甲氧西林耐藥的葡萄球菌在全球流行1980年代 萬古霉素在全球的應用快速發(fā)展1990年代至今 萬古霉素一直是臨床治療MRS感染的一線用藥

MoelleringRC.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:S3-4.LevineDP.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:S5-12.萬古霉素從1958年上市至今，全球僅有9株耐萬古的VRSA萬古霉素的作用機制萬古霉素：抑制細胞壁的合成1萬古霉素：影響細胞膜的通透性1萬古霉素：抑制細菌漿內RNA合糖體(mRNA)THFA(四氫葉酸)DHFA(二氫葉酸)[細菌細胞]30×××替考拉寧的作用機制：抑制細菌細胞壁合成萬古霉素的吸收、分布、代謝、消除過程吸收(生物利用度)[A]腹腔注射：38%口服：幾乎不吸收代謝

[M]體內基本不代謝分布

[D]蛋白結合率：30%-55%各體液分布廣泛(除腦脊液外)表觀分布容積：0.2-1.25L/kg腦膜無炎癥：0-4mg/L腦膜有炎癥：6.4-11.1mg/L消除

[E]腎清除率為1.09~1.37mL/(kg?min)90%以原型經腎清除，微量經膽汁消除普通血透與腹透均不能清除消除半衰期(h)正常腎功能兒童早產兒腎衰4-65-114.3-21.6延長萬古霉素藥動學類型濃度(μg/mL)血藥濃度變化1g滴注1h，多次給藥

平均63

結束后2h23

結束后11h80.5g滴注30min，多次給藥

平均49

結束后2h19

結束后11h6

葡萄球菌：

萬古霉素MIC替考拉寧MIC敏感菌株0.5-2ug/ml

≤8ug/ml

耐藥菌株

≥16ug/ml

≥32ug/ml

低敏菌株

4-8ug/ml

萬古霉素MIC替考拉寧MIC敏感菌株≤4ug/ml≤8ug/ml耐藥菌株≥32ug/ml≥32ug/ml萬古霉素與同為糖肽類替考拉寧相比:萬古霉素對葡萄球菌和腸球菌的MIC值比較中，萬古霉素仍然有明顯的優(yōu)勢

腸球菌：萬古霉素與替考拉寧抗菌活性比較

2009年CLSI（美國臨床與實驗室標準委會）最新指南：萬古霉素與替考拉寧比較CharactersVancomycin

TeicoplaninInvitroactivityCNS活性梢強鏈球菌活性梢強ResistanceVanA、VanBVanAPK靜脈給藥、半衰期短、蛋白結合率中等、AUC/MIC靜脈、肌肉給藥、半衰期長、蛋白結合率高安全性與氨基糖甘類聯(lián)合使用時，發(fā)生腎功能損害率稍高血小板減少稍多研究與應用經驗多有限萬古霉素的安全性不良反應發(fā)生情況腎功能損害發(fā)生率約1%~5%，與其他常用抗菌藥物沒有差別常規(guī)用藥劑量(15~20mg?kg-1)導致腎功能損害少見耳毒性近年來的報道越來越少，隨純度提高已非常罕見單藥治療患者不推薦監(jiān)測耳毒性紅人綜合癥與藥物純度和輸液速度有關由于藥物純度提高，如果1g藥物輸液速度不短于60min，一般不會發(fā)生這種反應其他胃腸道反應、注射部位疼痛、過敏反應、血小板減少、白細胞減少、嗜酸性粒細胞增加等發(fā)生率都很低萬古霉素的腎臟安全性萬古霉素腎毒性的定義——摘自《美國感染病學會、美國藥師學會、感染病藥師學會共同推薦的萬古霉素專家共識》經過幾天的萬古霉素治療后，如果有多次(至少2個或3個連續(xù)性)血肌酐濃度升高(增加0.5mg/dL，或者從基線增幅>50%，以較高者為準)，在沒有別的原因可以解釋時，患者應被視為萬古霉素導致的腎毒性

證據水平：II，推薦分級：B1.劉小麗.美國感染病學會、美國藥師學會、感染病藥師學共同推薦的萬古霉素治療指南.中國感染控制雜志2009;8(5):373-374.2.RybakM,etal.Therapeuticmonitoringofvancomycininadultpatients:AconsensusreviewoftheAmericanSocietyofHealth-SystemPharmacists,theInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,andtheSocietyofInfectiousDiseasesPharmacists.AmJHealth-SystPharm2009;66:82-98.隨著萬古霉素的純度提高，腎毒性發(fā)生率大大減少01020304019551975198519952005年份總量(kg×1000)腎毒性發(fā)生率(%)發(fā)表的論文數量(×10)1.RybakM,etal.Therapeuticmonitoringofvancomycininadultpatients:AconsensusreviewoftheAmerican

SocietyofHealth-SystemPharmacists,theInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,andtheSocietyofInfectiousDiseasesPharmacists.AmJHealth-SystPharm2009;66:82-98.2.林東昉等.利奈唑胺與萬古霉素治療革蘭陽性菌感染的隨機、雙盲、對照、多中心臨床試驗.中國感染與化療雜志2009;9(1):10-17.3.StevensDL,etal.LinezolidversusVancomycinfortheTreatmentofMethicillin-ResistantStaphylococcusaureusInfections.ClinicalInfectiousDiseases2002;34:1481-90.4.AbadF,etal.Comparativepharmacoeconomicstudyofvancomycinandteicoplanininintensivecarepatients.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2000;15:65-71.5.DownsNJ,etal.MildNephrotoxicityAssociatedWithVancomycinUse.6.SorrellTC,etal.PJ.Aprospectivestudyofadversereactionsassociatedwithvancomycintherapy.JAntimicrobChemother1985;16(2):235-41.7.FarberBF,etal.RetrospectiveStudyoftheToxicityofPreparationsofVancomycinfrom1974to1981.Antimicrobialagentsandchemotherapy1983;23(1):138-141.8.LevineDP.Vancomycin:AHistory.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:S5-12.萬古霉素至今仍是已知MRSA/MRSE感染一線用藥HazlewoodKA,BrouseSD,PitcherWD,etal.Vancomycin-AssociatedNephrotoxicity:GraveConcernorDeathbyCharacterAssassination?AmJMed2010;123(2):182.e1.doi:10.1016/j.amjmed.2009.05.031.現(xiàn)有研究數據的局限：本質上為觀察性的，缺乏前瞻性隨機對照臨床研究支持大多患者因合并使用具有腎臟毒性的藥物而致使腎毒性1980’s萬古霉素引起的腎毒性報道僅為0-5%聯(lián)用潛在腎毒性的藥物會增加腎毒性發(fā)生率至35%2目前萬古霉素腎毒性數據存在很大局限1無法明確萬古霉素濃度是腎毒性的原因之一或僅是因為腎毒性而升高，感染疾病本身也會引起腎功能不全3糖肽類藥物總體評價優(yōu)勢不足

研究全面深入

部分組織濃度較低

臨床應用經驗豐富

安全性高

耐藥少且不易惡唑烷酮類——利奈唑胺OC3HHCNOONFON

利奈唑胺(PNU-100766)利奈唑胺抗菌譜Gram-positivemicroorganisms:屎腸球菌(包括VRE)

金黃色葡萄球菌(包括MRSA)肺炎鏈球菌(包括PRSP)無乳鏈球菌化膿性鏈球菌糞腸球菌(包括VRE)表皮葡萄球菌(包括MRSE)溶血葡萄球菌草綠色鏈球菌Someanaerobicbacteria:惡唑烷酮類作用機制細菌蛋白質合成起始階段,阻止70S起始復合物形成利奈唑胺適應癥/不良反應適應癥:敏感革蘭陽性菌如下感染社區(qū)獲得性肺炎（CAP）皮膚和皮膚軟組織感染(不伴骨髓炎的復雜與非復雜SSSI)院內獲得性肺炎（HAP）萬古霉素耐藥屎腸球菌提示：利奈唑胺未獲FDA批準用于導管相關性血流感染，其用于治療血管內導管相關性血流感染時，患者死亡率高于其他抗生素組（萬古霉素、苯唑西林、雙氯西林）。

不良反應:一般反應:胃腸道,念珠菌病,肝功能異常特殊反應:加壓素樣反應:正常人使用高酪胺食物同時用利奈唑胺時,發(fā)生加壓素樣反應,需要注意;患者發(fā)生骨髓抑制現(xiàn)象,血小板減少多見,用藥中需要觀察血象.外周神經病,周圍神經病,乳酸性酸中毒利奈唑胺耐藥性報道ZAAPS計劃2002年美國4名患者出現(xiàn)利奈唑胺耐藥,全世界耐藥率為0.05%耐藥菌為金葡,表葡,屎腸球和草綠色鏈球菌SENTRY計劃2001年至2002年間美國0.08%分離株出現(xiàn)利奈唑胺耐藥1999年至2006年間0.03%罕見分離的G+菌中出現(xiàn)耐藥耐藥菌為屎腸球,糞腸球,口腔鏈球菌和表葡美國LEADER監(jiān)督計劃2004年利奈唑胺在20878個分離菌株中的不敏感率為0.14%2005年為0.24%;2006年為0.45%;2007年為0.44%2008年馬德里醫(yī)院ICU耐利奈唑胺MRSA暴發(fā)12名患者分離菌株利奈唑胺MIC>8mg/L1.TsiodrasS,etal.LinezolidresistanceinaclinicalisolateofStaphylococcusaureus.Lancet2001;358:207-208.2.PillaiSK,etal.LinezolidResistanceinStaphylococcusaureus:CharacterizationandStabilityofResistantPhenotype.JID2002;186:1603-1607.3.PeetersMJ,SarriaJC.Clinicalcharacteristicsoflinezolid-resistantStaphylococcusaureusinfections.AmJMedSci2005;330(2):102-4.4.RobertsSM,etal.Linezolid-resistantStaphylococcusaureusintwopediatricpatientsreceivinglow-doselinezolidtherapy.PediatrInfectDisJ2006;25(6):562-4.5.BrauersJ,etal.SurveillanceoflinezolidresistanceinGermany,2001-2002.ClinMicrobiolInfect2005;11(1):39-46.6.WongA,etal.PolyphyleticEmergenceofLinezolid-ResistantStaphylococciintheUnitedStates.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2010;54(2):742-748.7.EndimianiA,BlackfordM,DasenbrookEC,etal.EmergenceofLinezolid-ResistantStaphylococcusaureusafterProlongedTreatmentofCysticFibrosisPatientsinCleveland,Ohio.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2011;55(4):1684-16922.8.HentschkeM,etal.EmergenceofLinezolidResistanceinaMethicillinResistantStaphylococcusaureusStrain.Infection2008;36(1):85-87.9.GalesAC,etal.Emergenceoflinezolid-resistantStaphylococcusaureusduringtreatmentofpulmonaryinfectioninapatientwithcysticfibrosis.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2006;27:300-302.10.Ikeda-DantsujiY,etal.Linezolid-resistantStaphylococcusaureusisolatedfrom2006through2008atsixhospitalsinJapan.

JInfectChemother2011;17:45-51.11.SanchezGarcíaM,etal.ClinicalOutbreakofLinezolid-ResistantStaphylococcusaureusinanIntensiveCareUnit.JAMA2010;303(22):2260-2264.12.YoshidaK,etal.Linezolid-resistantmethicillin-resistantStaphylococcusaureusisolatedafterlong-term,repeateduseoflinezolid.JInfectChemother2009;15(6):417-9.13.HillRL,etal.Linezolid-resistantST36methicillin-resistantStaphylococcusaureusassociatedwithprolongedlinezolidtreatmentintwopaediatriccysticfibrosispatients.JAntimicrobChemother2010;65:442-445.14.HongSB.Co-emergenceoflinezolid-resistantStaphylococcusaureusandEnterococcusFaeciuminapatientwithmethicillin-resistantS.aureuspneumonicsepsis.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease2011;69:232-233.15.MoralesG,PicazoJJ,BaosE,etal.ResistancetoLinezolidIsMediatedbythecfrGeneintheFirstReportofanOutbreakofLinezolid-ResistantStaphylococcusaureus.ClinicalInfectiousDiseases2010;50:821-825.16.中日友好醫(yī)院病原菌資料：甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌藥敏分析(2010.9-2011.2).利奈唑胺的耐藥報道LRSA=耐利奈唑胺金葡菌2000年：利奈唑胺上市2006-2008年(日本)13株LRSA102008年(西班牙)：12株LRSA，6例死亡112002年(美國)：5株LRSA22005年(德國)：1株LRSA82006年(巴西)：1株LRSA92001年(美國)：3株LRSA12004-2007年(美國)6株LRSA62004-2009年(美國)40株LRSA72001-2002年(德國)26株LRSA52005年(美國)：6株LRSA32006年(美國)：2株LRSA42009年(日本)1株LRSA122009年(英國)：2株LRSA132008年(西班牙)：4株LRSA152011年(韓國)6株LRSA142011年(中國)29株LRSA16近年中國利奈唑胺耐藥報告情況1.中日友好醫(yī)院病原菌資料：甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌藥敏分析(2010.9-2011.2).2.藥小萍,吳學勇,翁麗貞等.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的流行病學及耐藥性研究.中華醫(yī)院感染學雜志2011;21(16):3483-3485.3.浙江省醫(yī)院細菌耐藥監(jiān)測年鑒(2008年版).P23.北京(2010-2011)2株LRSA1上海

(2010-2011)9株

LRSA2浙江

(2008)18株LRSA

(發(fā)生率達1%)32007年FDA就利奈唑胺的使用向醫(yī)生發(fā)出警告FDA警告2007年美國FDA向醫(yī)生發(fā)出警告1治療導管相關感染的研究表明2利奈唑胺治療首次用藥后84天內的死亡率21.5%(78/363)，而對照組為16.0%(58/363)1.FDAAlert[3/18/2007].2.WilcoxMH,TackKJ,BouzaE,etal.Complicatedskinandskin–structureinfectionsandCatheter–RelatedBloodstreamInfectionsNoninferiorityofLinezolidinPhase3Sutdy.ClinicalInfectiousDisease2009,48:203-212.2011年FDA督促利奈唑胺更新重要的安全警告FDA警告利奈唑胺藥品處方中更新的“注意事項”在使用斯沃的患者中有出現(xiàn)骨髓抑制報道(包括貧血、白細胞減少、全血細胞減少和血小板減少癥)。在已知病例中，停用斯沃后，血象指標可以上升并回復至治療前的水平。對使用斯沃的患者應每周進行全血細胞計數的檢查，尤其是用藥超過2周，或以前有過骨髓抑制病史，或合并使用能通過誘導發(fā)生骨髓抑制的其他藥物，或患慢性感染既往或目前合并接受其他抗生素治療的患者。對發(fā)生骨髓抑制或骨髓抑制發(fā)生惡化的患者應考慮停用斯沃治療利奈唑胺總體評價優(yōu)勢不足

新藥

研究不全面;

小分子,組織滲透好.

安全性問題;

耐藥菌選擇;

適應癥少.萬古霉素、利奈唑胺和替考拉寧適應癥對比適應癥萬古霉素利奈唑胺替考拉寧皮膚感染肺炎感染性心內膜炎？骨髓炎關節(jié)炎肺膿腫膿胸腹膜炎導管相關感染？腦膜炎穩(wěn)可信、他格適和斯沃產品說明書克必信（達托霉素）上市會2010.7.13【適應癥】金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥)導致的伴發(fā)右側感染性心內膜炎的血流感染（菌血癥）。

達托霉素daptomycin利奈唑胺linezolid萬古霉素vancomycin類型環(huán)脂肽類惡唑烷酮類

糖肽類抗菌類型殺菌劑Cidalvs.G(+)抑菌劑（腸球菌/葡萄球菌）殺菌劑（葡萄球菌）*作用部位細胞膜核糖體RNA亞基細胞壁,細胞膜，核糖體SABSISASBE?達托霉素達托霉素發(fā)展史1983年，EliLilly從玫瑰孢鏈霉菌(Streptomycesroseosporus)發(fā)酵液中提取出達托霉素。由于骨骼肌毒性，1991年停止臨床試驗在禮來公司的Ⅱ期臨床試驗中，給藥1周后受試者發(fā)生了肌肉疼痛，虛弱和肌酸磷酸激酶(CPK)升高等不良反應1997年，美國庫比司特（Cubist）制藥公司繼續(xù)研發(fā)1999年改變給藥方法進入臨床試驗2003年在美國上市徐業(yè)成，苗麗，雷小紅等，達托霉素治療菌血癥及感染性心內膜炎的研究進展,國外醫(yī)藥抗生素分冊2007,28(5);219-224王瑋，穆青，從天然產物到藥物——達托霉素的發(fā)展歷程，國外醫(yī)藥抗生素分冊2009,30(2);59-62達托霉素與磷脂膜的相互作用被公認為是其抑菌機制的基礎達托霉素的作用機制顧覺奮，戴君新，一代抗MRSA抗生素的臨床研究進展，AntiInfectPharm，2009，6(4)：223-228王瑋，穆青，從天然產物到藥物——達托霉素的發(fā)展歷程，國外醫(yī)藥抗生素分冊2009,30(2);59-62達托霉素萬古霉素達托霉素獲批的適應癥：2003-09-15，美國FDA批準了SSTI(MSSA/MRSA)2006年初，歐洲批準了SSTI(MSSA/MRSA)2006-05-25，F(xiàn)DA治療菌血癥或右側心內膜炎(IE由MSSA/MRSA引起，達托霉素6mg/kg,iv,30min,qd)王瑋，穆青，從天然產物到藥物——達托霉素的發(fā)展歷程，國外醫(yī)藥抗生素分冊2009,30(2);59-62達托霉素的適應癥達托霉素的正確定位國內僅獲得右側心內膜炎（IE）的適應癥，因此右心IE時達托霉素可作為一線藥物應用國外雖然有SSTI以及IE的適應癥，但：由于達托霉素價格較高，目前主張對傳統(tǒng)治療無效或不能耐受SSTI者可將其作為二線藥物應用徐業(yè)成，苗麗，雷小紅等，達托霉素治療菌血癥及感染性心內膜炎的研究進展國外醫(yī)藥抗生素分冊2007,28(5);219-224甘胺酰環(huán)素替加環(huán)素替加環(huán)素2005年美國FDA批準上市替加環(huán)素的作用機理甘氨酰環(huán)素類與四環(huán)素類作用機制相似，與核糖體A位的另一個區(qū)域直接相互作用。替加環(huán)素屬于新一類抗生素，是已知甘氨酰環(huán)素類抗生素的一個新類。替加環(huán)素通過抑制肽鏈形成，影響細菌結構形成及一些功能實現(xiàn)，從而殺滅細菌或抑制細菌繁殖。替加環(huán)素的適應癥適應癥:適用于18歲以上患者在下列情況下由特定細菌的敏感菌株所致感染的治療：

復雜性腹腔內感染——弗勞地檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、產酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌（僅限于萬古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（僅限于甲氧西林敏感菌株）、咽峽炎鏈球菌族（包括咽峽炎鏈球菌、中間型鏈球菌和S.constellatus）、脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、產氣莢膜梭菌和微小消化鏈球菌等所致者。

替加環(huán)素總體評價優(yōu)勢不足

新藥

研究不全面;

抗菌譜廣適應癥少；安全性問題;價格昂貴.主要內容一、MRS的發(fā)現(xiàn)史及現(xiàn)狀二、MRSA的耐藥機理三、常用的抗MRS藥物分析四、MRS感染的治療選擇五、小結英國MRSA感染預防和治療指南推薦GouldFK,etal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2009;63:849–861.

英國MRSA感染預防和治療指南(2008)MRSA引起的肺部感染選用糖肽類抗生素治療[證據級別IA]MRSA感染的肺炎選用糖肽類治療萬古霉素：MRSA/MRSE感染的首選治療2008HAP亞洲工作組首個共識報告2011IDSAMRSA指南權威指南一致推薦萬古霉素是MRSA/MRSE感染的一線治療1.SongJH,theAsianHAPWorkingGroup.Treatmentrecommendationsofhospital-acquiredpneumoniainAsiancountries:firstconsensusreportbytheAsianHAPWorkingGroup.AmJInfectControl2008;36:S83-92.2.LiuC,etal.ClinicalPracticeGuidelinesbytheInfectiousDiseasesSocietyofAmericafortheTreatmentofMethicillin-ResistantStaphylococcusAureusInfectionsinAdultsandChildren.ClinicalInfectiousDiseases2011;1-38.2.GuidelinesfortheManagementofAdultswithHospital-acquired,Ventilator-associated,andHealthcare-associatedPneumonia.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416.3.《熱病》桑福德抗微生物治療指南.2010-2011.2011

IDSA首選推薦萬古霉素治療MRSA肺炎感染推薦藥物成人劑量兒童劑量證據級別療程萬古霉素15-20mg/kg/劑IV每8-12小時15mg/kg/劑IV每6小時AII根據感染的范圍，7－21天利奈唑胺600mgPO/IVBID可作為替代治療：10mg/kg/劑PO/IV每8小時不超過600mg/劑AII克林霉素600mgPO/IVTID可作為替代治療：?患者病情穩(wěn)定，沒有菌血癥或血管內感染跡象?細菌對克林霉素耐藥率低（如＜10%）10-13mg/kg/劑PO/IV每6-8小時，不超過40mg/kg/dBIIILMethicillin-Resistant

iu

C,

et

al.

Clinical

Practice

Guidelines

by

the

Infectious

Diseases

Society

of

America

for

Treatment

of

Staphylococcus

Aureus

Infections

in

Adults

and

Children.

CID

2011:52the

.社區(qū)獲得性肺炎何時需要使用萬古霉素？嚴重的社區(qū)獲得性肺炎（CAP），即具有以下情況之一的CAP需要使用萬古霉素：

(1)

需進入重癥監(jiān)護室（ICU）

(2)

有壞死或空洞浸潤

(3)

伴有膿胸抗MRSA治療一定需要有培養(yǎng)證實嗎？

指南明確指出：在痰和/或血培養(yǎng)結果得出前，推薦行經驗性MRSA治療（A-III）對于伴有膿胸的MRSA肺炎患者，只要用抗生素治療就可以了嗎？

指南明確指出：應聯(lián)用抗MRSA治療和引流（A-III）2011

IDSA推薦首選萬古霉素治療MRSA菌血癥

及感染性心內膜炎推薦藥物成人劑量兒童劑量療程補充說明菌血癥萬古霉素15-20mg/kg/劑IV每8-12h15mg/kg/劑IV每6h非復雜性菌血癥2周、復雜性菌血癥4~6周常規(guī)不推薦將慶大霉素(AII)或利福平(AI)加入萬古霉素達托霉素6mg/kg/劑IVQD6-10mg/kg/劑IVQD對于成人患者，部分專家推薦較高劑量(8-10mg/kgIVQD)給藥(BIII)孕期分級B感染性心內膜炎自體瓣膜感染同菌血癥治療6周感染性心內膜炎人工瓣膜感染萬古霉素+慶大霉素+利福平15-20mg/kg/劑IV每8-12h15mg/kg/劑IV每6h至少6周與以下兩種藥物聯(lián)合使用慶大霉素1mg/kg/劑IV每8h1mg/kg/劑IV每8h治療2周利福平300mg/kgPO/IV每8h5mg/kg/劑PO/IV每8h至少6周非復雜性菌血癥治療2周即可，定義為：細菌血培養(yǎng)陽性，以及：排除心內膜炎無植入假體起始處理2

~

4日后續(xù)血培養(yǎng)未見MRSA繁殖起始有效治療72小時內發(fā)熱得到控制沒有感染部位轉移的證據。細菌血培養(yǎng)陽性不符合以上非復雜性菌血癥的標準非復雜與復雜性菌血癥療程的區(qū)別復雜性菌血癥根據病情嚴重程度建議治療4

~

6周，定義為：2011

IDSA對于MRSA菌血癥與感染性心內膜炎中?(1)僅在人工瓣膜心內膜炎時需要聯(lián)合用藥。（萬古霉素+慶大霉素+利福平）?(2)對于菌血癥以及自體瓣膜心內膜炎，萬古霉素單藥即可，不推薦聯(lián)合利福平.?不推薦聯(lián)合利福平是因為：–

未縮短療程–

肝臟不良反應–

引發(fā)藥物相互作用–

耐藥問題關于萬古霉素聯(lián)合用藥問題：對于MRSA菌血癥與感染性心內膜炎中?

利奈唑胺在有感染性心內膜炎或血管內感染灶的情況下，不推薦使用。?

對于菌血癥快速清除或無血管內相關性感染灶時可考慮使用（B-III）。利奈唑胺并沒有受到推薦：2011

IDSA對于MRSA菌血癥與感染性心內膜炎中指南明確指出：達托霉素是作為萬古霉素的替代治療達托霉素以下情況需要引起重視：

–

在深部感染以及左側心內膜炎的患者中出現(xiàn)了治療失敗

–

細菌敏感性下降的出現(xiàn)部分專家推薦較高劑量，但是否能提高臨床治療成功率和預防耐藥的發(fā)生仍不確定！盡管兒童患者可用達托霉素，但有關兒童患者替代藥物的安全性和有效性資料有限。達托霉素在國內僅有“伴發(fā)右側心內膜炎的血流感染”唯一適應癥超適應癥使用會帶來安全與療效顧慮！達托霉素推薦的局限性：菌血癥抗感染治療的同時還必需注意：?

尋找感染源并行清除或清創(chuàng)(A-II)?

第一時間(2

~

4天后)評估細菌清除情況(A-II)：–

再次進行血培養(yǎng)，以評估抗感染療效以及療程。?

排除心內膜炎(A-II)：–

行超聲心動圖檢查，以評估療程及手術治療的必要性。?

評估瓣膜置換術(A-II)2005IDSA皮膚軟組織指南住院患者或已予經驗性抗生素治療但感染仍加重的患者:治療策略應根據適當的革蘭染色、培養(yǎng)和藥敏分析結果決定StevensDL,etal.PracticeGuidelinesfortheDiagnosisandManagementofSkinandSoft-TissueInfections.ClinInfectDis2005;41:1373-1406.藥物IDSA指南上的評價萬古霉素適合MRSA感染患者，青霉素過敏者利奈唑胺抑菌劑臨床經驗有限且昂貴可作為二線替代藥2011-2012《熱病》指南的推薦推薦治療方案燒傷創(chuàng)面感染各種皮膚移植物和替代物萬古霉素

1.0gIVq12h+阿米卡星*＋哌拉西林蜂窩織炎/丹毒面部，成人萬古霉素

1.0IVq12h；如體重>100kg，1.5gIVq12h糖尿病和丹毒(重癥)萬古霉素

1.0IVq12h+碳氫酶烯類糖尿病足局部廣泛炎癥并全身毒性癥狀萬古霉素1gIVq12h＋β內酰胺/酶抑制劑或＋碳氫酶烯類,

傷口感染四肢/外傷后發(fā)熱，伴全身性感染的住院患者萬古霉素1.0gIVq12h＋β內酰胺/酶抑制劑或碳氫酶烯類手術后(不涉及消化道以及女性生殖道的外科手術)伴全身性感染(重度)萬古霉素1.0gIVq12h；如體重>100kg，1.5gIVq12h手術后－涉及消化道(包括口、咽和食管)或女性生殖道的手術－發(fā)熱，中性粒細胞升高(重癥)萬古霉素1.0gIVq12h＋哌拉西林/他唑巴坦(或三代頭孢＋甲硝唑)或＋碳氫酶烯類發(fā)熱患者－涂片發(fā)現(xiàn)成堆的革蘭陽性菌萬古霉素1.0gIVq12h葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征萬古霉素1.0gIVq12h(兒童40-60mg/(kg.d)分次q6h)桑福德抗微生物治療指南新譯第39版.中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社P14,50-52.利奈唑胺可作為備選方案主要內容一、MRS的發(fā)現(xiàn)史及現(xiàn)狀二、MRSA的耐藥機理三、常用的抗MRS藥物分析四、MRS感染的治療選擇五、小結小結MRSA感染發(fā)生率越來越高，是臨床中不可忽視的感染耐藥菌越來越多，藥物的研發(fā)進度相對較緩慢，對于治療MRSA感染的藥物選擇并不多萬古霉素臨床應用50多年，一直被認為是治療MRSA感染的一線用藥，2011年最新的IDSA指南中也是推薦萬古作為治療MRS感染的首選謝謝關注?。?！謝謝您的關注！謝謝觀看/歡迎下載BYFAITHIMEANAVISIONOFGOODONECHERISHESANDTHEENTHUSIASMTHATPUSHESONETOSEEKITSFULFILLMENTREGARDLESSOFOBSTACLES.BYFAITHIBYFAITH一本萬利工程1、背景驅動2、盈利策略3、選菜試菜4、價值創(chuàng)造5、完美呈現(xiàn)6、成功面試7、持續(xù)改造（一）、一本萬利工程的背景驅動

1、什么是一本萬利

2、餐飲時代的變遷菜單經驗的指導方針運營市場定位的體現(xiàn)經營水平的體現(xiàn)體現(xiàn)餐廳的特色與水準溝通的工具餐廳對顧客的承諾菜單承諾的六大表現(xiàn)1、名字的承諾2、質量的承諾3、價格的承諾4、規(guī)格標準的承諾5、外文翻譯的準確6、保證供應的承諾

1、顧客滿意度餐廳價值、價格、合理感、愉快感、安心感、美味感、便利感、滿足感、有價值感、喜悅感、特別感2-2、初期投資餐廳面積、保證金、設備投資、店鋪裝潢、器具用品投資、制服選定、菜單制作2-1、開業(yè)準備廚具、供應商選定、設計、用品選定、餐廳配置、員工訓練、餐廳氣氛、促銷方式3、經營數據營業(yè)額、客流量、成本率、人均消費、顧客回頭率、出品速度、人事費用菜單內容決定決定相關相關決定決定決定決定以菜單為導向的硬件投資

1、餐廳的裝修風格2、硬件設施服務操作3、餐廳動線4、餐具與家俬5、廚房布局6、廚房設備菜單設計正果1、能誘導顧客購買你想讓他買的餐點2、能迅速傳達餐廳要表達的東西3、雙贏：顧客喜歡、餐廳好賣餐廳時代的變遷食物時代硬體時代軟體時代心體時代食物食品饑食飽食品質挑食品味品食品德懼食體驗人們正在追尋更多的感受，更多的意義更多的體驗，更多的幸福（二）盈利策略1、組建工程團隊2、確定核心價值3、確定盈利目標4、確定客單價5、設計盈利策略6、確定核心產品誰來設計菜單？產品=做得出來的物品商品=賣得出去的物品商家=產品具備商品附加值物（什么產品）+事（滿足顧客何種需求）從物到事從食物到餐飲從吃什么到為什么吃產品本身決定一本，產品附加值決定萬利從生理到心理從物質到精神從概念到五覺體驗創(chuàng)造產品的五覺附加值體驗何來

一家企業(yè)以服務為舞臺以商品為道具，讓消費者完全投入的時候，體驗就出現(xiàn)了PART01物=你的企業(yè)賣什么產品+事=能滿足顧客何種需求？確定核心價值理念核心價值理念1、賣什么樣的菜2、賣什么樣的氛圍？3、如何接待顧客？賣給誰？賣什么事？賣什么價？企業(yè)目標的設定1、理論導向的目標設定2、預算3、制定利潤目標費用營業(yè)額虧損區(qū)利潤區(qū)臨界點變動費用總費用營業(yè)額曲線費用線X型損益圖利潤導向的目標設定確定目標設定營業(yè)收入=固定成本+目標利潤1-變動成本率-營業(yè)稅率例：A餐廳每月固定成本40萬，變動成本50%，營業(yè)稅率5.5%，目標利率每月8萬，問A餐廳的月營業(yè)收入：月營收入=（40+8）÷（1-50%-5.5%）=48÷0.445=108萬測算損益平衡點保本線=固定成本1-變動成本率-營業(yè)稅率例：A餐廳保本線=40÷（1-50%-5.5%）

=40÷0.445

=90萬定價的三重意義2、向競爭對手發(fā)出的信息和信號1、是利潤最大化和最重要的決定因素3、價格本事是價值的體現(xiàn)定價由此開始1、評估產品、服務的質量2、尋求顧客價值與平衡點3、以價值定義市場確定客單價盈利占比策略

占比策略內部策略銷售占比占比策略內部策略10%40%10%20%20%（三）、選菜試菜1、ABC產品分析2、產品的確定（食材、口味、烹調、餐飲）3、成本的確定ABC分析策略毛利率營業(yè)額CBACABBACCCAA營業(yè)額C毛利A優(yōu)化、提升增加銷售雙A雙贏ABC顧客商品漲價保留虧本商品刪營業(yè)額A毛利C顧客超額、成本過高有意義的保留無意義的刪除雙C雙輸菜單內容選擇的標準因素成本設備廚師技術操作空間菜系風格吻合度品