最近幾項臨床試驗對指南的啟示

最近幾項臨床試驗對指南的啟示第1頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月第2頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月第3頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月第4頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月第5頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月ASCOT-LLA研究目的比較阿托伐他汀10mg與安慰劑在總膽固醇￡6.5mmol/L（250mg/dL）的高血壓患者對非致死性心肌梗死（包括無癥狀心肌梗死）和致死性冠心病聯(lián)合終點的作用第6頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月第7頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月第8頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月第9頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月安全性評估非心血管死亡數(shù)目相似

(阿托伐他汀111例,安慰劑130例)阿托伐他汀和安慰劑組在如下指標沒有差異:致死性癌癥的發(fā)生率嚴重不良事件的發(fā)生率肝酶異常的發(fā)生率阿托伐他汀組有1例非致死性肌溶解(由于患者酗酒并近期患發(fā)熱性疾病，與服用阿托伐他汀的關系難以確定)SeverPS,Dahl?fB,PoulterN,WedelH,etal,fortheASCOTInvestigators.Lancet.2003;361:1149-58第10頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月第11頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月冠心病風險與LDL-C關系曲線延伸的三種可能510152030255070901101301501701904S-SHPS-SCARE-SLIPID-SHPS-PCARE-PLIPID-P4S-P?S=他汀治療組P=安慰劑治療組辛伐他汀普伐他汀冠脈事件發(fā)生率（％）LDL-C(mg/dl）第12頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月PRavastatinOratorVastatin

EvaluationandInfection

Therapy(TIMI22)普伐他汀或阿托伐他汀

療效評估及抗炎治療(TIMI22)CannonCPetal.NEnglJMed2004;350第13頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月PROVEIT研究背景使用他汀類藥物降脂治療可以降低心血管事件的危險性，但LDL-C降低的最佳水平仍未有定論按照原設計，是非劣效（noninferiority）試驗，目的在于證明普伐他汀40mg不比立普妥80mg差，而按照既往他汀類研究推斷，PROVEIT研究4000例的病人數(shù)，2年的觀察時間，很可能得出非劣效成立的結論第14頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月PROVEIT研究目的急性冠脈綜合征后早期即進行他汀治療，是否降低心臟事件危險性？強效降脂（LDL-C降至65mg/dL）是否比標準治療（LDL-C降至95mg/dL）帶來更顯著臨床獲益？第15頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月PROVEIT試驗設計ACS穩(wěn)定后10天內(nèi)患者（N=4162），TC≤240mg/dl2×2因子隨機化

N=4000普伐他汀每日40mg阿托伐他汀每日80mg15±5天后隨訪調(diào)查加替沙星400mg/天×10天/月

加替沙星400mg/天×10天/月安慰劑

安慰劑ASA+標準治療第30天隨訪調(diào)查，其后每四個月隨訪調(diào)查，平均隨訪兩年，最少18個月主要終點：全因死亡、心梗、需再次住院的不穩(wěn)定性心絞痛、血管重建術和腦卒中的聯(lián)合終點ChristopherP.Cannon,etal.AmJCardiol2002;89:860-1.第16頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月PROVEIT入選患者基線值特征阿托伐他汀80mg（2099）普伐他汀40mg（2063）平均年齡（年）5858男性/女性（％）78/2278/22高血壓病史（％）5149吸煙者（％）3637糖尿病史（％）1918冠心病史（％）3739STEMI/NSTEMI/UA(%)36/36/2933/37/30曾經(jīng)使用他?。ǎィ?625ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed2004;350:1-10第17頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月PROVEIT研究結果LDL-C（mg/dl）隨訪時間120100806040200基線30天4個月8個月16個月研究結束阿托伐他汀80mg普伐他汀40mgP<0.001

ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed2004;350:1-1021％49％LDL-C自基線值的變化第18頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月PROVEIT研究結果0死亡或主要心血管事件（％）20253015105036912151821242730隨訪月數(shù)16％P=0.005阿托伐他汀80mg普伐他汀40mgChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.主要終點事件發(fā)生率第19頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月PROVEIT研究結果30天90天180天隨訪結束風險降低（RR）17％18％14％16％0.50.751.01.251.5阿托伐他汀80mg更好普伐他汀40mg更好ChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.阿托伐他汀強效降脂在30天時即可出現(xiàn)臨床獲益第20頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月強化降脂安全性同樣出色ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed2004;350:1-10PROVEIT研究安全性阿托伐他汀80mg普伐他汀40mgP值ALT≥3倍正常上限*3.3%1.1%<0.001因肝酶升高和其他不良反應藥物減量1.9%1.4%0.20CK≥3倍正常上限1.5%1.1%0.24因肌痛/CK升高停止治療3.3%2.7%0.23*他汀類藥物肝酶增高為劑量依賴型，劑量增加，肝酶增高的比例增加PasternakRC,etal.JACC2002;40:567-72第21頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月結論：強效降脂，更多獲益不同他汀直接對比（Headtohead）研究顯示，相對于標準降脂治療（以往RCT證實對冠心病一級/二級預防有效的劑量），強效降脂治療為患者，特別是高危（比如ACS）患者帶來更多益處REVERSAL和PROVEIT再次證實，大劑量阿托伐他汀強效降脂將LDL-C降到遠低于現(xiàn)有指南建議目標值的水平（62mg/dL），對患者是有益的，也是安全的（Lowerthebetter）對于ACS這種高危患者應及早應用和足量應用他汀類藥物－早干預，早獲益；充分干預，更大獲益。實現(xiàn)雙有效－有效藥物+有效劑量第22頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月ESTABLISH研究急性冠脈綜合征病人早期他汀治療EarlyStatinTreatmentinPatientswithAcuteCoronarySyndrome第23頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月ESTABLISH試驗設計強化降脂組：阿托伐他汀20mg入選患者：ACS患者PCI后70患者常規(guī)治療組：

降脂飲食為主（如LDL-C>150mg/dL，加用膽固醇吸收抑制劑）6個月IVUS主要終點:通過IVUS測定罪犯血管非PCI部位斑塊體積變化的百分數(shù)IVUSOkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68第24頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月血脂變化p<0.0001p<0.0001OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-686個月間平均百分比改變第25頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月斑塊體積改變6個月間平均百分比改變OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68p<0.0001第26頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月斑塊體積百分比改變與LDL-C百分比改變的關系第27頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月對照組的典型IVUS影像基線6個月后第28頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月阿托伐他汀20mg組的典型IVUS影像基線6個月后第29頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月 結論早期強化阿托伐他汀治療（20mg）6個月，顯著降低了ACS病人冠狀動脈粥樣硬化斑塊體積斑塊體積百分比改變與LDL-C百分比改變顯著正相關，即使在基線LDL-C水平?jīng)]有顯著升高LDL-C<125mg/dL）的患者，也是如此無論基線LDL-C水平如何，ACS后早期強化他汀降脂都可以是很好的治療選擇OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68第30頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病的降脂治療現(xiàn)狀糖尿病的血脂異常譜糖尿病患者冠心病的主要預測因素糖尿病降脂的益處糖尿病降脂首選哪類降脂藥物第31頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病常見的血脂異常脂蛋白結構和大小變化（小而密LDL）甘油三酯輕至中度升高膽固醇逆轉運障礙:HDL-C低下載脂蛋白糖化脂蛋白氧化Lp(a)升高和修飾。

第32頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）1977－19912693例2型糖尿病，無動脈粥樣硬化相關性疾病，年齡25－65歲，空腹血糖＞7mmol/L。所有資料齊全，追蹤觀察8年（中位時間）。每3個月臨床隨訪一次。觀察終點：冠心?。ㄖ滤佬曰蚍侵滤佬孕募」Ｋ阑蚺R床心絞痛伴心電圖異常）；致死性或非致死性心肌梗死；致死性心肌梗死。第33頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月多因素分析后危險因素模式第34頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月述評DM患者LDL危險性更大：sLDL多，糖化LDL更易氧化。TG是冠心病的危險因素，但本研究中不是獨立的。糖尿病患者冠心病的五大危險因素：LDL-C，HDL-C，高血壓，高血糖，吸煙。第35頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月阿托伐他汀糖尿病協(xié)作研究

(CARDS)

第36頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月在英國和愛爾蘭的132家醫(yī)院進行評價阿托伐他汀10mg/日與安慰劑比較對2型糖尿病患者（無冠心病和腦卒中史，有至少一個其它CVD危險因素）發(fā)病率和死亡率的作用共入選2383名患者原計劃2005年結束CARDS研究簡介第37頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月患者無心梗和CHD病史的2型糖尿病患者LDL-C<4.14mmol/L(160mg/dL)TG<6.78mmol/L

(600mg/dL)至少一個其它CHD危險因素

ColhounHM,ThomasonMJ,MacknessMI,etal.DiabeticMed.2002;19:201-211.阿托伐他汀10mg/日安慰劑隨機分組n＝28384年雙盲治療或304個主要終點事件6周安慰劑基線期試驗設計主要終點:從隨機分組到發(fā)生主要心血管事件的時間CompletionDate:Terminatedearlyin2003duetosignificantbenefitobservedinatorvastatinarm完成時間:由于阿托伐他汀顯著降低了主要終點的風險，試驗于2003年提前完成

第38頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月5月30日，CARDS研究的數(shù)據(jù)安全監(jiān)測委員會對數(shù)據(jù)進行了中期分析，并建議研究指導委員會提前結束這一研究，因為已顯示阿托伐他汀治療組可非常顯著地降低主要終點發(fā)生的危險。這一結果已經(jīng)顯著地超過了研究提前結束的顯著性域值(P值<0.0005)。CARDS研究指導委員會在6月9日開會回顧了這些證據(jù)，并決定結束這一研究。CARDS研究由于降脂療效顯著提前結束第39頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月TC和LDL-C的降低TC(mmol/L)LDL-C(mmol/L)023414.523414.5隨訪年隨訪年0012340246安慰劑阿托伐他汀平均降低26%1.4mmol/L(54mg/dL)p<0.0001平均降低40%1.2mmol/L(46mg/dL)p<0.0001第40頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月主要終點事件的降低相對危險降低37%(95%CI:17-52)年328305694651107410221361130613921351阿托伐安慰劑14281410安慰劑事件數(shù)127阿托伐他汀事件數(shù)83累積風險(%)051015012344.75P=0.001第41頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月第42頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病降脂治療的建議糖尿病患者積極治療血脂異常，可明顯降低冠心病危險性；治療主要是針對降低LDL-C；對于已有冠心病者治療目標值為LDL-C＜2.6mmol/L(<100mg/dL);降脂治療首選他汀類；

第43頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月ATPIII補充說明的要點（一）在高?；颊?，推薦的LDL-C目標是<100mg/dL，但是當病人極高危時，將目標值定為<70mg/dL也是一種選擇。 極高危時，即使基線LDL-C<100mg/dL，也可以應用<70mg/dL的目標值。當高危者TG高，而HDL-C低時，可以考慮與降LDL藥物合并使用貝特類或煙酸。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第44頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月ATPIII補充說明要點（二）在中等高危（2個以上的危險因素，10年冠心病風險10％－20％）的患者，推薦的LDL-C目標是<130mg/dL，但是將目標值定為<100mg/dL也是一種治療的選擇，當病人基線LDL-C在100到129mg/dL之間時，可以應用后一種目標值。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第45頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月ATPIII補充說明的要點（三）當在高?；蛑械雀呶；颊呤褂媒礚DL藥物治療時，建議治療強度應達到將LDL-C水平降低30％－40％。第46頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月危險分層（一）極高危(Veryhighrisk)

存在確立的心血管病，加以

(1)多種重要危險因子，尤其糖尿病(2)嚴重和控制不良的危險因子,尤其是繼續(xù)吸煙(3)代謝綜合征的多種危險因子（尤其是TG200mg/dL+非HDL-C130mg/dL且HDL-C<40mg/dL)(4)急性冠脈綜合征第47頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月危險分層（二）高危(Highrisk)

冠心病:心梗、不穩(wěn)定性或穩(wěn)定性心絞痛、PTCA/CABG史,或有臨床顯著缺血證據(jù)冠心病等危癥:非冠脈粥樣硬化疾病(周圍動脈病(PAD)、腹主動脈瘤、頸動脈病包括TIA和卒中),糖尿病,2+危