不同的ccb同樣能減少心肌梗死趙玉生

不同的CCB

同樣能減少心肌梗死嗎？

——循證醫(yī)學的臨床啟示解放軍總醫(yī)院趙玉生降低心腦血管事件是降壓治療的根本目的ESC2007指南降低心腦血管事件風險2005中國高血壓防治指南JNC-7高血壓治療JNC-7中國高血壓指南JournalofHypertension,2007,25:11-5-1187

一級預防研究二級預防研究薈萃分析不同CCB減少心梗的結(jié)果并不相同長效CCB減少心梗的證據(jù)啟示

不同的長效鈣拮抗劑藥代動力學特性交感神經(jīng)興奮程度臨床獲益不同血管選擇性對心肌收縮力的影響副作用硝苯地平控釋片利尿合劑比值比（95％CI）P值首要終點復合終點200（6.3%）182（5.8%）1.11（0.90-1.36）0.34心肌梗死非致死性61（1.9）56（1.8）1.09（0.76-1.58）0.52致死性16（0.5）5（0.2）3.22（1.18-8.80）0.017猝死17（0.5）23（0.7）0.74（0.39-1.39）0.43卒中非致死性55（1.7）63（2.0）0.87（0.61-1.26）0.52致死性12（0.3）11（0.3）1.09（0.48-2.48）0.84心衰非致死性24（0.8）11（0.3）2.20（1.07-4.49）0.028致死性2（0.1）1（<0.1）2.01（0.18-22.13）0.63其它心血管死亡13（0.4）12（0.4）1.09（0.50-2.38）0.85Brownetal:Lancet2000:56:366-372硝苯地平控釋片一級預防研究INSIGHT研究主要結(jié)果-0.2-0.100.10.20.40.61.22.4-0.411%9%222%26%P=0.34P=0.52P=0.017P=0.43首要復合終點非致死性心梗致死性心梗猝死冠心病一級預防研究

INSIGHT：硝苯地平控釋片較利尿合劑增加心梗Brownetal:Lancet2000:56:366-372事件風險差(硝本地平控釋片-利尿合劑)單個終點硝苯地平控釋片(n=3825)安慰劑(3840)相對危險比(P)值全因死亡3102911.07(0.41)心梗2672571.04(0.62)頑固性心絞痛1501740.86(0.18)新發(fā)心衰861210.71(0.015)致殘性卒中77990.78(0.10)外周血管重建術(shù)1461181.25(0.073)硝苯地平控釋片二級預防研究

ACTION：未減少死亡及心肌梗死

〔血壓下降6mmHg〕PhilipAPoole-Wilson,etal.Lancet2004;364:849–57HanssonL,LindholmL,etal.Lancet1999;354:1751-17562.01.04(0.86-1.26)0.670.77(0.61-0.96)0.0181.02(0.84-1.24)0.840.95(0.83-1.08)0.421.03(0.89-1.19)0.710.98(0.74-1.31)0.911.10(0.90-1.34)0.370.78(0.63-0.97)0.025RR(95%CI)p依那普利/賴諾普利更好(

n=2205)非洛地平/依拉地平更好(n=2196)0.51.0心血管死亡率心梗卒中主要心血管事件總體死亡率糖尿病發(fā)生房顫發(fā)生充血性心衰STOP-2研究：非洛地平減少心梗不如ACEIFransH.H.Leenenetal.Hypertension.2006;48:374-384.減少致死性/非致死性CHD

氨氯地平與ACEI療效相似0.200.150.100.050.0001234567基線有CHD氨氯地平賴諾普利一級終點事件發(fā)生時間（年）累計CHD發(fā)生率0.200.150.100.050.0001234567基線無CHD氨氯地平賴諾普利一級終點事件發(fā)生時間（年）RR(95%Cl)P值賴/氨1.06(0.99-1.32)0.69RR(95%Cl)P值賴/氨0.98(0.88-1.13)0.782002氨氯地平?更多獲益:

顯著減少心肌梗死更多危險降低19%時間(月)首次出現(xiàn)事件的患者比例%0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66纈沙坦為根底的降壓方案(n=7596)氨氯地平?為根底的降壓方案(n=7649)HR=1.19;95%CI=1.02-1.38;

P=0.02

76543210VALUE研究:氨氯地平?比纈沙坦更顯著降低致死及非致死性心肌梗死危險19%JuliusSetal.Lancet2004;363:2022–2031.20041%VS.撫慰劑VS.ACEIVS.ARBVS.利尿劑/β受體阻滯劑薈萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)冠心病事件發(fā)生危險降低(%)薈萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)薈萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)薈萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)FranzH.Messerlietal.Hypertension.2006;48:359-361.4%P=0.26P=0.89P=0.00918%P=0.03131%薈萃分析:氨氯地平更多減少冠心病事件氨氯地平減少冠心病事件優(yōu)于ARB，與ACEI相當-505100.500.751.001.251.50MOSES

CONVINCESTOP-2-AALLHAT-DSTOP-2-CINVESTINSIGHTSHELLVALUEACTIONSyst-ChinaSyst-EurASCOTALLHAT-ANORDILELSAIDNT-PboSTONEIDNT-Irbe15CCB與對照藥物收縮壓差值(mmHg)腦卒中的相對風險比WilliamJ.Elliottetal.Circulation2006;113:2763-2772CCB的臨床研究均符合

“降低血壓減少腦卒中事件〞的規(guī)律WilliamJ.Elliottetal.Circulation2006;113:2763-2772冠心病的相對風險比CCB與對照藥物收縮壓差值(mmHg)ACTIONNORDILINSIGHTSTOP-2-ASTOP-2-CALLHAT-AALLHAT-DINVESTCONVINCEASCOTVALUESyst-EurSyst-ChinaIDNT-pboIDNT-Irbe-50510150.500.751.001.251.50降壓未帶來相應獲益區(qū)并非所有CCB均符合降壓帶來心臟獲益的規(guī)律氨氯地平減少心肌梗死事件證據(jù)充分大型臨床研究研究年份人數(shù)研究周期與對照組相比降低心肌梗死事件氨氯地平IDNT20031,7152.6年是(p=0.021vs安慰劑)VALUE200415,2454.2年是(p=0.02vs纈沙坦)ASCOT200519,2575.5年是(p=0.0003vsβ受體阻滯劑組)ACCOMPLISH200811,4623.3年是降低嚴重CV終點事件20%**(CV死亡，非致死性MI，致死性卒中)硝苯地平控釋片INSIGHT20036,3213年否(p>0.05vs利尿劑組)ACTION20047,6654.9年否(p=0.62vs安慰劑)JANA.Staessen.etal.HypertensRes2005;28:385-407與硝苯地平不同，

氨氯地平符合CCB降壓帶來心臟獲益的規(guī)律心梗獲益(%)血壓變化(mmHg)-2-4-6-8-50-40-30-20-100102030P=0.95P=0.82P=0.24預測心梗獲益實際心梗獲益SBPP=0.002氨氯地平PREVENT(n=825)CAMELOT(n=1318)IDNT(n=1136)硝苯地平控釋片ACTION(n=7665)更多減少心梗氨氯地平心梗獲益機制探源高質(zhì)量降壓：

強效平穩(wěn)持久降低中心動脈壓

降壓速度……

較小交感神經(jīng)興奮

L型Ca2+通道亞型和地爾硫卓受體關(guān)于降壓速度的思考氨氯地平心梗獲益機制探源一

VALUE:6個月時能否控制血壓與終點事件關(guān)系

致死及非致死心臟事件致死及非致死腦卒中全因死亡心肌梗死心衰住院*SBP<140mmHgat6months.**P<0.01.使用纈沙坦治療使用氨氯地平治療HazardRatio95%CI0.40.60.81.01.2Controlledpatients*(n=5253)Non-controlledpatients(n=2396)********0.40.60.81.01.2Controlledpatients*(n=5502)Non-controlledpatients(n=2094)HazardRatio95%CI********0.76

(0.66–0.88)0.60

(0.48–0.74)0.79

(0.69–0.91)0.83

(0.66–1.03)0.62

(0.50–0.77)OddsRatio0.73

(0.63–0.85)0.50

(0.39–0.64)0.79

(0.69–0.92)0.91

(0.71–1.17)0.64

(0.52–0.79)OddsRatioWeberMAetal.Lancet.2004;363:2047–49.VALUE研究:最初3個月的血壓差異演變?yōu)轭A后差異時間間隔(月)研究總況研究結(jié)束時1.02.00.5主要終點危險比和95%可信度區(qū)間DSBP(mmHg)1.41.61.82.03.81.72.22.34.00.2536–4824–3612–246–120–33–6氨氯地平較好纈沙坦較好JuliusSetal.Lancet.June2004;363.VALUE試驗:迅速降壓反響的結(jié)果分析*致死性/非致死性心臟事件致死性/非致死性卒中全因死亡心肌堵塞心衰住院0.40.60.81.01.21.4降壓反響迅速*(n=9336)降壓反響不迅速(n=5663)危險比95%可信區(qū)間*未按先前治療1月后:收縮壓≥10mmHg;按先前治療1月后:收縮壓≤基線.**P<0.05;?P<0.01.混合治療組**?**WeberMA,JuliusS,KjeldsenSEetal.Lancet.2004;363:2047–49.是不是降壓速度越快越好呢？血流自動調(diào)節(jié)機制50150器官血流正常血壓(60-150mmHg)慢性高血壓靶器官損害血管病變老年ISH平均動脈壓(mmHg)正常血壓者MBP快速降至60mmHg(90/45mmHg),高血壓病人MBP快速降至120mmHg(160/100mmHg)即可引起靶器官缺血性改變急性腦中風動脈壓力感受器興奮降壓過快心率增加心血管中樞心迷走神經(jīng)心交感神經(jīng)抑制降壓過快危害一：導致心率增加心率過快是心血管死亡的獨立危險因素和預測因素

姚泰主編，?生理學?，人民衛(wèi)生出版社，2001“HighrestingHR,above60beats/min,isanindependentpredictorforallcauseandCVdiseasemortality〞1 FoxK.etal.JAmCollCardiol.2007;50:823-830.靜息心率過快是心血管死亡的獨立危險因素和預測因素

XavierJouven,etal.AmJCardiol2021(inpress)基線心率三分位數(shù)HR<64bpmHR64-70bpmHR>70bpmHR減少4bpmHR-4-+3bpmHR>3bpm5年心率變化三分位數(shù)風險比21.510.52低中高0.71P=0.0031.64P<0.0001微小的心率變化，嚴重的心臟損害Beautiful研究：

心率>70次/分顯著增加心血管事件發(fā)生率降壓治療心率不容無視Lancet.2021Sep6;372(9641):817-21心血管事件風險增幅34%53%46%心血管死亡心衰入院心梗入院冠脈成形術(shù)38%p=0.0041p<0.0001p=0.0066p=0.0370102030405060靜息心率每增加5bpm顯著增加心血管死亡、心梗、心衰等心血管事件發(fā)生率Lancet.2021Sep6;372(9641):817-21心血管事件風險增幅(%)8%16%7%心血管死亡心衰入院心梗入院冠脈成形術(shù)8%p=0.0005p<0.0001p=0.052p=0.034Beautiful:增加5bpm心血管事件顯著增加硝苯地平控釋片降壓顯著增加心率Poole-WilsonPAetal.Lancet2004;364:849-570123456Follow-up(years)NifedipinePlacebmHg80787674135130125b/minHeartrateSBPp<0.0001p<0.0001p<0.0001DBPACTION氨氯地平起效和緩抑制鈣離子誘導的大鼠主動脈收縮研究中，氨氯地平和緩起效時間(小時)對照1nM3nM10nM020406080100120時間(小時)抑制收縮的控制率(%)對照1nM3nM10nM0204060801001200.51.01.52.02.53.03.50.51.01.52.02.53.03.5BurgesRA,etal.AmJCardiol.1989;64:10I-20I氨氯地平硝苯地平氨氯地平起效和緩，不增加心率大型臨床研究研究年份人數(shù)研究周期與基線或?qū)φ战M相比心率變化氨氯地平PRAISE19921,15336月未增加(vs安慰劑)CAPE199431510周未增加(vs基線)ASCOT200519,2575.5年未增加(69.3vs基線71.2bpm)硝苯地平控釋片ACTION20047,6654.9年增加(p<0.0001vs安慰劑)降壓過快危害二：引起冠脈血供缺乏冠心病及高血壓患者降壓過快心率過快舒張壓降低冠脈粥樣硬化冠脈自我調(diào)節(jié)力降低冠脈血供缺乏回心血量減少冠心病高血壓心率增加降低冠脈血流儲藏正常冠脈血流儲藏心室肥厚、心率增高、冠脈狹窄情況下冠脈血流儲藏CruickshankJM,etal.EuropeanHeartJournal,1992Sep;13SupplD:39-43.血流比例〔血管舒張前/血管舒張〕=5冠脈血流最大血管舒張自動調(diào)節(jié)范圍最大血管收縮冠脈壓血流儲藏冠脈血流冠脈壓正常最大血管舒張心室肥厚心率增加前負荷增加50%70%80%85%90%85%80%70%50%左室肥厚患者舒張壓快速下降可導致冠脈血流顯著減少左室肥厚無左室肥厚CruickshankJM,etal.EuropeanHeartJournal,1992Sep;13SupplD:39-43.冠脈血流(ml/分)冠脈灌注壓(mmHg)60708090100110硝苯地平引起冠脈缺血與其快速降壓及增加心率作用有關(guān)即將發(fā)生心肌缺血*基線時105110115120125SBP(mmHg)未服用硝苯地平n=16服用硝苯地平n=20*5560657075DBP(mmHg)基線時*707580859095100心率(次/min)基線時Cardiology,2000;94:36-43即將發(fā)生心肌缺血即將發(fā)生心肌缺血“大多數(shù)慢性高血壓病人應該在幾周內(nèi)逐漸降低血壓至目標水平，這樣對遠期事件的減低有益。〞中國高血壓防治指南2007ACC/AHA冠心病降壓治療建議“inpatientswithanelevatedDBPandocclusiveCADwithevidenceofmyocardialischemia,theBPshouldbeloweredslowly〞指南、建議對降壓速度的描述冠心病不同階段降壓治療目標血壓(mmHg)降壓速度特別注意(DBP)合并冠心病危險因素130/80緩慢不小于60mmHg穩(wěn)定性心絞痛130/80或120/80緩慢不小于60mmHg不穩(wěn)定性心絞痛或NSTEMI﹡130/80緩慢不小于60mmHgSTEMI130/80緩慢不小于60mmHg缺血性心臟病心衰130/80或120/80緩慢不小于60mmHg﹡NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死；STEMI：ST段抬高型心肌梗死2007ACC/AHA冠心病降壓治療建議

--冠心病高血壓患者應和緩降壓起始降壓治療Hypertensionisariskfactor,isnotanemergency日本高血壓指南一般情況下，高血壓患者均應和緩降壓。老年人血壓調(diào)節(jié)能力減弱，快速降壓可引起器官血流灌注減少，降壓起始可采用半量，逐漸加量，在幾個月內(nèi)將血壓控制至目標值即可。對于伴有心腦血管疾病的高危高血壓患者，降壓亦強調(diào)和緩，應將血壓在數(shù)周內(nèi)控制至目標值。HypertensRes2021;32:6-10.交感神經(jīng)興奮和緩降壓心率增加冠脈缺血氨氯地平和緩降壓，帶來心血管獲益姚泰主編，?生理學?，人民衛(wèi)生出版社，2001xxx更多減少心梗氨氯地平心梗獲益機制探源二：

關(guān)于DHP-CCB作用的Ca2+通道亞型DHP-CCB影響心率的機制？心率和預后的關(guān)系硝苯地平的爭論劑型改變是否解決了問題？聯(lián)合β-受體阻滯劑是否可以解決問題？

鈣通道亞型的特征L-型N-型T-型組織分布平滑肌心肌交感神經(jīng)末梢腎、心、腦阻滯劑所有CCB氨氯地平西尼地平貝尼地平米貝地爾阻滯效果擴張血管降低血壓抑制兒茶酚胺釋放降低腎小球囊內(nèi)壓既往研究成果L-型Ca2+通道是二氫吡啶類CCB的主要作用位點二氫吡啶類CCB的降壓療效和臨床獲益源自抑制L-型Ca2+通道最新進展多種二氫吡啶類CCB還可抑制其他Ca2+通道亞型：N、T、P/Q-型Ca2+通道氨氯地平同時作用于L、N、P/Q-型Ca2+通道氨氯地平同時阻斷L、N、P/Q-型Ca2+通道硝苯地平、非洛地平僅阻斷L型Ca2+通道N-型Ca2+通道的分布大量分布于交感神經(jīng)末梢在調(diào)控交感神經(jīng)活性中發(fā)揮重要作用N-型Ca2+通道選擇性抑制劑可以阻斷去甲腎上腺素釋放Bioorg.Med.Chem.Lett.16(2006)798–802抑制N-型Ca2+通道的臨床收益①：心血管收益比較CCB對心率、左室肥厚和左室舒張功能的影響同時抑制L/N-型Ca2+通道的CCB氨氯地平西尼地平單純抑制L-型Ca2+通道的CCB硝苯地平Vs.ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-535升高1.6次/分P<0.05氨氯地平同時作用于N-型Ca2+

通道，未增加心率氨氯地平和硝苯地平控釋片治療6個月心率的變化-2.5-2-1.5-1-0.500.511.52硝苯地平控釋片(n=15)氨氯地平(n=15)降低2次/分P<0.05治療后心率較基線的改變(次/分)ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-535氨氯地平同時作用于N-型Ca2+通道，

顯著改善左室肥厚治療6個月后，氨氯地平顯著降低左室重量指數(shù)，硝苯地平控釋片組沒有明顯改善治療后較基線左室重量指數(shù)的變化(g/m2)氨氯地平(n=15)硝苯地平控釋片(n=15)****P=NSvs.基線**p<0.01vs.基線治療前治療后ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-535氨氯地平同時作用于N-型Ca2+通道，

顯著改善左室舒張功能治療6個月后，氨氯地平顯著增加E/A比值，改善左室舒張功能，硝苯地平控釋片組沒有明顯改善氨氯地平(n=15)硝苯地平控釋片(n=15)*P=NSvs.基線**p<0.01vs.基線治療后E/A比值的變化***治療前治療后ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-535研究觀點&結(jié)論氨氯地平等CCB改善左室肥厚和舒張功能是得益于：通過阻斷N-型Ca2+通道，從而抑制交感神經(jīng)活性。1“硝苯地平控釋片未能改善左室肥厚，可能是因為它缺乏N-型Ca2+通道阻斷作用，因而不能抑制伴隨血壓降低而出現(xiàn)的反射性交感神經(jīng)活性增強。〞2“所以對于伴隨左室肥厚和