2020年從指南更新看2型糖尿病管理理念的變遷(全文)

2020看2）糖尿病是當(dāng)前威脅全球人類(lèi)健康的嚴(yán)重慢性非傳染性疾病之一[1]。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)估計(jì)全球各型糖尿病患者(20～79歲)共計(jì)4.25億，預(yù)計(jì)到2045年將達(dá)6.29億[1]，達(dá)1.144億(占全國(guó)總?cè)藬?shù)的10.9%)，高居全球首位[2]，預(yù)計(jì)到2045年增長(zhǎng)至1.198億[]，可見(jiàn)糖尿病的防控形勢(shì)嚴(yán)峻。2型糖尿病(T2DM)作為糖尿病的主類(lèi)型，害在其并癥。中心血管疾病(CVD)是患者死亡的首要原因，而合并慢性腎臟疾病(CKD則顯著增加T2DM患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)此外T2DM患者常伴有高血壓血脂紊亂等心腦血管病變的重要危險(xiǎn)因素因此對(duì)T2DM合并CVD或心血管危險(xiǎn)因素患者的管理一直是糖尿病治療領(lǐng)域關(guān)注的焦點(diǎn)。近年，隨著相關(guān)臨床研究的增加和深入，人們對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的認(rèn)知和管理方法也隨之發(fā)展變化。這種變化和進(jìn)步于國(guó)內(nèi)外糖尿病診療指南的更新中可見(jiàn)一斑尤其是T2DM管理的相關(guān)內(nèi)容越來(lái)越體現(xiàn)出從以"降糖為中心到"結(jié)為中心的觀念變革。一、疾病控制-強(qiáng)化降糖的重要性國(guó)內(nèi)外主要的糖尿病指南包括美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)、美國(guó)臨床內(nèi)分泌協(xié)會(huì)(AACE)、歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)(EASD、國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)等國(guó)際機(jī)構(gòu)制定的指南，以及中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)(CDS)制定的中國(guó)2型糖尿病防治指南。1993年糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)(DCCT)發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化血糖控制(維持血糖濃度接近正常范圍HbA1C<6.5%)可以有效延緩1型糖尿病(T1DM)視網(wǎng)膜、腎臟和神經(jīng)病變的發(fā)生和發(fā)展[4]。1998年英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS提示T2DM使用磺脲類(lèi)藥物或胰島素強(qiáng)化血糖控制(空腹血糖FPG<6mmol/L)可以顯著降低微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[5]?；谶@些早期大型臨床研究的循證依據(jù)，在稍早版本指南中，如2004年CDS指南、2005年AA指南[6]與2006年IDF指南[7]，均突出了強(qiáng)化降糖在T2DM治療中的重要性，尤其推薦大多數(shù)糖尿病患者將HbA1C降至7%以下。至此對(duì)于T2DM管理的主流意見(jiàn)還是集中于血糖的控制并期待強(qiáng)化降糖可以降低遠(yuǎn)期大血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。隨后，多項(xiàng)針對(duì)強(qiáng)化降糖是否能夠控制糖尿病患者大血管和微血管并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展的大型臨床研究陸續(xù)展開(kāi)。其中，控制糖尿病心血管風(fēng)險(xiǎn)行動(dòng)計(jì)劃(ACCORD)研究在納入了糖尿病病程較長(zhǎng)、年齡較大且具有多個(gè)心血管危險(xiǎn)因素或已有心血管病史的T2DM患者后發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化血糖控制組全因死亡率增加且并未降低主要心血管事件的發(fā)生，而提前終止了研究[]。隨后，2008年糖尿病與血管疾病行動(dòng)(ADVANCE)研究進(jìn)一步顯示，強(qiáng)化降糖并不能顯著降低T2DM患者的主要心血管事件和全因死亡率[]。而2009年發(fā)表的美國(guó)退伍軍人糖尿病研究(VADT)也顯示對(duì)于血糖控制不佳的T2DM患者強(qiáng)化降糖對(duì)主要心血管事件死亡或微血管并發(fā)癥(蛋白尿除外)的發(fā)生率沒(méi)有顯著影響[10]基于對(duì)過(guò)往研究的分析發(fā)現(xiàn)DCCT研究中強(qiáng)化控制組有降低CVD的趨勢(shì)，但發(fā)生CVD的事件數(shù)太少。UKPDS研究中，雖然強(qiáng)化治療組較標(biāo)準(zhǔn)治療組CVD事件下降16%，但差異無(wú)顯著性[1]?？梢?jiàn)，強(qiáng)化血糖控制能否降低CVD事件既往研究未得出明確的結(jié)論。二、以患者為中心"的個(gè)體化治療隨著人們對(duì)強(qiáng)化降糖的重新認(rèn)識(shí)，各大指南也逐漸推薦放寬HbA1C達(dá)標(biāo)的目標(biāo)，并提出應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況為患者制定個(gè)體化的治療DA美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)(ACCF)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)于2009年發(fā)表聯(lián)合聲明[11]，指出雖然強(qiáng)化降糖并未體現(xiàn)出明確的可降低CVD發(fā)生的益處，但無(wú)論是對(duì)微血管疾病還是大血管疾病，HbA1C<7%仍是當(dāng)時(shí)TM、患者最為合理和推薦的降糖目標(biāo)并推薦個(gè)體化的治療方案隨后，CS指南(2010年版)[2]和IF指南(2012年版)[1也強(qiáng)調(diào)了應(yīng)兼顧心血管獲益和用藥安全，將HbA1C放寬至7%，并強(qiáng)調(diào)血糖控制目標(biāo)應(yīng)個(gè)體化糖尿病管理也從單純關(guān)注"血糖"控制的理念逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)楣芾?患者"，開(kāi)啟了以患者為中心重新探索治療安全性和個(gè)體化治療的時(shí)代此后"以患者為中心"根據(jù)患者的疾病特征制定個(gè)體化的管理策略一直貫穿整個(gè)糖尿病的治療。近期瑞典隆德大學(xué)f教授團(tuán)隊(duì)的研究成果則進(jìn)一步推進(jìn)了糖尿病患者的個(gè)體化治療。該研究基于6項(xiàng)臨床指標(biāo)(發(fā)病年齡、BMI、HbA1細(xì)能島抗和GA)將糖尿病重新劃分為5種類(lèi)型[14]，其中不同類(lèi)型糖尿病患者所使用的治療方案不同，而且不同類(lèi)型患者的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也不同如嚴(yán)重胰島素缺乏型糖尿病(SIDD)患者視網(wǎng)膜病變發(fā)生率更高，嚴(yán)重胰島素抵抗型糖尿病(SIRD)患者發(fā)生慢性腎病和糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)及非酒精性脂肪肝的風(fēng)險(xiǎn)更高。這一糖尿病精細(xì)化分型為糖尿病并發(fā)癥的危險(xiǎn)分層和個(gè)體化治療奠定了基石。基于此，未來(lái)的糖尿病治療，亦可以患者為中心，根據(jù)各型的結(jié)局特征，優(yōu)先選擇瞄準(zhǔn)并發(fā)癥、改善結(jié)局的藥物進(jìn)行更加精準(zhǔn)的治療，這將會(huì)成為糖尿病治療的新策略。三、多重風(fēng)險(xiǎn)因素的綜合管理2008年丹麥Steno-2研究[1]在平均隨訪7.8年后發(fā)現(xiàn)綜合管理控制血糖血壓血脂等多重危險(xiǎn)因素能夠顯著降低T2DM患者心血管事件和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。這一研究結(jié)果提示綜合防治糖尿病患者所并存的多重危險(xiǎn)因素可以預(yù)防、控制、延緩心血管病變的發(fā)生和發(fā)展，顯著降低心血管死亡率及全因死亡率，改善患者預(yù)后，特別是患者出現(xiàn)微量白蛋白尿時(shí)更應(yīng)在其早期階段進(jìn)行及時(shí)有效的綜合干預(yù)。這一時(shí)期的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也將糖尿病的治療帶入了綜合管理的時(shí)代，開(kāi)始探討最佳治療方案、最佳治療時(shí)機(jī)、針對(duì)合并癥的治療、平衡降糖的安全性和獲益。而在2010年我國(guó)的CDS指南就已提出[12]"對(duì)2型糖尿病基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的科學(xué)、合理的治療策略應(yīng)該是綜合性的，包括降糖、降壓、調(diào)脂、抗凝、控制體重和改善生活方式等治療措施"。2013年CDS指南[1則是將中國(guó)2型糖尿病綜合控制的目標(biāo)進(jìn)行了進(jìn)一步的細(xì)化。四、心血管結(jié)局研究帶來(lái)指南的新變革—"強(qiáng)調(diào)心血管結(jié)局"2007年，Nissen等[]發(fā)了1篇高質(zhì)量的meta分析，將降糖藥物的心血管安全問(wèn)題推到了世人面前。2008年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA作為監(jiān)管機(jī)構(gòu)，要求后續(xù)面世的新型降糖藥物需進(jìn)行心血管結(jié)局研(CVOT)以評(píng)價(jià)藥物的心血管安全性迄今為止已開(kāi)展包括二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑、胰高糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑三類(lèi)新型降糖藥物在內(nèi)的十余項(xiàng)CVOT，令人驚喜的是這些研究不但證明了降糖藥物的心血管安全性，而且還發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑與部分GLP-1受體激動(dòng)劑還具有心血管及腎臟保護(hù)作用[,1,2,21,22,23,24,2526,27,2,29,30,3,3,33]。1．新型降糖藥物的心血管結(jié)局研究：2013年，第一個(gè)以心血管安全性為主要終點(diǎn)的CVOT，即DPP-4抑制劑沙格列汀的SAVOR-TIMI53研究結(jié)果公布，從此拉開(kāi)了降糖藥物心血管安全性研究的大幕[1]。此后，其他幾種DPP-4抑制劑的CVOT相繼公布，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比DPP-4抑制劑不增加主要不良心血管事(MACE)的風(fēng)險(xiǎn)但均未顯示心血管保護(hù)作用[1,2,21]而另一類(lèi)腸促胰素治療藥物GLP-1受體激動(dòng)劑的CVOT結(jié)果卻不盡相同，其中LER、SUSTAIN-6、REWIND和HARMONY研究顯示，利拉魯肽、索馬魯肽、度拉糖肽和阿必魯肽顯著降低MACE風(fēng)險(xiǎn)[2,2,2,2，而EXSCELELIXAPIONEER-6研究并未顯示出心血管獲益[2,2,2]關(guān)于SGLT2抑制劑的CVOT已完成的EMPA-REGOUTCOMECANVASProgram、DECLARE-TIMI58研究顯示，SGLT2抑制劑能顯著降低伴有多重心血管危險(xiǎn)因素或合并CVD的T2DM患者M(jìn)ACE心血管死亡或心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)[2,30,31SGLT2抑制劑與部分GLP-1受體激動(dòng)劑相比傳統(tǒng)降糖藥物，都能顯著降低MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]，其中SGLT2抑制劑能夠更好地降低心血管死亡/心衰住院風(fēng)險(xiǎn)[33]全因死亡率[32]而GLP-1受體激動(dòng)劑則降低心梗、卒中風(fēng)險(xiǎn)的能力更強(qiáng)[3]，可見(jiàn)兩類(lèi)藥物在心血管結(jié)局方面各有所長(zhǎng)。而在腎臟事件的影響方面有研究顯示DPP-4抑制劑在一定程度具有改善尿蛋白的作用，但并未改善腎臟結(jié)局[2,35]。GLP-1受體激動(dòng)劑CVOT腎臟結(jié)局(次要終點(diǎn))顯示GLP-1但可能主要源于GLP-1類(lèi)似物能減少糖尿病患者大量白蛋白尿[,2,25,36SGLT2抑制劑的CVOT用SGLT2抑制劑可降低新發(fā)蛋白尿和新發(fā)大量蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)及增加蛋白尿逆轉(zhuǎn)的可能性[,3,37,38,39]。此外，SGLT2抑制劑具有延緩CKD進(jìn)展作用。DECLARE-TIMI58研究次要終點(diǎn)顯示，達(dá)格列凈可使腎臟硬終點(diǎn)事件[eGFR下降40%至0)－1發(fā)ESRD疾亡]風(fēng)險(xiǎn)減少47%[31]；EMPA-REG對(duì)腎臟結(jié)局的事后分析顯示，恩格列凈使腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件減少39%[37]，CANVAS在探索性終點(diǎn)中顯示卡格列凈使腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件減少40%,38]。近期，以腎臟結(jié)局(終末期腎病、血清肌酐倍增、腎臟或心血管死亡)為主要終點(diǎn)的CREDENCE研究結(jié)果顯示卡格列凈降低了主要腎臟終點(diǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)30%[4]，達(dá)格列凈和恩格列凈對(duì)CKD患者腎臟結(jié)局作用的研究也正在進(jìn)行。雖然三類(lèi)新型藥物都能減少蛋白尿[4但如果考查腎臟硬終點(diǎn)事件則SGLT2抑制劑可能更優(yōu)以上CVOT結(jié)果的公布極大地促進(jìn)了糖尿病治療指南的更新，在繼往"以患者為中心"的治療基礎(chǔ)之上，開(kāi)創(chuàng)糖尿病患者心腎保護(hù)新時(shí)代，體現(xiàn)了"以心血管結(jié)局為導(dǎo)向"的藥物治療策略。2．新版國(guó)內(nèi)外主要指南的治療策略：中國(guó)型糖尿病防治指南最新版為2017年版[4]指南主要的更新如下：(1)更新了T2DM高血糖治療路徑，即進(jìn)行生活方式干預(yù)后如果血糖控制不達(dá)標(biāo)(HbA1C≥7.0%則進(jìn)入下一步治療(2)在突出二甲雙胍重要地位的基礎(chǔ)上，將以往的一線、二線、三線和四線藥物治療，改為了單藥(3在口服降糖藥部分新增了SGLT2時(shí)SGLT2抑制劑等新型降糖藥物在我國(guó)上市時(shí)型T糖效力、低血糖風(fēng)險(xiǎn)、其他作用、不良反應(yīng)作了詳細(xì)說(shuō)明。隨著近兩年新型降糖藥物在中國(guó)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床經(jīng)驗(yàn)的積累及國(guó)內(nèi)外糖尿病治療指導(dǎo)性文件的更新，將為新一版CDS指南的撰寫(xiě)提供依據(jù)。2019年版ADA指南[43]有關(guān)新型降糖藥物的推薦更新如下(1)有ASCD的T2DM患者，可在降糖治療中使用SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑(2)對(duì)于有ASCVD并可能發(fā)生心衰的高?；颊呋蛞押喜⑿乃サ幕颊?，首選SGLT2抑制劑；(3對(duì)于伴有CKD的T2DM患者推薦使用能夠延緩CKD進(jìn)展或(和)CV事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑(4更新了注射藥物強(qiáng)化降糖治療路徑建議對(duì)于需要更有效注射藥物治療的患者，應(yīng)在胰島素前首選GLP-1受體激動(dòng)劑。2019年ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期與心血管疾病指南延續(xù)了2019ADA指南中"關(guān)注結(jié)局"的治療理念且更進(jìn)一步。推薦首先應(yīng)評(píng)估糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)并以此為依據(jù)來(lái)選擇降糖藥物對(duì)于合并ASCVD或?qū)儆诟呶?極高危CV其HbA1C使用2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑，其他情況的患者仍應(yīng)首選二甲雙胍[44]同樣基于最新的循證證據(jù)剛剛發(fā)布的2020版ADA指南在2019版基上新了議：于確有ASCVD或伴有CV高危因素CKD或心衰的T2DM患者無(wú)論HbA1C水平如何推薦使用有明確心血管獲益的SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑作為降糖方案的一部分[45]。隨著越來(lái)越多臨床研究和meta分析為SGLT2抑制劑/GLP-1受體激動(dòng)劑在改善血糖控制的同時(shí)降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的作用提供了越來(lái)越多的證據(jù)，也引起了其它領(lǐng)域的重視2019年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)和AHA聯(lián)合發(fā)布的CVD一級(jí)預(yù)防指南[46]提出合并CVD風(fēng)險(xiǎn)因素者考慮給予SGLT2抑制劑改善血糖控制和降低CVD風(fēng)險(xiǎn)再一次提示我們臨床上要將患者作為一個(gè)整體綜合考量，而不只是關(guān)注患者所患疾病中的一個(gè)。五、總結(jié)和展望通過(guò)對(duì)糖尿病領(lǐng)域重要指南變遷之