抗病毒治療的調(diào)整策略轉(zhuǎn)載

抗病毒治療的調(diào)整策略轉(zhuǎn)載第1頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容二線治療的定義二線治療的原因二線治療方案制定的思路病例第2頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月盡可能長時間地維持有效的一線治療是最重要的，也是二線治療的基礎(chǔ)。更經(jīng)濟容易推廣療效更好第3頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月常用一線方案的持續(xù)性研究第4頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月?lián)Q藥的原因藥物副作用患者要求停藥死亡治療失敗第5頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月什么是二線治療？狹義的定義

1線藥物失去抗病毒療效后的后續(xù)方案。廣泛的定義

1線方案由于各種原因調(diào)整后方案。根據(jù)藥物的定義錨定藥物調(diào)整后的方案（NNRTIPI）。實際操作的定義包括二線藥物（TDF和LP/r）的方案。第6頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月明確2線方案和治療失敗的定義治療調(diào)整的主要目的是控制病毒復(fù)制事先明確定義有助于相互交流今天的討論采用：廣義的2線治療定義，即1線治療的調(diào)整。第7頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月?lián)Q藥的原因藥物副作用患者要求停藥死亡治療失敗第8頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月1線治療調(diào)整的原因藥物副作用（單獨討論）治療失?。ú荒芤种撇《緩?fù)制）患者要求第9頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物因副作用換藥的比例毒副作用出現(xiàn)時間(天)D4T24.6%141AZT13.2%81TDF0.7%58NVP6.6%83EFV3.4%119LPV/r2.0%25常用1線藥物副作用的發(fā)生比例第10頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月概述副反應(yīng)的處理關(guān)系到抗病毒治療的成敗多數(shù)副反應(yīng)可以通過簡便的處理或更換藥物而緩解副反應(yīng)的處理有思路可循熟悉常見副反應(yīng)的嚴重度分級，心中有數(shù)臨床上保持警惕，及時處理是關(guān)鍵第11頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月副反應(yīng)處理的基本原則明確是否發(fā)生副反應(yīng)不單獨停用一個藥物，保證“全或無”根據(jù)藥物半衰期，貫續(xù)停藥可以替換單個藥物根據(jù)副反應(yīng)嚴重度分級進行處理第12頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月處理思路判斷是否為ART藥物引起的副反應(yīng)副反應(yīng)分級1、2級副反應(yīng)可以觀察，對癥處理3級副反應(yīng)可以考慮停藥或換藥，或謹慎觀察1-2周4級副反應(yīng)立即停藥是否需要對癥處理、如何對癥處理？第13頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月明確是否為抗病毒藥物副反應(yīng)患者是否服用抗病毒藥物？是否使用其他藥物？（磺胺、抗結(jié)核藥物）是否存在活動性機會性感染？是否存在其他解釋？（如妊娠、基礎(chǔ)病等）副反應(yīng)的種類和發(fā)生時間是否常見？（急性副反應(yīng)/慢性副反應(yīng)，各種藥物常見的副反應(yīng)）第14頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月副反應(yīng)分級第15頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月常見副反應(yīng)分級1級2級3級4級過敏反應(yīng)局部蕁麻疹局部蕁麻疹，輕度血管性浮腫全身蕁麻疹，血管性浮腫，輕度支氣管痙攣過敏性休克，喉部水腫，嚴重氣道痙攣發(fā)熱37.7-38.638.7-39.339.4-40.5>40.5皮疹局部斑疹廣泛斑、丘疹廣泛斑、丘疹伴水皰，少量粘膜受累廣泛水皰，或粘膜受累，SJ或TEN第16頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月皮疹第17頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月血管性水腫第18頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月常見副反應(yīng)分級1級2級3級4級色素沉著輕度或局部明顯、廣泛（-）（-）惡心<24小時，間斷，不影響進食連續(xù)，影響進食，24-48小時嚴重影響進食>48小時，需要靜脈補液危及生命（如造成低血壓）嘔吐<24小時，間斷，不影響進食頻繁，但無脫水或輕度脫水持續(xù)，有體位性低血壓表現(xiàn)危及生命（如造成低血壓）腹瀉暫時，間斷，<4-5次/天持續(xù)稀便或水樣便，5-7次/天血便，或>7次/天，需要補液危及生命（如造成低血壓）第19頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月常見副反應(yīng)分級1級2級3級4級頭痛對日常生活無影響，或輕度影響對日常生活有關(guān)明顯影響嚴重影響生活嚴重影響生活，需要住院，或影響神志失眠NA對日常生活有影響明顯影響生活導(dǎo)致不能自理神經(jīng)感覺異?；蛏窠?jīng)痛無癥狀，或?qū)θ粘Ｉ顭o影響或輕度影響有癥狀，對日常生活有關(guān)輕度影響嚴重影響日常生活導(dǎo)致不能自理第20頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月常見副反應(yīng)分級1級2級3級4級腹部脂肪堆積患者或親屬可以看出醫(yī)護人員可以看出明顯體型改變（-）脂肪萎縮患者或親屬可以看出醫(yī)護人員可以看出明顯體型改變（-）第21頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月常見副反應(yīng)分級1級2級3級4級血紅蛋白8.5-10.0g/dl7.5-8.4g/dl6.5-7.4g/dl<6.5g/dl中性粒細胞計數(shù)1000-1300/ul750-999/ul500-749/ul<500/ul血小板100000-124999/ul50000-99999/ul25000-49999/ul<25000/ul白細胞2000-2500/ul1500-1999/ul1000-1499/ul<1000/ulALT/AST1.25-2.5倍正常低限2.6-5.0倍正常低限5.1-10.0倍正常低限>10.0倍正常低限膽紅素1.0-1.5倍正常低限1.5-2.5倍正常低限2.5-5.0倍正常低限>5.0倍正常低限第22頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月常見副反應(yīng)的處理（新版手冊）

皮疹常見藥物NVP、EFV，通常在1-3周內(nèi)。1-2級皮疹，多數(shù)自限，可觀察或?qū)ΠY處理，如抗組胺藥，如氯苯那敏，或激素；3-4級皮疹，停藥如果在NVP導(dǎo)入期出現(xiàn)輕、中度（1或2級）皮疹，應(yīng)延長導(dǎo)入期（每日200mg）直到皮疹改善，然后增加到全劑NVP。使用NVP/EFV的患者如果有粘膜受累或皮疹合并發(fā)熱等全身癥狀/肝功能異常，按4級處理。使用NVP后出現(xiàn)4級副作用的患者，不能再使用NVP和EFV，申請二線藥物L(fēng)PV/r。使用NVP后出現(xiàn)3級副作用的患者，可以謹慎使用EFV。第23頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月骨髓抑制相關(guān)藥物AZT，基線CD4+T淋巴細胞較低的患者風(fēng)險大。貧血和中性粒細胞減少常在抗病毒治療開始后的前4個月出現(xiàn)（貧血4-6周，中性粒減少12-24周）。在此期間應(yīng)密切地監(jiān)測Hb和中性粒細胞水平。如果Hb或Hct較基線水平下降>25%或Hb<70g/L，和/或中性粒細胞<0.75×109/L，應(yīng)更換AZT。有學(xué)者建議AZT減量至200mgq12h。必要時可以考慮使用促紅細胞生成素，或白細胞集落刺激因子。換用藥物TDF或d4T。第24頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月肝功異常與各類藥物相關(guān)，多種可能機制，需要綜合考慮。注意鑒別其他原因的肝損害（病毒、飲酒、其他藥物等）NVP通過2種機制導(dǎo)致肝損害：1）早期過敏型（6周內(nèi)），伴全身癥狀；2）中晚期肝損害。處理方法不同：前者立即停藥，后者可以觀察1-2周，遵循副反應(yīng)分級原則處理。第25頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月消化道反應(yīng)多由AZT和ddI引起，常出現(xiàn)在治療的前2個月內(nèi)，但大多數(shù)并不嚴重，在這種情況下仍應(yīng)鼓勵患者繼續(xù)治療，并可給予對癥處理。如進食時服用抗病毒藥物（ddI，EFV除外）服藥前30分鐘給予抗嘔吐藥物。胃炎或返酸給予抑酸藥或H2-受體拮抗劑一次只攝入少量食物／液體。避免高脂肪、辣或過甜的食物，以及奶制品清湯、淡茶、粗糧可能有益處。第26頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月第27頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用相關(guān)藥物EFV，開始治療后很快出現(xiàn)，通常在2-4周后消失或減輕。對患者提供咨詢支持，解釋EFV的藥物副反應(yīng)空腹服藥睡前服用EFV，若影響睡眠，可將服藥時間調(diào)整至早晨避免駕駛、高空作業(yè)等工作癥狀嚴重，可換為NVP或LPV/r。第28頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月乳酸酸中毒/高乳酸血癥與NRTI的線粒體毒性相關(guān)，d4T>ddI>AZT，治療后數(shù)月出現(xiàn)（2-24個月，中位數(shù)為9個月），可隱匿起病，無典型癥狀（乏力、消化道癥狀、心悸、呼吸困難、腹痛等）。患者無癥狀時，通常不需要監(jiān)測乳酸水平。臨床懷疑時，查血氣（乳酸、pH）乳酸<5mmol/L,觀察或換藥（TDF、AZT）乳酸>5mmol/L，停藥，回復(fù)后用改良方案乳酸>10mmol/L，停藥，緊急處理第29頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月胰腺炎少見，相關(guān)藥物ddI或d4T。臨床警惕，出現(xiàn)嚴重上腹痛、惡心和嘔吐的患者，需檢查淀粉酶。停藥，對癥處理。第30頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月周圍神經(jīng)病變ddI和d4T引起，通常出現(xiàn)在開始治療3個月以后。

如果出現(xiàn)以上癥狀，應(yīng)使用AZT或TDF替換d4T，3TC替換ddI。有關(guān)癥狀可采用復(fù)合維生素B治療，盡管該藥未能清楚顯示對緩解疼痛或縮短持續(xù)時間有效。阿密曲替林可緩解疼痛，但在3～4周之內(nèi)效果不明顯，3個月以后疼痛會逐漸減輕。

第31頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月脂肪分布異常脂肪萎縮（d4T>AZT）更換為TDF脂肪堆積（PI>NNRTI）運動低脂飲食更換藥物其他代謝綜合征的處理

第32頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月高脂血癥第33頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月TDF相關(guān)的腎臟副作用Fanconi綜合征（近端腎小管吸收障礙）少見。表現(xiàn)為低磷血癥、低鉀血癥、酸中毒、尿糖高、尿蛋白陽性。停藥后恢復(fù)。肌酐清除率下降少見，機制不明確。有學(xué)者建議Ccr<30-60ml/min時慎用TDF，在Ccr快速降低時換藥。監(jiān)測頻率3-6月。第34頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月第35頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月治療失敗的定義根據(jù)臨床結(jié)果定義病毒學(xué)失敗免疫學(xué)失敗臨床失敗根據(jù)病理生理學(xué)定義任何原因?qū)е碌牟《緩?fù)制不能抑制由于耐藥導(dǎo)致的病毒復(fù)制不能抑制第36頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月目前1線方案的療效非常明確19%蕎窩監(jiān)獄

n=17西昌市普通患者

n=1002010年涼山州西昌市病毒載量檢查結(jié)果第37頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月積極推動二線治療國家下發(fā)了各縣/市一線耐藥者名單(河南468例)。第38頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月WHO治療失敗的定義WHOGuidelines,AdultsandAdolescents,2006/hiv/pub/guidelines/en/臨床失敗新的WHO定義的第四期的癥狀出現(xiàn)或者復(fù)發(fā)免疫學(xué)失敗CD4計數(shù)下降至治療前的水平（或者更低）；或者通過峰值（如果已知）后下降50%；或者CD4水平持續(xù)低于100cells/mm病毒學(xué)失敗血漿病毒載量超過5,000copies/ml39第39頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月WHO臨床IV病變HIV消耗綜合征肺孢子菌肺炎反復(fù)嚴重的細菌性肺炎慢性單純皰疹感染（超過1個月的口腔、生殖器或肛門直腸感染，或者任何內(nèi)臟器官感染）食管念珠菌（假絲酵母菌）?。ɑ蛘邭夤?、支氣管或肺部真菌感染）肺外結(jié)核卡波濟肉瘤巨細胞病毒感染（視網(wǎng)膜或者其他器官感染）弓形蟲腦病HIV腦病肺外隱球菌感染（包括腦膜炎）播散性非結(jié)核分枝桿菌感染進展性多灶性腦白質(zhì)病慢性隱球菌病慢性等孢子蟲病播散性真菌?。ǚ瓮饨M織胞漿菌病或者球孢子菌病）復(fù)發(fā)性敗血癥（包括非傷寒性沙門菌?。┝馨土觯X部淋巴瘤或者B細胞非霍奇金淋巴瘤）侵襲性宮頸癌非典型播散性利什曼原蟲病有癥狀的HIV相關(guān)性神經(jīng)炎或者心肌炎

第40頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月MurriR,etal.JAIDS.2006;41:23-30.LosinaEetal,15thCROI2008,#823PillayD,etal.14thCROI,LosAngeles2007,#64241CD4計數(shù)病毒載量病毒學(xué)失敗免疫學(xué)失敗臨床失敗耐藥第41頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月每種治療失敗都是不同的第42頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月Reynoldsetal,AIDS2009病毒學(xué)失敗與免疫學(xué)失敗的相關(guān)性敏感性特異性病毒學(xué)失敗的標準atleast1VL>10,000copies/ml0.230.90atleast2VL>5,000copies/ml0.280.90atleast2VL>400copies/ml0.230.90第43頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月思路1.是否出現(xiàn)治療失?。坎《緦W(xué)失??？免疫學(xué)失??？臨床失??？2.病理生理學(xué)基礎(chǔ)是什么？任何原因?qū)е碌牟《緩?fù)制不能抑制？由于耐藥導(dǎo)致的病毒復(fù)制不能抑制？3.病毒學(xué)復(fù)制不能抑制的原因是什么？4.是否已出現(xiàn)耐藥？耐藥檢測是否可行？5.是否排除依從性的影響？患者依從性是否可以保證？6.是否需要申請二線藥物？第44頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月抗病毒治療方案更換流程圖治療失敗患者的發(fā)現(xiàn)（根據(jù)臨床、免疫學(xué)結(jié)果判斷，進行病毒載量檢測）進行耐藥檢測（如有條件）更換藥物規(guī)律隨訪觀察繼續(xù)服用原方案依從性糾正后，療效改善依從性評估（加強督導(dǎo)服藥后再次復(fù)查病毒載量）依從性糾正12周后，仍判斷治療失敗第45頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月新版手冊建議-1當?shù)貦z測能力建議換藥時機標準有條件進行耐藥檢測對于VL>1000拷貝/ml的患者，建議先對患者進行依從性教育、確認依從性良好情況下，服藥3個月后再次復(fù)查，如果VL下降>1log10拷貝/ml時，可繼續(xù)隨訪觀察。沒有顯著意義下降的（<11og10拷貝/ml），進行耐藥檢測。耐藥檢測顯示出現(xiàn)耐藥突變時，按耐藥結(jié)果更換藥物。沒有條件進耐藥檢測；可以進行病毒載量檢測VL>5000拷貝/ml的患者，建議在確認依從性良好情況下，服藥3個月后再次復(fù)查，仍超過5000拷貝/ml，更換二線藥物。沒有條件進行耐藥和病毒載量檢測出現(xiàn)免疫學(xué)失敗時更換二線藥物，免疫學(xué)失敗的標準如下（至少滿足下列標準之一，除特殊標注5歲以下患者標準外，其他標準適用于所有年齡段患者）：：1、CD4+T淋巴細胞計數(shù)降低至或低于開始一線治療前的基線水平（連續(xù)2次，間隔3個月以上)；2.連續(xù)2次(間隔3個月以上)CD4+T淋巴細胞計數(shù)由治療峰值下降>50%；3.對于連續(xù)接受治療超過一年以上CD4+T淋巴細胞計數(shù)沒有達到過100個/μl。（建議確認服藥依從性，警惕免疫重建功能不良。）第46頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月新版手冊建議-2第47頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月第48頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月成功二線治療的關(guān)鍵概念清晰、思路明確認真負責(zé)、注意細節(jié)簡化流程、便于操作目前的模式：縣治療機構(gòu)州治療機構(gòu)省疾控中心調(diào)整后的模式：縣治療機構(gòu)州治療機構(gòu)(匯報省疾控中心)第49頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月病例女性，30歲，1年前發(fā)現(xiàn)HIV+，CD4=2154個月前開始抗病毒治療，一線方案：

AZT+3TC+NVP3個月時復(fù)查ALT=319，患者無癥狀。

下一步您準備做什么？

A)繼續(xù)目前治療B)評估依從性

C)停藥D)完善病史

E)更換藥物F)保肝治療第50頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月停用NVP7天后，停用AZT和3TC，4周后患者ALT恢復(fù)至81IU/L，給予AZT+3TC+EFV,6個月后復(fù)查CD4350。12個月后患者復(fù)查CD4200。下一步您準備做什么？

A)繼續(xù)目前治療；B)評估依從性；

C)停藥；D)完善病史；

E)更換藥物；第51頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月患者近期病史中有發(fā)熱、咳嗽、盜汗，胸片右側(cè)胸腔積液，肺門淋巴結(jié)腫大，可慮結(jié)核，給正規(guī)抗結(jié)核治療6月。上述癥狀好轉(zhuǎn)，復(fù)查CD4400。治療2年后，查病毒載量=2500拷貝/ml。下一步您準備做什么？

A)繼續(xù)目前治療B)評估依從性

C)停藥D)完善病史

E)更換藥物F)耐藥監(jiān)測第52頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月我國常用一線方案的持續(xù)性和中斷原因一線治療中斷的主要原因是毒副作用，占81%。第53頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月

病人終止治療原因分析第54頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月第三版國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊主要修訂內(nèi)容介紹第55頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月治療時機臨床標準實驗室標準處理意見急性感染期任何CD4+T淋巴細胞水平推薦治療WHO分期Ⅲ、Ⅳ期任何CD4+T淋巴細胞水平治療WHO任何分期CD4+T淋巴細胞≤350/mm3治療WHO任何分期CD4+T淋巴細胞計數(shù)在350-500/mm3之間當患者符合以下任何一種情況時：1、高病毒載量（>100000拷貝/ml）;2、CD4+T淋巴細胞數(shù)下降較快（每年降低>100個/mm3）3、合并活動性HBV；4、HIV相關(guān)腎臟疾病；5、年齡>65歲建議治療，但患者必須具有治療意愿，可保證良好的依從性。WHO任何分期任何CD4+T淋巴細胞水平當患者符合以下任何一種情況時：

1、妊娠**

2、配偶或固定性伴中HIV陽性的一方***建議治療，但患者必須具有治療意愿，可保證良好的依從性。第56頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月一線抗病毒治療方案AZT不能用于血紅蛋白（Hb）低于90g/L或者中性粒細胞低于0.75×109/L的患者。對于合并感染HBV的患者，一線方案首選TDF。當TDF和AZT不能使用時，可考慮使用ABC已經(jīng)在使用d4T的患者，逐漸用TDF或AZT替換TDF或AZT+3TC+EFV或NVP第57頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月治療失敗的確定治療12個月以上，換藥時機標準：有條件進行耐藥檢測的地區(qū)，對于VL>1000拷貝/ml的患者，進行耐藥檢測。按耐藥結(jié)果更換藥物。沒有條件進行耐藥檢測，可以進行病毒載量檢測的地區(qū)，對VL>5000拷貝/ml的患者，建議在確認依從性良好情況下，更換二線藥物。（3）不能及時得到病毒載量檢測結(jié)果時，當患者出現(xiàn)免疫學(xué)失敗，也可更換二線藥物第58頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月二線治療方案目標人群