放射治療聯(lián)合免疫治療

放射治療聯(lián)合免疫治療第1頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月今天的話題放射治療的尖端技術—精準穩(wěn)？診斷技術的進展推進了個體化治療我們對腫瘤細胞的轉(zhuǎn)歸了解多少？腫瘤免疫治療現(xiàn)狀放療對腫瘤免疫的影響第2頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月放射治療消除癌癥與尖端技術第3頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月腫瘤局部--精密醫(yī)學物理學運動控制精度精準診療腫瘤放射治療的理想境界只對腫瘤進行照射，不給腫瘤周圍正常組織照射。達到:殺滅腫瘤,又不產(chǎn)生明顯的放射毒性和并發(fā)癥第4頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月精確放射治療技術—SBRT、SABR-大劑量的單次或低分割(少于5次分割）

-高度幾何學的精準度(-1mm)腫瘤銳利的邊緣

-SBRT治療過程需要一個高可行度的邊緣立體定向放射治療:SBRT立體消融放療：

SABR第5頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月早期NSCLC的SBRT：里程碑意義RTOG0236研究美國蒂默曼--Timmerman報告了59例NSCLC無法耐受手術的早期（T1-2NOMO，中位年齡72歲）59例患者中有55例可行分析評價，其余44例為T1，11例為T2SBRT方案：18Gy/f,54Gy/3f/14d,間隔40小時-8天（組織密度糾正計算后）結果:中位生存期32.6個月

2年LCR93.7%3年LCR97.6%LRC-87%2年PFS66.6%3年PFS48.3%MOS：48.1M2年OS72.0%3年OS55.8%RobertTimmerman,etal.JAMA,2010;303(11):1070-1076患者對SBRTDE的耐受性：研究方案預設的3級及4級不良事件發(fā)生率為12.7%和3.6%

其包括：缺氧、低鈣血癥、肺炎及肺功能的減退T1-2N0M0PeripheralNSCLC,MedicallyInoperable18Gyx3fx(54Gy*)over1.5-2weeks2-yearactuarialprimarytumorcontrol,DFS,toxicity,OSPopulationTreatmentEndpoints第6頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月PrimaryLRDistantRFSOS*Grade3/4ToxicityTreatment-RelatedDeath4%10%3%86%95%10%/0%0%0%4%9%80%79%44%?4%SABR手術Failure,Survival,Toxicity,andTreatment-RelatedDeathat3Years*p=0.037Changetal.,LancetOncol.2015Jun;16(6):630-7Ⅰ期非小細胞肺癌隨機分組：SABR與手術無復發(fā)生存總生存并發(fā)癥:3級以上治療相關并發(fā)癥Surgery高于SBRTSBRT(31pts)Surgery(27pts)HRP-value3-yrPFS86%80%0.690.543-yrOS95%79%0.140.037第7頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月PatternoffailureafterSABRinstageINSCLC1092ptswithmedianF/U31.7monthsLocalfailure3.7% LNfailure7.2% DM:16.6%

在Ⅰ期非小細胞肺癌SABR后失效模式(ZhaoandChang,Int.JRadOncBioPhy,2015)治療前老年男性腺癌,PET/CT分期:cT1N0M0;

Stage

IA;

50Gy/5f,BED=100Gy治療后1月復查典型病例I期NSCLC中10%發(fā)現(xiàn)CTC;15%區(qū)域LN有微轉(zhuǎn)移;17%發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移局部加全身治療???第8頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月今天的話題放射治療的尖端技術—精準穩(wěn)？診斷技術的進展推進了個體化治療我們對腫瘤細胞的轉(zhuǎn)歸了解多少？腫瘤免疫治療現(xiàn)狀放療對腫瘤免疫的影響第9頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月NSCLC診斷：從解剖學的圖像/組織學第10頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月NSCLC診斷：非小細胞肺癌驅(qū)動突變譜中國人群肺鱗癌基因突變譜JClinOncol,2012，Chest2014(Ourowndata)第11頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月NSCLC診斷：非小細胞肺癌精確分子分型中國非小細胞肺癌人群驅(qū)動突變譜EGFR:Science,2004,NewEnglandJMed,2004HER2:CancerCell,2002ALK:Nature,2007RET:NatureMed,2012ROS1:Cell,2011BRAF:Nature,2009AKT1:Nature,2010FGFR:Science,2012循環(huán)腫瘤細胞/脫氧核糖核酸，單細胞分子分析/途徑和免疫學的作用第12頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月Crowley,E.etal.Nat.Rev.Clin.Oncol.2013,10:472–484低濃度：在晚期癌癥平均17ng/ml血漿低比例：腫瘤DNA可以介于0.01%和93%之間0.01%and93%ctDNA檢測方法在EGFR突變：普遍應用Real-timemonitoringRepresentingsummationofspatialheterogeneitycfDNA的特征

外周血是由于它的非侵入性的和容易獲得理想的標本。ctDNA被釋放到細胞凋亡和壞死的原發(fā)腫瘤細胞血、轉(zhuǎn)移或CTC和已被證明具有相同的遺傳特征與相應的腫瘤組織。

使用血漿DNA的表皮生長因子受體的突變檢測可以擴散到每一個病人。特別是，它來自不同的腫瘤區(qū)域，并可能克服組織中的表皮生長因子受體突變的異質(zhì)性。同時，動態(tài)監(jiān)測EGFRTKI敏感及耐藥基因可以提高非小細胞肺癌患者的全過程管理。第13頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月PresentedByEnriquetaFelipat2015ELCC從基礎臨床病理特征到基因型肺癌治療的革命增加增加腫瘤的個體化治療組織學分子分型第14頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月今天的話題放射治療的尖端技術—精準穩(wěn)？診斷技術的進展推進了個體化治療我們對腫瘤細胞的轉(zhuǎn)歸了解多少？腫瘤免疫治療現(xiàn)狀放療對腫瘤免疫的影響第15頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月實體腫瘤機制的復雜性多通路、多基因的共同作用每個基因可能存在DNA、RNA或蛋白質(zhì)多水平的異常同一基因也可能同時存在多個突變位點研究策略候選基因法（正向，驗證已知）基于高通量技術平臺的組學研究（逆向、發(fā)現(xiàn)未知）第16頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月影響腫瘤免疫周期的治療方法1.腫瘤細胞抗原釋放ChemotherapyRadiationtherapyTargetedtherapy2.腫瘤抗原提呈Vaccines、IFN-α、GM-CSF

Anti-CD40、TLRagonist3.活化Anti-CTLA4Anti-CD137Anti-CX40Anti-CD27IL-2、IL-124.T細胞向腫瘤遷移5.T細胞侵潤腫瘤Anti-VEGF6.T細胞識別

腫瘤細胞CARs7.殺傷腫

瘤細胞Anti-PD-L1Anti-PD1IDOinhibitorscancercelldeathDendriticcells/APCsAPCs/TcellsCTLsImmuneandcancercellsCTLs,cancercellsCTLs,endothelialcellsChenDS,Immunity.2013;39(1):1-10CTLA4/B7Anti-CTLA4:

ipilimumabPD1/PD-L1Anti-PD-1:

nivolumabAnti-PD-L1:MPDL3280A第17頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月MDSCTregTAMNeutrophilCancercellsCCL2,CSF1,CXCL12,VEGFA,IL-4,SEMA3ACCL5,CL22,PGE2,TNF,galectin1GM-CSF,CXCL1,VEGF,CXCL2,IL-1β,PGE2,CXCL5,MIFCXCL15,HMGB1Th17IL-17IL-6,IL-23,TGF-βTGF-β,IL-10,βGBPPD-L1,IL-10,B7-H4IL-10,TGF-β,Arginase1

CCL22Arginase1DCregIL-10,IDONKcellCD8+TcellAntitumorimmuneresponseCTLA-4RecruitmentofImmunosuppressivecells

Phenotypicandfunctionalswitchofimmune

cellsPD-1（YangLiu&XuetaoCao.JournalofMolecularMedicine.2016）

免疫抑制細胞的募集免疫細胞表型和功能的切換精氨酸酶1;作為一個尿素循環(huán)的關鍵酶第18頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月Thehallmarksofcancer.Cell.2000Hallmarksofcancer:thenextgeneration.Cell.2011腫瘤學領域的熱點和進展（腫瘤微環(huán)境）新增4個特征腫瘤微環(huán)境維持增殖信號失去生長抑制抵抗細胞死亡復制的永生化侵襲和轉(zhuǎn)移誘導血管形成六大特征促腫瘤的炎癥逃避免疫基因組不穩(wěn)定和突變細胞能量異常十大特征DouglasHanahan,RobertA.Weinberg第19頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月外分泌體：腫瘤轉(zhuǎn)移的主力軍外分泌體：--是細胞分泌的直徑大約為40-100納米的微小囊泡。

--可由機體眾多類型細胞釋放,并廣泛分布于唾液、血漿、乳汁、尿液等體液當中.--可攜帶多種蛋白質(zhì)、mRNA、miRNA,參與細胞通訊、細胞遷移、血管新生和腫瘤

細胞生長等過程.可以擴散到細胞附近區(qū)域--也可被循環(huán)系統(tǒng)帶到更遠的部位，并激活受體細胞中去。

最近的研究結果表明：2007年,Valadi等發(fā)現(xiàn)細胞分泌的外泌體中含有生物學活性的mRNA、microRNA。

腫瘤產(chǎn)生的外泌體在引起腫瘤轉(zhuǎn)移、營造適合腫瘤轉(zhuǎn)移的條件，

幫助腫瘤逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視等方面都發(fā)輝有重要作用。第20頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月外分泌體：可以潛在的誘導上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化因子，削弱阻擋腫瘤轉(zhuǎn)移的屏障；導致血管的通透性增加，使腫瘤細胞更容易進入血管并隨著循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。可以改造受體組織的微環(huán)境，使其更適于腫瘤細胞的生長。不同外泌體對不同器官的親和力各異，使得腫瘤擴散出現(xiàn)的地點表現(xiàn)出一定的規(guī)律。第21頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月腫瘤細胞來源的Exosomes含有mRNA、microRNA和蛋白質(zhì)。腫瘤細胞來源的Exosomes通過與受體（靶）細胞互動對話（crosstalk）。將其攜帶的mRNA、microRNA和蛋白質(zhì)傳送至受體細胞，促進細胞間信息的交流和傳遞，進而調(diào)控受體細胞的生物學行為。Exosomes不僅對腫瘤免疫、腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移及腫瘤耐藥具有重要的調(diào)節(jié)作用，在腫瘤的診斷與治療方面也具有重要價值。外分泌體作用第22頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月電離輻射影響的exosomes蛋白組成頭頸部鱗狀細胞癌的體外分泌外泌體蛋白之間潛在的相互作用網(wǎng)絡（A）蛋白發(fā)現(xiàn)于外照射的細胞（217注釋蛋白質(zhì)。（B）蛋白發(fā)現(xiàn)于外來控制細胞（62注釋的蛋白質(zhì)）。蛋白質(zhì)之間的相互作用是顯著的藍線，線的厚度與水平的信心。K.Jeloneketal,ACTAABPBiochimicaPolonicaVol.62,No2/2015;265–272

電離輻射影響體外HNSCCExosomes蛋白質(zhì)組研究發(fā)現(xiàn)，在頭頸部鱗癌細胞暴露于電離輻射顯著影響蛋白檢測外泌體的分泌成分。在蛋白特異性過多照射細胞外泌體那些參與轉(zhuǎn)錄、翻譯、細胞分裂和細胞信號轉(zhuǎn)導。這表明，外泌體在反映細胞過程中輻射引起的變化（如瞬態(tài)抑制轉(zhuǎn)錄/翻譯或應激信號）。蛋白質(zhì)與生物過程，它存在于外來FaDu細胞分泌受電離輻射。結論：輻射影響的外泌體產(chǎn)生這種效應具有劑量和時間依賴性。從輻射得到的外泌體更容易走上共培養(yǎng)細胞和分子組成，增強細胞的遷移有特異性改變，至少部分是由于增強激活TrkA和FAK信號。研究揭示：放射治療可能通過影響細胞間信號傳遞體，并針對外泌體[離]可以提供抗腫瘤進展的外泌體的影響的一個新的治療方法的策略。第23頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月

PrimarytumorAT-IIExosomessecretionTLR3NeutrophilsChemokinesExosomesExosomeuptakenbyAT-IIActivationofTLR3byexoRNAChemokinesecretionBonemarrowLungmetastasisNeutrophilrecruitmentLungLungExoRNAChemokineExosome

外泌體分泌趨化因子外泌體分泌骨髓中性粒細胞趨化因子的分泌外泌體分泌被AT-Ⅱ攝取通過外泌體的RNA激活TLR3腫瘤外泌體RNA促進肺轉(zhuǎn)移前位通過激活肺泡上皮細胞TLR3招募中性粒細胞的形成第24頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月今天的話題放射治療的尖端技術—精準穩(wěn)？診斷技術的進展推進了個體化治療我們對腫瘤細胞的轉(zhuǎn)歸了解多少？腫瘤免疫治療現(xiàn)狀放療對腫瘤免疫的影響第25頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月1890sFirstcancervaccinedeveloped1960s---1997Adjuvantsandimmuneregulatoryagents(eg.BCG,IFNandIL-2)1985---Adaptivecelltherapy(eg.LAK,TIL,DC,provengeCAR-T….)Tumorantigen-basedvaccine1997---Antibodytherapy(Cetuximab,Ipilimumab….)LiepingChen,Ph.D.StevenRosenberg,M.D.WilliamBradleyColey,M.D.Science2013,342:1442NatRev.DrugDiscovery,2011,10:591腫瘤免疫治療經(jīng)歷了120年的發(fā)展，

歷經(jīng)起步—發(fā)展—騰飛腫瘤免疫治療歷經(jīng)起步—發(fā)展—騰飛1891年紐約一名外科醫(yī)生WilliamColey鏈球菌來治療肉瘤的試驗開始，經(jīng)歷了漫長的探索，遭遇重大挫折。1984年，美國國立癌癥研究院史蒂夫·羅森伯格(SteveRosenberg)團隊成功地用高劑量白細胞介素2(IL-2)治愈第一例晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者(琳達)，生物治療（免疫治療）被確定為繼手術、放療、化療后第四大治療手段。2010年，美國FDA批準了樹突狀細胞疫苗sipuleucel-T用于治療前列腺癌，它能夠刺激機體產(chǎn)生針對腫瘤的特異免疫。2011年，美國FDA又批準了免疫調(diào)節(jié)劑ipilimumab用于黑色素瘤的治療抗TC負調(diào)控單抗腫瘤疫苗等第26頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月肺癌的免疫治療肺癌體細胞高頻突變可能導致其免疫原性增加2靶向PD-L1/PD-1通路將會改變肺癌的治療1TonN.SchumacheretalScience20152ChenDSetal.CCR2012不同腫瘤的體細胞突變頻率110001000.11010.01N=22205213426238122791571211363214113942192049231181768835335179121橫紋肌腫瘤尤因肉瘤甲狀腺腫瘤體突變發(fā)生率(/Mb)AML成神經(jīng)管細胞瘤類癌神經(jīng)膠質(zhì)瘤前列腺癌CLL低分級膠質(zhì)瘤乳腺癌胰腺癌多發(fā)性骨髓瘤腎透明細胞癌腎乳頭狀癌卵巢癌多形性成膠質(zhì)細胞瘤宮頸癌DLBCL頭頸部腫瘤結直腸癌食管腺癌胃癌膀胱癌肺腺癌肺鱗癌黑色素瘤C→TC→AC→GT→CT→AT→G第27頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月免疫治療主動免疫被動免疫增強免疫細胞功能治療疫苗免疫節(jié)點抑制劑CytokinesGsk1572932ATG4010CimaVaxEGFBelagenpumatucel-LTerenpumatucelLRacotumomabCTLA-4抑制劑PD-1抑制劑PD-L1抑制劑OtherCheckpiontInhibitors針對腫瘤微循環(huán)過繼性免疫貝伐單抗西妥昔單抗曲妥珠單抗過繼性細胞治療CIK、CTL、TIL及DC-CIK、CAR-T等第28頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月個體化瘤苗個性化瘤苗是在病人中利用高通量的二代測序?qū)δ[瘤患者的腫瘤細胞進行了基因組變異檢測，通過生物信息學分析找到了潛在可以作為疫苗設計的靶點，合成免疫原性腫瘤抗原多肽，開展個體化腫瘤疫苗研究和治療。樹突狀細胞（DC）疫苗以樹突狀細胞為靶向的治療性腫瘤疫苗的設計思路是讓樹突狀細胞處理加工腫瘤相關抗原，利用MHCI將小分子肽（9-10個氨基酸）提呈于細胞表面，激發(fā)T細胞抗腫瘤免疫應答反應，殺死表達腫瘤相關抗原的腫瘤細胞。Science.2015May15;348(6236):803-8.療效標志物通過療效標志物能夠甄別出具體個體對于擬接受腫瘤免疫療法的敏感性，從而提高病人的選擇治療方式的準確性和高效性。第29頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月Cycle1Cycle2Cycle3d1-d21day0815day0：IsolationofPBMNCday1-5：Chemotherapyday8：FirstDCinfusionday15：SecondDCinfusion(DCpulsedwithheatstressedauto-tumorlysates)

Evaluation4weekslaterPR/CRday22-day42day43-day63confirmL－OHP130mg/m2d1CF200mgd1~55－FU450mg/m2d1~5

(A):Chemotherapy+DCvaccine(CR+PR45.07%)

(B):Chemotherapy(CR+PR23.35%)Arandomized,multi-center

phaseIIClinicaltrailsof

DC-basedchemoimmunotherapy

ofadvancedcoloncancerpatients(

2002~2012,approved

byChinaFDA)(150patients)一項隨機、多中心II期臨床試驗，基于DC聯(lián)合化療治療晚期大腸癌患者（2002-2012、中國FDA批準）熱應激的自體腫瘤抗原第30頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月I期NSCLC瘤內(nèi)免疫狀況指導術后輔助化療126例手術切除的I期NSCLC標本：所有的患者均未行術后輔助治療IHC可見瘤內(nèi)CD8+TILs,PD-L1及Foxp3+TILs均有不同程度及表達傳統(tǒng)高危因素:分化差,脈管受侵,切緣陽性,淋巴結切檢數(shù),T>4cm,臟層胸膜受侵PD-L1在男性,鱗癌及分化差的腫瘤中高表達Foxp3在鱗癌及腺癌的表達率高于大細胞癌CD8+TILs,PD-L1,Foxp3+TILs表達與臨床特征相關性研究第31頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月CD8+TILs高浸潤患者預后好CD8+TILs比傳統(tǒng)高危因素對DFS有更好預測效果Low-Foxp3/high-CD8+TILs為DFS的預測因子結論：對術后I期NSCLC低CD8+TILs的，即使不伴有傳統(tǒng)高危因素也強烈建議給予術后輔助化療I期NSCLC瘤內(nèi)免疫狀況指導術后輔助化療傳統(tǒng)高危因素:分化差,脈管受侵,切緣陽性,淋巴結切檢數(shù),T>4cm,臟層胸膜受侵第32頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月Nivolumab作用機制腫瘤浸潤淋巴細胞表面PD-1的表達與其細胞因子生成減少以及效應功能降低有關Nivolumab與T細胞表面的PD-1結合，從而阻斷PD-L1/PD-L2觸發(fā)的免疫抑制信號通路，恢復T細胞的抗腫瘤功能。LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109第33頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月PD-L1表達作為免疫關卡抑制劑biomarker的可行性

腫瘤細胞腫瘤浸潤的免疫細胞腫瘤類型NI期臨床研究免疫細胞IC腫瘤細胞TCNSCLC18426%24%RCC8825%10%Melanoma5836%5%Bladder420527%11%HNSCC10128%19%Gastriccancer14118%5%CRC7735%1%Pancreaticcancer8312%4%HerbstRS,etal.Nature,2014,515(7528):563-567.PowlesT,etal.Nature,2014,515(7528):558-562.第34頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月PD-L1在人類腫瘤中廣泛表達TumorTypeaEstimatedPD-L1Prevalence(non-trialsamples),b≈%NSCLC(SCC)50%NSCLC(adeno)45%Colon45%Melanoma40%HeadandneckSCC25%Renal20%aSurgicaltumorspecimens(internalGenentechdatafromnon-trialsamples).NSCLCsamplesincludecollaborationwithIgnacioWistuba(MDAnderson)andDavidShames(Genentech).bPD-L1expressionassessedwithproprietaryGenentech/RocheIHCreagent.PD-L1(NSCLC)PD-L1(Melanoma)PositivePD-L1staining(proprietaryGenentech/RochePD-L1IHC)HighsensitivityandspecificityinFFPEsamples第35頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月PD-1/PD-L1藥物預測上市時間Ref:FirstWordLists預計上市藥物方案適應癥2014年底MK-3475二線伊匹單抗后復發(fā)黑素瘤2015年中nivolumab三線鱗狀NSCLC2015下半年nivolumab二線鱗狀NSCLC2015下半年nivolumab二線非鱗狀NSCLC2016上半年MK-3475二線轉(zhuǎn)移性黑色素瘤2016年中nivolumab一線/二線轉(zhuǎn)移性黑色素瘤2016年中MK-3475二線PD-L1陽性

NSCLC2016下半年nivolumab二線腎細胞癌2016年底MPDL3280A二線/三線NSCLC2016年底MEDI4736

三線PD-L1陽性

NSCLC2017年中nivolumab+Yervoy

黑色素瘤2017年底MPDL3280A+Avastin一線腎細胞癌2018上半年nivolumab+Yervoy

腎細胞癌2018上半年nivolumab+Yervoy

NSCLC2018上半年MEDI4736二線III期NSCLC第36頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月FDA批準的免疫關卡抑制劑----截至2015年底Yervoy.Princeton,NJ:Bristol-MeyersSquibbCompany;2013.Opdivo.Princeton,NJ:Bristol-MeyersSquibbCompany;2015.Keytruda.WhitehouseStation,NJ:Merck&Co.Inc.;2015.第37頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月Slide17RoyHerbst2015ASCOKerretal.JTO2015PD-L1的表達作為biomarker存在的問題第38頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月PD-L1的表達作為biomarker存在的問題腫瘤異質(zhì)性——不同瘤種以及同一腫瘤的不同區(qū)域腫瘤病灶和轉(zhuǎn)移灶之間的差異活檢和治療之間的時間間隔抗體以及染色情況有效性的界定（界定值cut-offs）表達PD-L1的細胞類型（免疫細胞vs腫瘤細胞，或兩者皆有）表達的部位（細胞表面vs細胞內(nèi)膜vs基質(zhì)細胞）強度，多少百分比為“陽性”分布，斑狀vs彌漫性，腫瘤內(nèi)vs腫瘤周圍免疫反應的調(diào)控機制非常復雜僅憑單一的PD-L1表達作為biomarker似乎是不夠的第39頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月今天的話題放射治療的尖端技術—精準穩(wěn)？診斷技術的進展推進了個體化治療我們對腫瘤細胞的轉(zhuǎn)歸了解多少？腫瘤免疫治療現(xiàn)狀放療對腫瘤免疫的影響第40頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月放療對抗腫瘤免疫的雙重影響RT：免疫抑制作用；免疫增強作用

Abscopal(遠隔效應)：機制

RT治療領域以外的腫瘤表現(xiàn)，已有腫瘤特異性抗體增加，T細胞活化因子升高，出現(xiàn)新的抗腫瘤抗體：由全身炎癥或免疫反應引起的RT野外的腫瘤轉(zhuǎn)歸。NEnglJMed.2012;366(10):925–931.IJROBP.2013;85(2):293–295第41頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月RadiationDoseEffectinStageIIINSCLCS/pConcurrentChemoRTKongetal,RSNABoost,2008第42頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月物理或生物劑量不足物理或生物劑量過度物理或生物劑量適宜TengF,etal..CancerLetters2015:365:23–29放療對抗腫瘤免疫的雙重影響第43頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月Adapted

Haikerwal

etal.

Cancer

Letters

2015放射劑量傳統(tǒng)分割超分割放療誘導腫瘤細胞死亡有絲分裂障礙凋亡自噬壞死衰老第44頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月CellularImmunityEnhancedAfterSABR,butDecreasedAfterCFRTofNon-SmallCellLungCancerPatientsASTRO2015，Abs#1078SABRCFRTP=

例數(shù)1239--

放療方案48-60Gy/4-10f40-70Gy--年齡70.080±7.68164.920±8.9070.077男:女11:133:60.539淋巴細胞總數(shù)-0.189x109/L-0.855x109/L0.003CD4+CD25+(Treg)-0.311%0.544%--CD8+CD28-(Ts)-1.778%4.617%--CD8+CD28+(Tc)3.511%-1.922%--結論：早期NSCLC的細胞免疫在SABR后增強，但常規(guī)放療后下降非小細胞肺癌患者SABR后增強細胞免疫

但CFRT后是降低了細胞免疫第45頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月Siva，Callahan，Kronefal.Acfaoncologica2015:1-8SABR后可觀察到的炎癥反應治療前治療后第46頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月SABR誘導免疫原性，增加機體免疫DAMP，損傷相關分子模式；GITR，糖皮質(zhì)激素誘導的腫瘤壞死因子受體家族相關基因；PD-1，程序性細胞死亡1；PD-L1，細胞程序性死亡1配體1；TIM3，T細胞免疫球蛋白及粘蛋白域containing-3。BernsteinMB,NatureReviews/Clincaloncology,.doi:10.1038/nrclinonc.2016.30系統(tǒng)對腫瘤細胞的識別和攻擊，提高療效第47頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月Int.J.Mol.Sci.2014,15,927-943放療可增強T細胞和NK細胞的抗腫瘤效應第48頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月Oncology(WillistonPark).2015May;29(5):331–340.放療對免疫系統(tǒng)的影響SBRT將腫瘤細胞的炎性細胞打傷后，可在短時間內(nèi)激活DC細胞，釋放大量抗原，這些抗原被抗原遞呈細胞捕獲后呈遞給T淋巴細胞，T淋巴細胞產(chǎn)生淋巴因子，這些因子作用于原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的腫瘤細胞，產(chǎn)生抗原特異性免疫應答。第49頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月放療激活抗腫瘤免疫反應放療促進腫瘤抗原釋放、擴增、改變和表達放療聯(lián)接先天性免疫和獲得性免疫放療激活和增強T細胞應答JClinInvest.2013;123(7):2756–2763.第50頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月單純放射治療：存在一定程度的免疫激活效應，但不足以解除機體對腫瘤的免疫耐受，臨床放療后導致的遠隔效應也相當罕見。單純免疫治療：免疫檢查點抑制劑在實體瘤有效率僅20-30%，長期生存者仍在少數(shù)。放療+免疫治療？？？放療聯(lián)合免疫治療第51頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月放射遠隔效應:局部+全身治療VaccinationCheckpointGM-CSF……放大助燃作用SABR效果是通過誘導腫瘤細胞死亡的免疫激活，調(diào)節(jié)腫瘤細胞的表型和正?；惓５哪[瘤血管以便改善氧和藥物輸送，隨著細胞的死亡，腫瘤碎片與相關的危險信號的釋放：腫瘤相關抗原（TAA），和炎性細胞因子被激活和激活樹突狀細胞，促進抗原呈遞給免疫系統(tǒng)的細胞。然后生成的多克隆抗原特異性T細胞，其中一些可以攻擊位于輻射領域內(nèi)的腫瘤，以及遙遠的腫瘤；這種反應可以通過增強全身免疫功能的增強措施而進一步增加。第52頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月Cancerletters2015;356:82-90.多項研究表明：放療帶來的遠隔效應使患者獲益第53頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月放射免疫遠隔效應重大事件放療+抗CTLA-4抗體在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者出現(xiàn)遠隔效應放療+抗PD-L1抗體在治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者出現(xiàn)遠隔效應放療+GM-CSF增強實體瘤患者遠隔效應并且改善生存第54頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月START研究：L-BLP25癌癥疫苗治療

III期不可切除NSCLC的III期研究分層因素初診時IIIAvs.IIIB期初始化療/放療CR/PRvs.SD同步vs.序貫放療地理區(qū)域主要終點：OS***次要終點：至癥狀進展時間(TTSP)；TTP(研究者評估)安全性*2周期的含鉑化療，放療50Gy篩查每周治療×8周每6周治療生存隨訪皮下注射疾病進展**L-BLP組和安慰劑組在首劑3天前分別給予環(huán)磷酰胺300mg/m2或生理鹽水不可切除III期NSCLC一線放化療后未進展*ECOGPS0-1初始治療后4～12周內(nèi)隨機分組N=1513L-BLP25**+BSC安慰劑**+BSCR多中心、隨機、雙盲研究2:1****分析人群排除試驗暫停前6個月內(nèi)入組的患者LancetOncol.2014Jan;15(1):59-68BLP25脂質(zhì)體疫苗*化療選擇含鉑方案，放療≥50Gy*BLP25脂質(zhì)體疫苗（L-BLP25）是針對腫瘤相關粘蛋白（MUC-1）的疫苗第55頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月OS:p=0.123START研究：L-BLP25癌癥疫苗治療

III期不可切除NSCLC的III期研究LancetOncol.2014Jan;15(1):59-68L-BLP(N=829)mOS25.6月安慰劑(N=410)mOS22.3月HR＝0.88，p=0.123全組人群第56頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月LancetOncol.2014Jan;15(1):59-68同步放化療亞組p=0.016序貫p=0.38研究結果：OS(主要終點)L-BLP(N=538)mOS30.8月HR＝0.78，p=0.016安慰劑(N=268)mOS20.6月L-BLP(N=291)mOS19.4月HR＝1.12，p=0.38安慰劑(N=142)mOS24.6月第57頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月

結論NSCLC一線放化療后L-BLP25維持治療，未達到OS顯著獲益的主要終點在預設的初始同步放化療亞組(N=806)中，觀察到L-BLP25的獲益

可達10.2個月;HR=0.78;95%CI=0.64-0.95)。L-BLP25治療耐受性良好，未觀察到明顯的免疫相關毒性反應。START研究：L-BLP25癌癥疫苗治療

III期不可切除NSCLC的III期研究第58頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月開展中的肺癌疫苗III期臨床試驗疫苗機制狀態(tài)TG4010MUC1疫苗III期進行GSK1203486AMAGE-A3疫苗III期進行CIMAvax

EGFEGF疫苗III期進行Belagenpumatucel-L肺癌細胞疫苗（TGF-β2轉(zhuǎn)染）III期進行Tergenpumatucel-L肺癌細胞疫苗（Alpha1,3-galactosyltransferase-expressing）III期進行

第59頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月局部放療聯(lián)合GM-CSF治療IV期肺癌（NCT02474186）第60頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月18例NSCLC，2例CR(非照射病灶完全消失)，2例PR(非照射病灶最大徑縮小30%以上)局部放療聯(lián)合GM-CSF治療IV期肺癌（NCT02474186）第61頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)生遠隔效應患者預后好（中位OS20.99個月vs8.33個月）局部放療聯(lián)合GM-CSF治療IV期肺癌（NCT02474186）第62頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月SABRandIL-2:Tumorandimmunologicalresponse:

AbscopaleffectofSABR

BeforeTXI-SABRSABRSABR和IL-2：腫瘤和免疫反應：SABR的異位效應Seungetal:SciTransl.Med137:137,2012第63頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月RECELResults:Cut-off2015/05/31%（n）Erlotinib+RTEP+RTCR30.816.7PR15.416.7SD46.233.3PD08.33NAa7.6925ORR46.233.3DCR92.366.7TKI

EP

PFS:21.3mvs6.2m

CCRTVsCTRTforStage-IIIm(+)NSCLC第64頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月評價ipilimumab聯(lián)合SBRT治療肝轉(zhuǎn)移患者：

--靜脈注射ipilimumab（3mg/kg）安全性和毒性；

--與SBRT聯(lián)合治療1-4個肝轉(zhuǎn)移靶病灶放射治療。

>60例登記和遠端效應觀察第65頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月Best%changefrombaselineBest%changefrombaseline%Changefrombaseline%ChangefrombaselineABFigure1IpilimumabwithSABR:PhaseIresultsandimmunologic correlatesfromperipheralT-cells Tangetal:(submitted)N=31,外照射野臨床獲益>6M:23%與周圍CD8+T-cells;CD8+/CD4+T細胞比例;CD8+T-cells表達4-1BBandPD1比例-Ipim和SABR：I期結果與免疫相關外周T細胞第66頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月ISABR：典型病例治療前Ipi+SABR一年后JoeY.Chang第67頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月CombinedSABRwithimmunotherapy

免疫相關的異位效應在黑色素瘤SABRAB-PD1SABR與免疫治療聯(lián)合式AbscopalEffect;Postowetal.NEnglJMed.366:925,2012SABR是轉(zhuǎn)移癌的回歸相關分析：在照射部位以外增強免疫應答第68頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月Victoretal:Nature529:373,2015ISABR:RadiationanddualcheckpointblockadeSABR+anti-CTLA-4Ascopaleffec