化學(xué)毒物的生殖毒性

化學(xué)毒物的生殖毒性第1頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月一、人類先天缺陷的成因1973年Wilson綜合了5次國際會議的資料，將人類先天缺陷的成因歸為三大類：①遺傳因素(染色體畸變和基因突變，占25％)②環(huán)境因素(物理因素、宮內(nèi)感染、母體疾病、藥物與環(huán)境化學(xué)物質(zhì)，占10％)③原因不明的出生缺陷(可能是由于遺傳因素與環(huán)境因素相互作用，占65％)第2頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月二、生殖毒性(reproductivetoxicity)

1、定義：生殖毒性指對雄性和雌性生殖功能或能力的損害和對后代的有害影響。2、發(fā)生時(shí)期：生殖毒性既可發(fā)生于生殖細(xì)胞、受精卵、胚胎形成期、妊娠期分娩和哺乳期3、毒性表現(xiàn)：表現(xiàn)為外源化學(xué)物對生殖過程的影響，例如生殖器官及內(nèi)分泌系統(tǒng)的變化，對性周期和性行為的影響，以及對生育力和妊娠結(jié)局的影響等第3頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月三、發(fā)育毒性(developmentaltoxicity)1、定義：發(fā)育毒性指在到達(dá)成體之前誘發(fā)的任何有害影響，包括在胚期(embryonicperiod)和胎期(fetalperiod)誘發(fā)或顯示的影響，以及在出生后誘發(fā)和顯示的影響第4頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月

2、毒性表現(xiàn)①發(fā)育生物體死亡(deathofthedevelopingorganism)②生長改變(alteredgrowth)③功能缺陷(functionaldeficiency)④結(jié)構(gòu)異常(structuralabnormality)第5頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月①發(fā)育生物體死亡

指受精卵未發(fā)育即死亡，或胚泡未著床即死亡，或著床后生長發(fā)育到一定階段死亡。早期死亡被吸收或自子宮排出(即自然流產(chǎn))，晚期死亡成為死胎。②生長改變(alteredgrowth)：即生長遲緩(growthretardation)。能引起胚胎死亡和畸形的毒物多數(shù)能引起生長遲緩。一般認(rèn)為胎兒的生長發(fā)育指標(biāo)比正常對照的均值低2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差時(shí)，即可定為生長遲緩。豚鼠胸骨及枕骨骨化遲緩及低出生體重等是生長遲緩的較敏感指標(biāo)。生長遲緩造成的局部發(fā)育不全可視為畸形，如腦小畸形和眼小畸形等。第6頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月③功能缺陷(functionaldeficiency)

包括器官系統(tǒng)、生化、免疫等功能的變化。功能缺陷往往要在出生后經(jīng)過相當(dāng)時(shí)間才能診斷。如聽力或視力異常、行為發(fā)育遲緩等。④結(jié)構(gòu)異常(structuralabnormality)指胎兒形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，即畸形。致畸性(teratogenicity)是指化學(xué)物在胚胎發(fā)育期間引起永久的結(jié)構(gòu)與功能異常的性質(zhì)。致畸物(teratogen)是指出生前接觸，誘發(fā)永久的結(jié)構(gòu)與功能異常的物質(zhì)。（能引起妊娠的人或試驗(yàn)動物產(chǎn)生畸胎的外源化學(xué)物）第7頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月胚胎毒性作用及表現(xiàn)：胚胎毒性作用：指外源化學(xué)物對母體子宮內(nèi)發(fā)育的胚胎或胎兒產(chǎn)生的毒性作用表現(xiàn)：胚胎死亡、生長發(fā)育遲緩、胎兒先天缺陷和畸形、功能發(fā)育不全

第8頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月有關(guān)致畸物的幾個(gè)問題：1、影響致畸作用的因素致畸作用受多種因素影響，主要包括敏感期、遺傳類型、劑量和母體毒性等。大多數(shù)器官又都有其對致畸作用的特殊敏感期，即“靶窗(targetwindows)”。第9頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月2、確認(rèn)人類致畸物的標(biāo)準(zhǔn)Wilson提出的確認(rèn)人類新的致畸物的標(biāo)準(zhǔn)如下：

(1)一種特殊的缺陷或幾種缺陷并發(fā)(綜合征)的頻率突然增加。

(2)缺陷的增加與某種已知的環(huán)境改變，如一種新藥的廣泛使用巧合。

(3)已知在妊娠的特殊階段接觸環(huán)境的改變，產(chǎn)生有特征性缺陷的綜合征。

(4)缺少妊娠時(shí)引起特征性缺陷嬰兒產(chǎn)生的其他普通因子。確認(rèn)的人類致畸物見表8-6。

第10頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月電離輻射放射治療放射性碘原子武器感染風(fēng)疹巨細(xì)胞病毒感染單純性皰疹梅毒弓形體病代謝失調(diào)克汀病糖尿病苯丙酮酸尿男性化腫瘤高溫藥物和化學(xué)品反應(yīng)停

Abameetin

酒精氨基蝶呤雄性激素麻醉劑抗甲狀腺藥物白消安咖啡因氯代聯(lián)苯類香豆素抗凝劑環(huán)磷酰胺二已基乙烯雌酚敵螨普三氟氯溴乙烷異維A酸鋰甲巰咪唑有機(jī)汞化合物有機(jī)溶劑類苯妥因腐霉利四環(huán)素三甲惡唑烷二酮丙(基)戊酸表8-6已知的人類致畸物第11頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月四、生殖與發(fā)育毒性的特點(diǎn)及靶器官1、生物的生殖發(fā)育過程生殖與發(fā)育過程包括配子(精子與卵子)的發(fā)育與形成、交配、受精、合子形成與植入、胚胎形成與發(fā)育、分娩等階段。2、生殖與發(fā)育毒性的靶器官生殖與發(fā)育過程的每個(gè)階段所涉及的細(xì)胞或器官都可能成為外源化學(xué)物毒作用的靶第12頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月3、化學(xué)物生殖發(fā)育毒性的特點(diǎn)（1）生殖過程較機(jī)體的其他系統(tǒng)或功能對某些化學(xué)物的毒作用更為敏感，在成體系統(tǒng)毒性的未觀察到有害作用的水平(NOAEL)胎兒即可受到影響。例如妊娠期接觸過不足以引起腫瘤的低劑量二乙基亞硝胺(diethyllnitrosamine)，仔鼠成年后再次接觸，則腫瘤發(fā)生率增加。（2）損害作用不僅表現(xiàn)在接觸化學(xué)物質(zhì)的機(jī)體本身，還可影響其后代。例如母鼠接觸高濃度二硫化碳引起致畸作用，其子一代既使不再接觸二硫化碳，交配后所生的子二代仔鼠也出現(xiàn)與子一代仔鼠幾乎完全相同的畸變類型。第13頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月什么是顯性致死試驗(yàn)？顯性致死試驗(yàn)是通過給予雄性動物受試化學(xué)物，將其與未經(jīng)受試物處理的雌性動物交配，觀察雌性動物早期胚胎死亡情況，以評價(jià)受試物是否對雄性動物的生殖有損害作用的試驗(yàn)第14頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月THANKS第15頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月

第七章思考題1、名詞解釋生殖毒性發(fā)育毒性致畸性致畸物性腺毒性胚體毒性胎盤毒性母體毒性靶窗交叉交配交叉撫養(yǎng)2、簡述生殖毒性與發(fā)育毒性的特點(diǎn)及靶器官？3、繪圖說明三段生殖毒性試驗(yàn)的過程？4、簡述確認(rèn)人類致畸物的標(biāo)準(zhǔn)？5、繪圖說明什么是一代生殖毒性試驗(yàn)？6、繪圖說明什么是兩代（多代）生殖毒性試驗(yàn)？（試驗(yàn)程序、結(jié)果評定）7、簡述發(fā)育毒物預(yù)篩試驗(yàn)的必要性和緊迫性？預(yù)篩試驗(yàn)的依據(jù)？其有何優(yōu)點(diǎn)？8、常見的體外預(yù)篩試驗(yàn)有哪些？第16頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月

第九章思考題1、名詞解釋：化學(xué)致癌化學(xué)致癌物假基因抗癌基因助癌物完全致癌物2、簡述癌癥病因?qū)W和發(fā)病學(xué)研究的重要意義？3、有哪些證據(jù)可證明突變可引起癌癥？4、與腫瘤相關(guān)基因有哪些？5、簡述ras家族成員及其特征？