抗血小板與動脈粥樣硬化血栓形成的防治幻燈片

抗血小板與動脈粥樣硬化

血栓形成的防治

----從指南到臨床實踐首都醫(yī)科大學心臟病學系首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院北京市心肺疾病研究所陳韻岱05101520253028.7動脈粥樣硬化血栓栓塞*17.8傳染病12.6癌癥9.1外傷6肺病5.1愛滋病動脈粥樣硬化血栓形成*

是全球第一大死亡原因1?1.TheWorldHealthReport,2002,WHOGeneva死亡率(%)*缺血性心臟病,腦血管病,inflammatoryheartdisease和高血壓心臟病?全球的定義為WHO成員國地區(qū)(非洲,美洲,中東,歐洲,東南亞和西太平洋)

(%所有死亡)PrevalenceUSincludingpolyvascularpatients(1.8M)時間發(fā)生<1year處于事件發(fā)生的危險中(n=~70million)支架急性心梗急性冠脈綜合癥（ACS)急性中風/短暫性腦缺血發(fā)作曾經(jīng)心梗曾經(jīng)中風穩(wěn)定性心絞痛有癥狀的糖尿病有癥狀的PAD存有事件的房顫無癥狀的PAD無癥狀的糖尿病存在其它危險因素臨床治療的目標提高生存率預(yù)防事件再發(fā)預(yù)防首次事件的發(fā)生動脈粥樣硬化血栓疾病的分級和總體的治療目標時間發(fā)生>1year曾經(jīng)有事件(n=~15million)急性/新近有事件(n=~3million)有缺血性事件史的病人事件再發(fā)風險升高*猝死的定義是記錄到的1小時內(nèi)的死亡，死因是冠心病(CHD);?僅包括致死性MI及其它CHD死亡;不包括非致死性MI1.KannelWB.JCardiovascRisk1994;1:333–339.2.WilterdinkJI,EastonJD.ArchNeurol1992;49:857–863.

3.AdultTreatmentPanelII.Circulation1994;89:1333–1363.4.CriquiMHetal.NEnglJMed1992;326:381–386.比普通人群的風險升高心肌梗死中風5–7倍(包括死亡)33–4倍

(包括TIA)12–3倍(包括心絞痛和猝死*)19倍24倍(僅包括致死性MI和其它CHD死亡?)42–3倍(包括TIA)2缺血性中風心肌梗死周圍動脈疾病動脈粥樣硬化血栓栓塞性事件的形成

突發(fā)性

不易預(yù)測

嚴重性機制上的一致性不同種類抗血小板聚集藥的作用機理抑制作用促進作用PGI2PGE1促進腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca貯藏顆粒釋放ADP，5－羥色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集誘導血小板聚集引起血管收縮血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林環(huán)氧化酶纖維蛋白原GPIIb/IIIa受體拮抗劑InitialMedicalTreatment（初始治療）ASABetablockersLMWHClopidogrelPlannedCABG↓ClopidogrelWithheldfor5daysPrefer7daysNewACC/AHAguidelines2002:PlannedcatheterisationandPCIEarlynoninterventionalapproach↓↓ASABetablockersLMWHASABetablockersLMWHClopidogrelClopidogrelGPⅡb/ⅢaReceptorInhibitorASA?Clopidogrel??for9months

Beta-blockers?++Lipidloweringtherapy+ACEI+ClassIRecommendationsforLongTermTherapy*

ACC/AHA2002GuidelinesUpdate

forUAandNSTEMI（長期治療）1.BraunwaldEetal.AmericanCollegeofCardiology(ACC)andtheAmericanHeartAssociation(AHA)Guidelines,USA:ACC/AHA;2002.*Athospitaldischargeandpost-hospitaldischarge

?Intheabsenceofcontraindications?Clopidogrelshouldbeadministeredtohospitalizedpatientswhoareunabletotake

ASAbecauseofhypersensitivityormajorGIintoleranceNSTEACS

指南中的建議(9-12M)阿司匹林氯吡格雷1月9月GPIIb/IIIa受體拮抗劑介入治療非介入治療/危險因子無危險因子低分子肝素ACC/AHA2002ESC2002IAIAIAIBIBIIAIAIIaAIIbAIAIAEur.Heart.J.2002抗血小板治療：指南與專家共識《ACC/AHAST抬高心肌梗死治療指南》(2004.7)《ESC抗血小板藥物使用專家共識》(2004.1)《ESCST抬高心肌梗死治療指南》(2003)《ACC/AHA/ESC不穩(wěn)定心絞痛/非ST段抬高心肌梗死治療指南》(2002)《ACC/AHA慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南》(2002)抗血小板治療：NSTEACSASAASA使用越早越好，并且無限期持續(xù)用藥[IA]氯吡格雷

ASA過敏或不能耐受者可服用氯吡格雷[IA]

住院病人如進行早期非介入治療，入院時即在ASA基礎(chǔ)上盡早加用氯吡格雷，至少1個月[IA]，可持續(xù)9個月[IB]準備行PCI者應(yīng)開始服用氯吡格雷，維持至少1個月，如非出血高危者可持續(xù)9個月[IB]計劃行CABG者提前5~7天停用氯吡格雷[IB]GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑計劃行PCI者，術(shù)前在ASA和肝素基礎(chǔ)上加用Ⅱb/Ⅲa拮抗劑[IA]計劃行PCI者，如已使用ASA、肝素和氯吡格雷，可在術(shù)前應(yīng)用Ⅱb/Ⅲa拮抗劑[IIaB]對于有持續(xù)缺血癥狀，肌鈣蛋白增高或有其他高危因素的病人，如不行PCI，可給予eptibatide或tirofiban[IIaA]抗血小板治療：STEMIASA

以往未服ASA者急診室給予162mg[IA]~325mg[IC]

長期用藥：無過敏者75~162mg/d[IA]氯吡格雷

ASA過敏或不能耐受者可服用噻吩吡啶類（最好是氯吡格雷）[IC]

計劃行CABG者至少提前5天停藥，最好提前7天，除非緊急血運重建的危險性高于出血并發(fā)癥[IB]

已進行心導管檢查且準備行PCI者應(yīng)開始服用氯吡格雷，植入祼金屬支架者維持至少1個月，藥物洗脫支架適當延長（雷帕霉素3個月，紫杉醇6個月），如非出血高危者可持續(xù)12個月[IB]

接受溶栓治療的病人如ASA過敏或不能耐受，可服用氯吡格雷[IIaC]

如ASA過敏，氯吡格雷可替代ASA用于AMI二級預(yù)防[IC]GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑直接PCI前（無論是否植入支架）應(yīng)盡可能早地使用Abcximab[IIaB]，tirofiban或eptibatide[IIbC]抗血小板治療：StableCADASA

無禁忌證者使用ASA[IA]

用于任何介入治療[IB]氯吡格雷存在ASA絕對禁忌證者用氯吡格雷替代[IIaB]

所有支架植入術(shù)后替代噻氯匹啶持續(xù)4周[IA]

血管內(nèi)放射治療術(shù)后持續(xù)1年[IC]

藥物洗脫支架術(shù)后持續(xù)6~12個月[IC]GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑行PCI治療的復雜病變、糖尿病、急性或瀕臨閉塞、肉眼可見的血栓、無再流或慢再流等可使用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑[IIaC]PCI圍術(shù)期及術(shù)后抗血小板治療?高危病人包括ACS,近期心梗,橋血管狹窄,冠脈慢性閉塞病變以及造影肉眼可見血栓者

負荷量

藥物 適應(yīng)證 負荷量 維持量 給藥時間 治療持續(xù)時間ASA 所有病人 162-325mg 162-325mg PCI前 終生

口服 口服 >30min氯吡格雷 所有病人 300-600mg 75mg PCI前 9-12個月

口服 口服 ≥4HrGPIlb/IIIa拮抗劑Abciximab 高危病人? 0.25mg/kgIV 0.125μg/kg/ PCI術(shù)前即刻 PCI術(shù)后12h

minIV

(max,10μg/min)Eptifibatide 高危病人?

180μg/kgIV 2μg/kg/minIV PCI術(shù)前即刻 PCI術(shù)后18~24h (max,22.6mg)

2bolusesgiven

10minapartLangeRA,HillisLD.NEnglJMed.2004;350:277-280.波立維循證醫(yī)學證據(jù)有力推進指南的發(fā)展

PCI患者1.

BraunwaldEetal.JAmCollCardiol2002;40:1366–1374..

BertrandMEetal.EurHeartJ2002;23;1809-1840..

Antmanetal.2004.ACC/AHAPracticeGuidelines.ACC-,AHA-.

The7thACCPConferenceonAntithromboticandThrombolyticTherapy:Evidence-BasedGuidelines.CHEST2004;40(3):suppl.指南人群特征方法療程2002ACC/AHA非ST段抬高急性冠脈綜合癥波立維+阿司匹林1-9個月2002ESC非ST段抬高急性冠脈綜合癥波立維+阿司匹林9-12個月2004ACC/AHAST段抬高心梗波立維+阿司匹林12個月裸支架裸支架裸支架+藥物涂層支架支架類型2004ACCPPCI波立維+阿司匹林12個月裸支架+藥物涂層支架動脈粥樣硬化血栓形成抗血小板治療在指南中的推薦高危人群的抗血小板治療的循證醫(yī)學證據(jù)從指南到臨床實踐高風險 高獲益幾乎所有的試驗都證實，高危病人獲益最大。高危因素包括：高脂血癥（LDL/HDL）高血壓糖尿病并發(fā)心腦血管疾病患者已發(fā)生過缺血性事件：急性冠脈綜合癥，PCI、CABG術(shù)后，腦卒中，TIA，PAD血管閉塞高?；颊叩腁TT薈萃分析目的：評定抗血小板藥物對于閉塞性血管事件的患者的作用抗血小板治療與對照組比較的研究197項，包括135000例患者不同抗血小板治療方案比較研究90項，包括77000例患者主要終點指標：“嚴重血管事件”非致死性心肌梗死，非致死性中風或血管性死亡1997年9月以前，隨機化的實驗設(shè)計ATT結(jié)果：抗血小板治療對高危患者中嚴重血管事件的影響ATT結(jié)果：抗血小板治療對不同高危因素患者的影響ATT研究增加的信息抗血小板治療可以保護穩(wěn)定型心絞痛、間歇跛行及房顫患者免于血管事件的發(fā)生可在可疑急性缺血性卒中是盡快開始抗血小板治療，并長期堅持服用長期應(yīng)用時，阿司匹林每日75-325mg的劑量與大劑量同樣有效阿司匹林短期加用糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑可預(yù)防PCI及不穩(wěn)定型心絞痛患者的血管事件，但可導致出血增加在ASA基礎(chǔ)上加用另外一種抗血小板藥物(例如氯吡格雷,糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑)會有附加的益處阿司匹林治療的問題胃腸道反應(yīng)：與抑制PGI2生成，降低其對胃粘膜的保護作用有關(guān)阿司匹林抵抗:臨床：阿司匹林不能防止部分患者發(fā)生血栓事件實驗室：阿司匹林對血小板一種或多種功能無明顯影響阿司匹林哮喘：口服阿司匹林或其他非甾體抗炎藥所導致的哮喘或鼻炎發(fā)作Antiplateletagent %oddsreduction pvalueDipyridamole -2% NSTiclopidine 12% NSClopidogrel 10% 0.03Allagents 8% 0.00011.

AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.1.00.50.01.52.0ASAbetterOtherantiplateletbetterATT結(jié)果：不同口服抗血小板藥物與ASA療效比較阿司匹林在糖尿病病人中的效果

PPPtrial(DiabetesCare2003,26:3264-3272)阿司匹林對糖尿病病人血管事件的發(fā)生率有降低趨勢，但未達到統(tǒng)計學差異。RRR:10%NSRRR:41%,p<0.05DiabetesCare2003,26:3264-3272生存曲線(血管性死亡,心梗,缺血性腦卒中)糖尿病/阿司匹林糖尿病/安慰劑無糖尿病/阿司匹林無糖尿病/安慰劑波立維在糖尿病患者中的效果明顯1.BhattDLetal.AmHeartJ2000;140:67–73.2.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.

25%13.7%17.7%21.5%12.6%15.6%17.7%05%10%15%20%所有CAPRIE病人1糖尿病2胰島素治療的糖尿病2每年事件率(%)阿司匹林氯吡格雷11?21?38?事件率

(心肌梗死、腦卒中、血管性死亡或者住院*)*缺血事件或者出血

?每1000個病人每年比阿司匹林多預(yù)防的事件數(shù)CAPRIE1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–39.2.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.3.Ringleb.Stroke2004;35:528-532

152200238141172204050100150200250300所有CAPRIE病人1(n=19,825)(n=8,854)(n=4,496)事件發(fā)生率率/1000病人(平均隨訪2年)阿司匹林氯吡格雷11?28?34?波立維

在較高危險患者中的效果更佳?Numberofeventspreventedper1000patientsCAPRIE3年期間心肌梗死、缺血性中風或血管性死亡的發(fā)生率有任何缺血事件病史2有嚴重急性事件病史(心?；蜃渲?315.9%22.3%0510152025年均事件率%波立維

在既往有PCI或CABG的患者中益處更大BhattDLetalJAmCollCardiol2000;35(SupplA):383總體獲益:p=0.001;多變量分析中風,MI,血管性死亡,因缺血事件或出血而住院;比阿斯匹林多預(yù)防的事件數(shù)/1000例患者每年氯吡格雷

阿司匹林64CAPRIE波立維

對高膽固醇血癥的增效作用BhattDLetal.JAmCollCardiol2000;35(supplA):326.總體受益:p=0.026;多變量分析15.1%1614.6%12.2%11.9%02468101214各種降脂藥物他汀類年事件發(fā)生率(%)ASA氯吡格雷27?29?事件發(fā)生率(心肌梗死,卒中,血管原因死亡,或住院*)

*缺血事件或出血

?可預(yù)防的事件數(shù)/1,000例病人/年ASACAPRIE

氯吡格雷75mg比阿司匹林減少出血的危險由于胃腸道出血而需住院治療的事件:波立維組有71例(0.74%)而阿司匹林組有104例(1.08%)阿司匹林組胃腸道出血更多見(p<0.002)阿司匹林組致命或非致命性顱內(nèi)出血和出血性死亡有增加傾向:37例相對于51例(0.39%相對于.0.53%)300050100150200250波立維阿司匹林因胃腸道出血事件住院胃腸道出血患者數(shù)71104191255CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.Prescribinginformationforclopidogrelbisulfatetablets,USFoodandDrugAdministration,Nov1997.19185例缺血性事件患者：缺血性中風，心梗，PAD小結(jié)波立維對各類動脈粥樣硬化血栓形成事件的患者療效顯著波立維對高?；颊叩囊嫣幐黠@波立維單獨及與ASA聯(lián)合長期應(yīng)用均具有良好的安全性試驗研究人群樣本量CHARISMA粥樣硬化血栓高危人群15000CCS-2/COMMITAMI40000CLARITY/TIMI28AMI+溶栓2200CASPAR外周血管搭橋1460CAMPER外周血管成形術(shù)2000ACTIVE房顫14000Planned/ongoingtrialsofclopidogrel+aspirinCLopidogrel

as

Adjunctive

ReperfusIon

TherapY–

ThrombolysisInMyocardialInfarction(TIMI)28氯吡格雷作為再灌注療法的輔助治療——心肌梗死的溶栓治療（TIMI）28研究設(shè)計1給予研究藥物直至行動脈造影(28天)或

出院(至多8天)n=1752n=1739溶栓,肝素和ASA*氯吡格雷300mg負荷劑量/75mg每日一片?安慰劑?隨機雙盲、隨機、安慰劑對照研究18-75歲，發(fā)病≤12小時的ST抬高心梗患者臨床隨訪直至第30天主要終點:血管造影發(fā)現(xiàn)動脈閉塞(TIMI血流分級[TFG]0/1級),或動脈造影前發(fā)生死亡/心梗主要終點:氯吡格雷改善冠脈再灌注安慰劑氯吡格雷P=0.00000036相對危險性0.64

(95%CI0.53-0.76)1.00.40.60.81.21.6氯吡格雷更佳安慰劑更佳n=1752n=173936%相對危險性降低動脈阻塞或死亡或心梗%氯吡格雷75mg進一步降低30天臨床事件*OddsRatio(OR)inCVdeath,MIorrecurrentischemialeadingtourgentrevascularization

時間（天）臨床終點發(fā)生率(%)051015051015202530安慰劑氯吡格雷20%*p=0.03結(jié)果氯吡格雷(%)安慰劑(%)P值動脈造影期間 TIMI嚴重出血

(Hgb>5g/dLorICH)1.31.1NS TIMI輕微出血

(Hgb3-5g/dL)1.00.5NS

顱內(nèi)出血0.50.7NS30天內(nèi)出血 TIMI嚴重出血1.91.7NS

行CABG者7.57.2NS

行CABG5天內(nèi)給予研究藥物9.17.9NS TIMI輕微出血1.60.9NS令人振奮的安全性結(jié)果：

TPASK心梗八天內(nèi)加用氯吡格雷的效果TIMI1ASA+

ClopidogrelASANEJM1985;312:932APRICOTPlaceboASACirc1993;87:152436%P<0.00190mins3mos3.5d47%P<0.00122%P=0.261.ChenZMetal.ACC2005.COMMIT:ClOpidogrelandMetoprololinMyocardialInfarctionTrial1(Oxford-Group)目的:

證實在ASA（同時早期靜脈，繼之口服美托洛爾）的基礎(chǔ)上加用氯吡格雷對急性ST段抬高心肌梗死患者是否能夠進一步降低住院期間的死亡率和血管事件的風險同期于ACC2005上公布：COMMIT

COMMIT

(ClOpidogrel&MetoprololinMyocardial

InfarctionTrial)中國科學醫(yī)學院附屬阜外醫(yī)院和英國牛津大學CTSU（theClinicalTrialServiceUnit）組織并入選1,250家醫(yī)院

本研究共入組45,852名患者，是有史以來在中國進行的最大規(guī)模的臨床研究，也是全球第二大針對急性心臟病發(fā)作的臨床研究.雙盲治療直至出院或至多4周(n~23,000)n=~46,000R發(fā)病24小時的急性ST段抬高心梗患者*AllpatientsreceivedabackgroundofASA162mg/dayduringthestudy(22Factorialwithmetoprolol)Slidesadapted:ChenZM.ACC2005.研究設(shè)計氯吡格雷75mg每日一片*安慰劑*(n~23,000)終點：死亡或

復合終點：死亡、非致死性心梗、非致死性卒中071421280123456789隨機后的天數(shù)

(直至28天)氯吡格雷(7.5%)安慰劑(8.1%)RRR=7%p=0.03死亡率(%)氯吡格雷75mg進一步降低死亡率Slidesadapted:ChenZM.ACC2005.波立維針對急性冠脈綜合征的治療策略ACS治療策略治療人群治療方案循證醫(yī)學證據(jù)PCIAMI,NSTEACS,stableangina300mg/75mg與ASA合用PCI-非PCI動脈粥樣硬化血栓性疾病，包括近期心梗75mg波立維單用NSTEACS（早期和長期）300mg/75mg與ASA合用急性心肌梗死300mg/75mg與ASA合用75mg與ASA合用CREDO動脈粥樣硬化血栓形成抗血小板治療在指南中的推薦高危人群的抗血小板治療的循證醫(yī)學證據(jù)從指南到臨床實踐指南依從率與臨床結(jié)果的相關(guān)性(n=45,987-403U.S.HOSPITALS)住院死亡率（％）醫(yī)院總體依從率<=65%65-70%70-75%>75%從指南到真實世界---歐洲PCI:STEMI52%;NSTEMI29%Death:PCI<24h1.8%;nonPCI7.9%Clopidogrel：≈50%IIb/IIIa:≈30%Beat-blockers:>77%Statins:<60%ASA:>90%ACEI:61%從指南到真實世界-美國PCI:<48hrs23%;all37%;CABG11%ASA:92%Clopidogrel：40%；IIb/IIIa:36%Beat-blockers:84%Statins:80%ACEI:61%緊急用藥(在第一個24小時內(nèi)應(yīng)用于沒有禁忌證的病人)阿司匹林β-阻滯劑肝素(LMWH+UFH)GPIIb/IIIa拮抗劑氯吡格雷Q22003CRUSADEdata出院藥物治療(無禁忌證的病人)阿司匹林β-阻滯劑