第八章-非鎮(zhèn)定抗組胺藥課件

非鎮(zhèn)靜抗組胺藥組胺及組胺受體組胺是一種化學(xué)介質(zhì),貯存在人的嗜堿粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)顆粒中,當(dāng)遇到免疫和非免疫因素激活這些細(xì)胞時(shí),就會(huì)誘導(dǎo)其釋放。另外,淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和其他的外周組織可以通過組胺酸脫羧酶誘導(dǎo)組胺的合成，合成的組胺并不貯存于細(xì)胞內(nèi),而是即刻從細(xì)胞中釋放。組胺在呼吸道、皮膚含量較高。組胺受體主要有H1,H2,H3,H4,其中過敏主要與H1有關(guān)?？菇M胺藥物：作用機(jī)制：抗組胺藥物主要是通過阻斷H1受體而起作用的,臨床上用于緩解過敏性疾病,如過敏性鼻炎、支氣管哮喘和蕁麻疹、花粉過敏、枯草熱、濕疹、瘙癢癥等癥狀。抗組胺藥物在過敏治療中主要集中在阻斷肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞釋放的組胺對(duì)靶器官的作用。組胺H1受體拮抗劑：分經(jīng)典的和非鎮(zhèn)靜性兩類----一代和二代。1997年新型抗組胺藥物-非索非那定問世,它是作用快、療效高、相對(duì)安全低毒的抗組胺藥。非索非那定的開發(fā)，為尋找既無中樞鎮(zhèn)靜作用,也無心臟毒性的抗組胺藥物開辟了新的途徑。氯雷他定氯雷他定屬哌啶類抗組胺藥，首先經(jīng)過CYP3A4代謝,繼而經(jīng)過細(xì)胞色素P2450同功酶2D6(CYP2D6)代謝。在紅霉素、酮康唑、西咪替丁作用下,氯雷他定的血藥濃度增加,活性代謝產(chǎn)物增加;酮康唑是氯雷他定代謝最強(qiáng)的抑制藥,與氯雷他定合用時(shí)代謝產(chǎn)物及血漿濃度均增加.

氯雷他定合成第一步：Ritter反應(yīng)Ritter反應(yīng)

在強(qiáng)酸性溶液中，由叔醇生成的碳正離子同質(zhì)子一樣，可以進(jìn)攻氰基氮原子，生成的正離子迅速加水，轉(zhuǎn)變?yōu)镹-烴基取代酰胺，水解后生成胺：第二步：Finklestein反應(yīng)Finklestein反應(yīng)烷基鹵和另一鹵化物之間發(fā)生SN2反應(yīng)。第三步：脫去酰胺還原氰基第四步：腈與格式試劑加成第五步：強(qiáng)酸關(guān)環(huán)第六步：N-去甲基成酰胺地雷他定合成氯雷他定N上酰胺水解地雷他定合成：非索非那定1994年上市的特非那定是第一個(gè)非鎮(zhèn)靜抗組胺藥，但是具有心臟的毒副作用，引起心律失常，發(fā)現(xiàn)他的代謝產(chǎn)物非索非那定具有抗組胺的活性，沒有心臟的毒副作用。非索非那定在1996年上市，由德國的HoechstMarionRoussel/赫斯特公司研究開發(fā)。特非那定：1、20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)真正的無中樞鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥；作用于外周。2、S〉R；丁醇羥基碳為手性碳3、酸性代謝產(chǎn)物有較強(qiáng)抗組織胺活性

4、近年發(fā)現(xiàn)有心臟不良反應(yīng)，心臟毒性5、1998年禁用。非索非那定的合成第一步：成酯反應(yīng)第二步：Friedel-Crafts反應(yīng)Friedel－Crafts烷基化反應(yīng)芳烴與鹵代烴、醇類或烯類化合物在Lewis催化劑(如AlCl3，F(xiàn)eCl3,H2SO4,H3PO4,BF3,

HF等)存在下，發(fā)生芳環(huán)的烷基化反應(yīng)。鹵代烴反應(yīng)的活潑性順序?yàn)椋篟F>RCl>RBr>RI;當(dāng)烴基超過3個(gè)碳原子時(shí)，反應(yīng)過程中易發(fā)生重排。首先是鹵代烴、醇或烯烴與催化劑如三氯化鋁作用形成碳正離子，碳正離子作為親電試劑進(jìn)攻芳環(huán)形成中間體s-絡(luò)合物，然后失去一個(gè)質(zhì)子得到發(fā)生親電取代產(chǎn)物。Friedel－Crafts?；磻?yīng)芳烴與?；噭┤珲｛u、酸酐、羧酸、烯酮等在Lewis酸(通常用無水三氯化鋁)催化下發(fā)生?；磻?yīng)，得到芳香酮：這是制備芳香酮類最重要的方法之一，在?；胁话l(fā)生烴基的重排第三步：鹵代烷和胺反應(yīng)第四步：酯的水解（脫保護(hù)）第五步：氧化反應(yīng)第六步：還原反應(yīng)西替利嗪比利時(shí)聯(lián)合化學(xué)公司（UCBCo）研發(fā)1987年首先在比利時(shí)上市，1996年獲FDA批準(zhǔn)?？菇M胺藥物心臟毒性作用的分子基礎(chǔ)抗組胺藥物的藥動(dòng)學(xué)研究表明,特非那定和阿司咪唑都主要通過肝細(xì)胞色素P2450同功酶3A4代謝。氯雷他定除可通過3A4代謝外還通過P2450同功酶2D6代謝途徑。醇酸西替利嗪的合成第一步：親核加成第二步：鹵代烷和胺反應(yīng)第三步鹵代烷和醇反應(yīng)第五步：水解、成鹽44的另一制法Corey不對(duì)稱還原法