第二章第二節(jié)口服藥物的吸收

第二節(jié) 影響藥物吸收的生理因素消化道的解剖學特征、生理學因素、解剖方面的物理化學特征等都可以對藥物的吸收過程產(chǎn)生影響?？诜幬锏奈赵谖改c道上皮細胞進行，胃腸道生理情況的變化對藥物的吸收有著較大的影響，因此掌握和熟悉各種影響吸收的生理因素有助于藥物的劑型設計和臨床合理用藥。一、消化系統(tǒng)因素人的胃內(nèi)pH在空腹時大約在1~3左右，進食后胃內(nèi)pH可以上升至3~5，口服給與藥物后也可導致胃內(nèi)pH的變化，如口服抗膽堿藥、胃酸分泌抑制劑及氫氧化鎂等制酸劑可使胃內(nèi)pH上升；小腸的pH在7.2~7.8之間，進食后對小腸內(nèi)pH影響較??；十二指腸的pH在6左右。消化系統(tǒng)pH的變化可對藥物的穩(wěn)定性、溶解度、溶解速度和解離度產(chǎn)生影響，進而影響藥物的吸收。(一)胃腸液的成分與性質正常人每日分泌胃液的量為 1.5L~2.5L，其中主要成分為胃酸。由于胃液的 pH呈酸性，使弱酸性藥物解離少，分子型比例高，脂溶性高，有利于藥物的吸收；弱堿性藥物在酸性環(huán)境下解離多，分子型比例小，脂溶性低，吸收少。疾病、進食或藥物可影響胃液的pH。主動轉運的藥物是在特定部位受載體或酶系統(tǒng)作用下吸收，不受消化道 pH變化的影響。因為胃液的表面張力較低，有利于濕潤藥物粒子及水化片劑的包衣層， 促進體液滲透進入固體制劑。小腸自身分泌液是一種弱堿性液體， pH約為7.6，成人每天分泌量約 1L~3L。小腸較高的pH環(huán)境有利于弱堿性藥物的吸收。胃蛋白酶、胰酶等可以消化食物，也能分解多肽及蛋白質物質，因此，多肽類和與蛋白質類藥物口服后可因胃蛋白酶和胰酶的消化作用而分解失效。膽汁中含有膽酸鹽，是一種表面活性劑，能增加難溶性藥物的溶解度，提高這類藥物的吸收速度和程度。胃腸道黏膜表面覆蓋一層黏性多糖－蛋白質復合物(glycocalyx)，具有保護黏膜的作用，有利于藥物的吸附吸收；但是也有些藥物可與其結合，從而影響藥物的吸收。在復合物表面還存在一層不流動水層 (stagnantlayer)，是高脂溶性藥物跨膜吸收的屏障， 因21此，在制劑中加入適量的表面活性劑可促進高脂溶性藥物的吸收。(二)胃排空和胃空速率因為口服藥物的吸收部位主要在小腸， 所以口服給予的藥物由胃至小腸的轉運速度或時間，對藥物吸收的速度和程度有顯著影響。該時間和速度稱為胃內(nèi)容物排出時間gastricemptyingtime,GET,亦稱為胃排空）及胃內(nèi)容物排出速度（gastricemptyingrate,GER,亦稱為胃空速率）。對人體GET的影響因素如表 2-3所示。一般情況下，GET延長可減少藥物的吸收。但是，在十二指腸部位具有主動轉運吸收特征的維生素 B2在進食時共服或飯后服用時，由于從胃部緩慢向小腸中轉移，可避免因主動轉運中轉運載體飽和現(xiàn)象，故吸收量可明顯增加，如圖 2-4所示。表2-3影響胃排空時間的影響因素延長胃排空時間的因素 縮短胃排空時間的因素食物種類 空腹較高的滲透壓（蔗糖、氨基酸、鹽） 精神緊張、不安較高的黏度 右側臥位精神萎靡 胃腸道運動激動劑（甲氧氯普安抗膽堿藥、麻醉藥、三環(huán)類抗抑郁藥 ——1.胃排空 胃內(nèi)容物經(jīng)胃幽門排入十二指腸的過程稱為胃排空。胃接納經(jīng)口進入的物質后，能以每分 3次的頻率蠕動。胃蠕動可使藥物與食物充分混合，同時有分散和攪拌作用，使藥物與胃黏膜充分接觸，利于胃中藥物的吸收，并將藥物向十二指腸方向推進。2.胃空速率 胃排空的快慢可用胃空速率表示。胃排空速率慢，藥物在胃中停留時間延長，與胃黏膜接觸機會和面積增大，主要在胃中吸收的弱酸性藥物吸收會增加。由于胃內(nèi)表面積遠遠小于小腸表面積，因此，大多數(shù)藥物的主要吸收部位在小腸。胃排空的快慢主要影響藥物到達小腸的時間，對Tmax有影響。胃排空為一級速率過程，主要受胃內(nèi)容物的多少、胃排空速率常數(shù)的影響。胃排空速率符合下式：lgVtKemt（2-4）lgV02.303式(2-4)中Vt即時間為t時的胃內(nèi)容物體積；V0為初始時胃內(nèi)容物體積； Kem為胃空22速率常數(shù)。由式(2-4)可知，胃排空速率與胃內(nèi)容物體積成正比。在胃內(nèi)容物較多時，胃壁張力較大，排空動力大，因此排空速率提高。胃排空速率決定了藥物到達腸道的速度，進而影響藥物的起效時間。當胃排空速率增大時，藥物到達小腸時間短，藥物作用的潛伏期縮短，對于那些需立即產(chǎn)生作用的藥物 (如止瀉藥)，胃空速率的加大，會盡早發(fā)揮藥效。少數(shù)在特定部位吸收的藥物，在胃排空速率增大時，吸收量會減少，如維生素 B2在十二指腸經(jīng)主動轉運吸收，當胃排空速度加快時，短時間內(nèi)大量維生素 B2同時到達吸收部位，致使藥物轉運載體處于飽和狀態(tài)，有部分藥物未能在該部位吸收，因而吸收總量減少。對于這類藥物，若飯后服用，胃排空速率小，藥物連續(xù)不斷緩慢地通過十二指腸，避免出現(xiàn)主動轉運飽和的現(xiàn)象，增加藥物的吸收量。對于一些在胃內(nèi)會被胃酸或酶降解的藥物，在胃排空遲緩的情況下，藥物在胃內(nèi)停留時間延長，藥物的降解程度會增加，導致藥物的吸收減少。(三)腸內(nèi)運行藥物在腸內(nèi)運行主要有兩種類型：推進（蠕動）與混合。藥物首先從劑型中釋放、溶解，然后才能吸收。小腸的固有運動有節(jié)律性分節(jié)運動、蠕動運動和黏膜與絨毛的運動三種。分節(jié)運動以腸環(huán)型肌的舒張與收縮運動為主， 常在一段小腸內(nèi)進行較長時間 (20min)，很少向前推進，使小腸內(nèi)容物不斷分開又不斷混合，并反復與吸收黏膜接觸，使腸內(nèi)容物與腸上皮組織充分接觸，藥物充分被吸收。此外，小腸粘膜有眾多的皺折，增加了小腸的吸收面積，有利于藥物的吸收。蠕動運動使內(nèi)容物分段向前推進，速度較慢；黏膜與絨毛的運動是由局部刺激而發(fā)生的黏膜肌層收縮造成的，有利于藥物的充分吸收。腸的固有運動可促進固體制劑進一步崩解、分散，使之與腸分泌液充分混合，增加了藥物與腸表面上皮的接觸面積，有利于難溶性藥物的吸收。由于藥物的主要吸收部位在小腸，所以制劑在腸內(nèi)滯留時間的長短對藥物吸收影響很大，滯留時間越長，吸收越完全。對于緩慢釋放的劑型如緩釋制劑或需要有足夠的時間才能釋放的劑型如腸衣片或某些需在小腸特定部位吸收的藥物，腸內(nèi)滯留時間或運行速率是至關重要的。蠕動波以每秒鐘1cm~2cm的速度推動腸內(nèi)容物逐漸向下移動。飯后胃內(nèi)擴張，通過胃腸反射導致蠕動波增加，從而加快內(nèi)容物的運行速度。增加胃空速率通?？稍黾铀幬镂眨⒉蝗沁@樣。如甲氧氯普胺能增加胃空速率，但并不增加藥物的吸收，因甲氧氯普胺同時也增加了腸內(nèi)的運行速率，減少了藥物在腸內(nèi)的滯留時間，反而降低了藥物的吸收。藥物的吸收也取決于藥物本身的特性、劑23型及藥物的吸收機制。如甲氧氯普胺以溶液劑口服，則對吸收無明顯影響，除非像維生素B2僅在小腸特定部位吸收的藥物，即使以甲氧氯普胺溶液劑口服也可能減少維生素B2的吸收量。如藥物以固體劑型口服，藥物釋放速率快，易溶解，甲氧氯普胺可增加該藥物的吸收，這是由于甲氧氯普胺增加胃空速率，使藥物盡快進入小腸部位吸收。另一方面，若藥物從固體劑型中溶出慢，胃空速率和腸運行速度加快，反而使藥物在腸內(nèi)滯留時間減少，會降低藥物的吸收程度，尤其是對溶解緩慢或釋放緩慢的藥物劑型來說，這種問題更為突出。然而，如果胃空速率減慢，則又延緩了藥物的吸收速度。結腸的主要功能是吸收水分、電解質以及貯存糞便。藥物在結腸的吸收遠比在小腸部位的吸收要慢，其主要原因在于結腸處的有效表面積小。在結腸處吸收的最佳劑型是緩慢釋放的藥物制劑，如緩釋片、腸溶片等。藥物在小腸上端溶解，不完全吸收的部分可在結腸處繼續(xù)溶出和吸收。腸內(nèi)運行速度還受生理、病理因素的影響，如消化液的分泌減少、甲狀腺分泌減少可使腸蠕動減慢；痢疾、低血糖等疾病可使腸蠕動加快。此外，懷孕期間，由于肌肉松弛可導致腸內(nèi)運行速率降低。(四)食物的影響食物影響吸收主要通過兩個途徑，一是改變胃空速率，二是改變胃腸道內(nèi)容物 pH，見表2-4。胃腸中的食物會減少許多抗生素的吸收。除存在著某些例外（如苯氧甲基青霉素、羥氨芐青霉素、多西環(huán)素和米諾環(huán)素） ，一般認為青霉素和四環(huán)素衍生物以及幾種其它抗生素（如某些紅霉素制劑）為獲得適宜的吸收作用，宜在飯前至少 1h或飯后至少2h服藥。食物可減少某些藥物的吸收，如阿侖膦酸鹽、阿司咪唑、卡托普利、去羥肌苷和青霉胺，這些藥物宜在兩餐之間應用。橘子汁、咖啡和礦泉水可以顯著地減少阿侖磷表2-4進食對藥物吸收的影響影響結果 相關藥物頭孢呋辛、維生素 B2、對氯苯氧基異丁酸、普萘洛爾、增加吸收量 美托洛爾、地丙苯酮、三唑侖、咪達唑侖、特非拉定、更昔洛韋降低吸收速率 非諾洛芬、吲哚美辛青霉素類、頭孢菌素類、紅霉素、卡托普利、疊氮胸苷、降低吸收速率與吸收量 利福平、普伐他汀、林可霉素、異煙肼24氧氟沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、阿司匹林、對乙酰氨基降低吸收速率，不影響吸收量酚、克林霉素、地高辛、奎尼丁、西咪替丁、格列本脲降低吸收速率，增加吸收量呋喃妥因、酮康唑增加吸收量，不影響吸收速率芬維A胺無影響保泰松、甲基多巴、磺胺異二甲嘧啶酸鹽的吸收，并降低其效應。該藥必須在服藥當天第一次進食，喝飲料或其他藥物之前至少半小時用白開水吞服。1.食物量與食物種類 通常情況下，飯后口服藥物可使 GET延長，但也與進食量和食物組成有關。因此，當沒有必要考慮因藥物對胃造成刺激的情況下， 可空腹時（餐前）給藥。流體比固體的排出速度快，固體制劑崩解后的粒子隨胃液一同排入小腸。 GET的個體差異在空腹時平均在 1h左右，但餐后的GET變化則很復雜。一般情況下，富含脂肪的食物可使GET延長。2.胃內(nèi)容物的黏度和滲透壓 一般情況下，胃內(nèi)容物的粘度高可使 GET延長，如制劑中的羧甲基纖維素鈉作為助懸劑制成的混懸液具有較高的粘度，可使 GET延長。另外，當胃內(nèi)容物的滲透壓較高時，可使 GET延遲。蔗糖、氨基酸、鹽等可使?jié)B透壓增大，GET延長。3.膽汁酸 當進食富含脂肪的食物時，可促進膽汁分泌。因為膽汁中的膽酸鈉具有表面活性劑的性質，可增加藥物在小腸內(nèi)的分散，使溶解速度較小的藥物如灰黃霉素，脂溶性維生素A、E等吸收增加，如圖 2-4所示。圖2-4食物性質對口服灰黃霉素吸收的影響4.合并用藥 抗膽堿藥（阿托品、普魯本辛）、中樞性鎮(zhèn)痛藥（嗎啡、哌替啶）、對25乙酰氨基酚、氯丙嗪、普魯本辛、三環(huán)類抗抑郁藥（丙咪嗪、阿米替林）、抗過敏藥（苯海拉明）和阿司匹林等可抑制消化道的蠕動，使GET延長；止吐藥（甲氧氯普胺）、胃動力藥（多潘立酮）可促進胃腸道蠕動，使GET縮短。當甲氧氯普胺與對乙酰氨基酚同時給藥時，可促進對乙酰氨基酚的吸收。相反，若藥物需在胃內(nèi)吸收時，可因并用甲氧氯普胺使藥物向小腸內(nèi)的轉移速度加快，減少藥物在胃內(nèi)的吸收。案例2-1處方：雷尼替丁膠囊 0.15g，每日2次；枸櫞酸鉍鉀 1g，每日4次，維生素 B6片10mg，每日次。分析：枸櫞酸鉍鉀在胃液 pH條件下，可在潰瘍表面或潰瘍基底肉芽組織形成堅固的氧化鉍膠體薄膜，從而隔絕胃酸、酶及食物對潰瘍黏膜的侵蝕作用。而雷尼替丁為較強的抑制胃酸分泌藥物，與枸櫞酸鉍鉀同時服用，將使枸櫞酸鉍鉀不能很好地發(fā)揮應有的療效。合理用藥：兩藥不能同時服用，應在服用枸櫞酸鉍鉀后 0.5h以上再服用雷尼替丁膠囊。一些食物和飲料能對藥物吸收產(chǎn)生特殊的影響，如葡萄柚汁 (grapefruitjuice)對口服藥物的吸收有廣泛影響，該果汁可使苯二氮卓類藥物、鈣通道阻斷劑和抗組胺藥特非那定的吸收總量增加3~6倍以上。知識拓展26食物-藥物之間的相互作用每天都有可能發(fā)生，當其影響到藥物吸收總量時就具有十分重要的臨床意義。最近在對雙氫吡啶類鈣通道阻滯劑（非洛地平）與乙醇相互作用的研究中，用葡萄柚汁掩蓋乙醇味道，結果發(fā)現(xiàn)葡萄柚汁能明顯增加非洛地平的口服生物利用度。葡萄柚（胡柚）是一種熱帶水果（屬蕓香科植物），其果汁稱葡萄柚汁，在國外被廣泛用作矯味劑和日常飲料。葡萄柚汁本身是無毒的，所以確定葡萄柚汁中的活性成份有助于其它具有此類相互作用食物的研究。由于有關藥物與水果（或果汁）相互作用的研究報道較少，故葡萄柚汁作為其中的一個特例而格外引人注目。葡萄柚汁中主要含有呋喃香豆素類 (furanocoumarins)衍生物及黃酮類化合物，這些活性物質均可選擇性抑制腸壁組織上的 CYP3A4而減少一些藥物的首過效應， 使它們的 AUC或Cmax成倍增加。呋喃香豆素對CYP3A4的抑制主要基于“機理性滅活(mechanism-basedinactivation)”和競爭性抑制兩種作用機制，它們對睪酮β-羥化代謝反應的抑制作用強度與CYP3A4的典型抑制劑酮康唑相當或較之更強，其中香檸素(bergamottin)是很強的“機理性滅活”劑。經(jīng)研究，市售葡萄柚汁、葡萄柚及其提取物均可對非洛地平的氧化代謝產(chǎn)生抑制作用，可使非洛地平的AUC增加2.4倍，血藥濃度平均上升3倍，血壓下降幅度增加1倍，但t1/2無明顯變化。葡萄柚汁對1,4-二氫吡啶類鈣通道阻滯劑等的抑制作用十分顯著，如圖2-5所示，環(huán)孢素A與葡萄柚汁一同口服時，環(huán)孢素A的AUC和Tmax比用水送服高出1.5倍。如靜脈給予環(huán)孢素A且飲用葡萄柚汁時，體內(nèi)過程沒有發(fā)生明顯變化。A B圖2-5葡萄柚汁對環(huán)孢素 A血藥濃度的影響A：靜脈注射環(huán)孢素 A2.5mg后的藥時曲線 B：口服環(huán)孢素 A7.5mg后的藥時曲線27(五)胃腸道代謝作用的影響藥物在進入全身循環(huán)前，首先在胃腸道和肝臟進行代謝。腸壁細胞黏膜是藥物代謝的主要部位，整個胃腸道均存在代謝活性酶，其中小腸部位(十二指腸、空腸)的代謝活性最高。消化道黏膜內(nèi)存在著各種酶和腸道菌叢產(chǎn)生的酶。這些酶除對食物有消化作用外，對經(jīng)口服用的藥物也會產(chǎn)生代謝作用，進而使部分藥物失去活性。藥物在腸道的代謝可發(fā)生在腸腔內(nèi)，也可發(fā)生在腸壁；既可在細胞內(nèi)產(chǎn)生，也可在細胞外進行。藥物在腸道內(nèi)停留的時間越長，這種代謝反應就越容易發(fā)生。藥物在胃腸道內(nèi)的代謝是藥物首過效應的一部分，對藥物的生物利用度有較大的影響。在腸道進行代謝的藥物有阿司匹林、對乙酰氨基酚、水楊酰胺、對氨基苯甲酸、嗎啡、戊唑星、異丙腎上腺素、左旋多巴、利多卡因以及一些甾體類藥物。左旋多巴主要是在胃黏膜被脫羧酶代謝，因此，加快胃空速率則有利于左旋多巴原形藥物的吸收；某些藥物在腸道的首過效應具有飽和現(xiàn)象，如水楊酰胺和對氨苯甲酸在腸道的代謝。在給予較低劑量時，首過效應明顯，藥物到達血液循環(huán)的比例很低，如加大劑量，首過效應即呈現(xiàn)飽和現(xiàn)象，吸收入血的藥物比例明顯增加。在胃內(nèi)和小腸近端含有少量的微生物，菌群濃度向著小腸末端逐漸上升。有些藥物可被細菌代謝滅活，也有部分藥物被細菌代謝后活性增強，或產(chǎn)生有毒產(chǎn)物。如治療潰瘍性結腸炎藥物柳氮磺胺吡啶經(jīng)腸道細菌代謝后生成5-氨基水楊酸和磺胺吡啶，5-氨基水楊酸的藥理活性較母核化合物強；環(huán)己氨磺酸鹽經(jīng)腸道細菌代謝后生成毒性增加的環(huán)己胺。腸道中的菌群數(shù)量和種類可因在服藥時伴隨著抗生素治療而使腸道中菌群數(shù)量減少，可能阻止母核化合物的代謝。二、循環(huán)系統(tǒng)因素(一)胃腸血流速度一般情況下被吸收的藥物，在吸收部位立即隨血液被轉移，保持胃腸道內(nèi)與吸收局部血液的藥物濃度差，直至藥物吸收完畢。但血流速度緩慢時，這種濃度差會變小，進而影響胃腸道藥物的吸收速度。血流速度對吸收的影響可用以下公式表示：28J

C1 1Papp As Q

2-4式中C為腸道中藥物濃度，Q為吸收部位的血液流速， Papp為膜透過系數(shù)， As為吸收表面積。當膜透過速度比血流速度小時（ Papp×As<<Q）時，吸收速度的限速因素是膜透過速度；相反，血流速度小時（ Q<<Papp×As），吸收速度的限速因素就是血流速度。圖2-6表示安替比林和水楊酸的吸收情況：安替比林吸收率隨吸收局部血流速度的增加而增加，提示安替比林的吸收限速因素是血流速度；當血流速度較小時，水楊酸的吸收率隨血流速度的增加而增加，當血流速度達到一定程度時，水楊酸的吸收率不能與血流速度同步增加，提示水楊酸的吸收速度的限速因素是藥物的膜透過速度，而非血流速度。圖2-6安替比林和水楊酸在大鼠空腸吸收時的血流速度依賴性血流量可影響胃的吸收速度， 如飲酒的同時服用苯巴比妥， 其吸收量增加。但這種現(xiàn)象在小腸吸收中并不顯著，因為小腸黏膜有充足的血流量。經(jīng)消化道黏膜上皮細胞吸收的藥物，通過血液或淋巴系統(tǒng)向全身分布。經(jīng)胃吸收的藥物途經(jīng)胃冠狀靜脈、左胃大網(wǎng)狀靜脈吸收；由小腸吸收的藥物經(jīng)十二指腸和小腸靜脈吸收。所有經(jīng)胃腸道吸收的藥物匯集至門靜脈進入肝臟，經(jīng)代謝后進入全身循環(huán)系統(tǒng)。因淋巴液的流速只有血液的 1/200~1/500，故被吸收的藥物近 98%經(jīng)血液循環(huán)系統(tǒng)分布至全身。在脂肪通過上皮細胞時形成了乳糜微粒（ chylomicron），可被淋巴系統(tǒng)攝取，脂溶性藥物如維生素 A、B、E、環(huán)孢素A也經(jīng)淋巴系統(tǒng)攝取吸收進入體循環(huán)；分子量在25000以上的蛋白質分子幾乎不能被血液系統(tǒng)吸收進入血液循環(huán)系統(tǒng)，主要被淋巴系統(tǒng)攝取。29(二)肝首過效應流經(jīng)胃腸道血管中的血流量約占心輸出量的 28%，該血流返回門靜脈，進入肝臟，然后到達全身循環(huán)。通過胃腸道生物膜吸收的藥物經(jīng)肝門靜脈進入肝臟后，在肝藥酶作用下，藥物可發(fā)生生物轉化。藥物進入體循環(huán)前的降解或失活稱為 “首過效應（firstpasseffect）”。肝首過效應愈大，藥物被代謝越多，其血藥濃度也愈低，藥效也會降低。(三)淋巴循環(huán)藥物從消化道向淋巴系統(tǒng)轉運也是藥物吸收的途徑之一。 大分子藥物從上皮細胞中排出后，穿過基膜進入結締組織間隙，毛細血管被一層不間斷的基膜遮蔽，這些物質透過基膜的能力差，進入毛細血管的速度慢；淋巴管沒有基膜，加上腸組織不斷蠕動及絨毛運動，使毛細淋巴管的內(nèi)皮細胞不時分離，大分子物質就容易進入毛細淋巴管。腸道淋巴系統(tǒng)是轉運脂肪、脂溶性維生素、膽固醇和一些酶的主要途徑。藥物經(jīng)腸道淋巴吸收后隨淋巴液是從腸淋巴管、胸導管直接注入左鎖骨下靜脈進入全身循環(huán)。所以，經(jīng)淋巴系統(tǒng)吸收的藥物不經(jīng)過肝臟，不受肝臟首過效應的影響。脂肪能加速淋巴液流動速度，使藥物的淋巴系統(tǒng)轉運量增加。值得注意的是，癌細胞的轉移也通過淋巴途徑并存在于淋巴結內(nèi)，因此，利用抗癌藥物的靶向淋巴系統(tǒng)轉運可提高治療效果、減少副作用。三、疾病因素疾病使得人體的正常生理功能發(fā)生改變， 從