細(xì)胞衰老與死亡

cellagingandcelldeath

細(xì)胞衰老與死亡2013-121不同組織的細(xì)胞壽命不同：小腸上皮細(xì)胞2～5天、胰腺上皮細(xì)胞約50天皮膚表皮細(xì)胞1～2個(gè)月體內(nèi)細(xì)胞的衰老與其增殖能力和分化程度有關(guān)不育細(xì)胞群的衰老

1.短壽細(xì)胞不具有普遍意義的衰老，如紅細(xì)胞、白細(xì)胞、皮膚表皮細(xì)胞、口腔和胃、腸道上皮細(xì)胞。

2.長壽細(xì)胞衰老與年齡呈線性關(guān)系，是研究細(xì)胞衰老的理想的材料，如神經(jīng)細(xì)胞和心肌細(xì)胞。暫不增殖細(xì)胞群的衰老

仍然保留分裂能力，在一定條件下可以恢復(fù)其增殖能力，如肝、腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞、軟骨細(xì)胞，很少用來研究衰老。具有干細(xì)胞特性的增殖細(xì)胞群的衰老

細(xì)胞分裂周期延長，自我更新和多向分化潛能衰退，將導(dǎo)致組織器官結(jié)構(gòu)與功能的衰退，是研究細(xì)胞衰老的重要模型。

2.體外培養(yǎng)的二倍體細(xì)胞分裂次數(shù)與供體年齡之間呈反比關(guān)系。

3.不同物種的細(xì)胞最大分裂次數(shù)與動(dòng)物平均壽命成正比關(guān)系。

1.Hayflick界限（Hayflicklimitation):體外培養(yǎng)的二倍體細(xì)胞的增殖能力和壽命是有一定限度的。

二、細(xì)胞衰老的具體表現(xiàn)（一）衰老細(xì)胞中水分含量減少

內(nèi)水分減少，細(xì)胞萎縮（二）衰老細(xì)胞中色素蓄積

電鏡下細(xì)胞質(zhì)中的脂褐素顆粒由單位膜包裹形成較高電子密度不規(guī)則小體，含有淺亮的脂滴

1．細(xì)胞膜的變化磷脂含量下降，膽固醇與磷脂的比值升高；磷脂中不飽和脂肪酸含量及卵磷脂與鞘磷脂的比值隨增齡而下降,細(xì)胞膜的黏滯性增加，膜流動(dòng)性降低。（三）細(xì)胞膜系統(tǒng)的改變2．內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的變化

粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)數(shù)量減少，排列無序，膜膨脹、崩解，膜表面核糖體數(shù)量減少，光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)呈空泡狀。

3．高爾基復(fù)合體的變化

囊泡腫脹，伴有扁平囊的斷裂崩解，分泌功能降低。4．溶酶體的變化

溶酶體功能降低，細(xì)胞內(nèi)殘余體積累。（四）線粒體的變化是細(xì)胞衰老的重要指標(biāo)

數(shù)量減少，體積的增大，氧化產(chǎn)能功能下降。（五）細(xì)胞骨架的改變

G-肌動(dòng)蛋白含量下降，微絲數(shù)量減少，與微絲相關(guān)的信號(hào)傳遞功能下降。

（六）核結(jié)構(gòu)的改變核膜內(nèi)折、崩解、染色質(zhì)固縮化。

（七）蛋白質(zhì)合成變化蛋白質(zhì)合成速率降低，特異蛋白、酶結(jié)構(gòu)和數(shù)量改變，是細(xì)胞衰老的重要標(biāo)志：

β半乳糖苷酶（SAβ-gal）表達(dá)增加超氧化物歧化酶（SOD）表達(dá)減少

干細(xì)胞的自我更新、增殖和分化的能力下降

（八）成體干細(xì)胞的衰老遺傳程序?qū)W說 自然界每種生物的壽命，都有一定的生存期限，人的自然壽命，一般認(rèn)為有120~150年。 衰老是生物生命周期中已安排好的程序。

細(xì)胞衰老相關(guān)基因

1．衰老基因（1）MORF4基因：位于4號(hào)染色體上，基因發(fā)生突變可導(dǎo)致細(xì)胞永生化（2）p16和p21基因：基因產(chǎn)物是CDK抑制因子（CKI），可通過抑制CDK的活性導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯，阻斷細(xì)胞增殖，導(dǎo)致細(xì)胞衰老細(xì)胞衰老時(shí)p16表達(dá)增強(qiáng)，能特異性地拮抗Cdk4、Cdk6結(jié)合cyclinD，而使G1-Cdk失活，從而阻止Rb蛋白磷酸化,使Rb不能與E2F分離，E2F處于持續(xù)失活狀態(tài)，細(xì)胞被滯留在G1期，從而阻斷細(xì)胞周期的正常運(yùn)行，維持了衰老細(xì)胞不可逆的生長停滯狀態(tài)。

(3)老年性退行性疾病有關(guān)的基因截脂蛋白E基因----冠狀動(dòng)脈硬化

β淀粉樣蛋白基因----阿爾茨海默病

2．抗衰老基因也稱長壽基因（longevitygene）延長因子-1α基因、WRN基因、Klotho基因

SIRT1的基因自由基清除系統(tǒng)（1）抗氧化酶：谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）、超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化物酶（PXP）及過氧化氫酶（CAT）（2）抗氧化劑（antioxidant）：谷胱甘肽（GSH）、維生素C、β-胡蘿卜素、維生素E、半胱氨酸、硒化物、巰基乙醇等。

生物鐘學(xué)說人體生物鐘的衰老，主要表現(xiàn)為生物節(jié)律性的改變。它導(dǎo)致原有的生物節(jié)律發(fā)生紊亂，從而使人體機(jī)能降低，加速人體衰老過程。

人兩倍體細(xì)胞“有限增殖” 人兩倍體細(xì)胞分裂增殖能力隨供體的增齡而逐漸下降，供體的年齡每大一歲，細(xì)胞分裂的代數(shù)平均減少0.2代。

細(xì)胞染色體自然末端的特殊結(jié)構(gòu)——端區(qū)

DNA和蛋白質(zhì)的復(fù)合體，基本DNA長度隨細(xì)胞增殖分裂而變短，直至某一長度，染色體穩(wěn)定性下降，細(xì)胞衰老死亡，這一長度稱之為“壽限”（三）端粒鐘學(xué)說

DNA每復(fù)制一次，端粒末端就縮短一段，當(dāng)端?？s短到一定程度而不能再分裂復(fù)制，細(xì)胞便衰老死亡；端粒酶（telomerase）可以利用自身RNA為模板合成端粒DNA，加到染色體3′末端，補(bǔ)償端粒末端丟失的序列，從而延長細(xì)胞的壽命；體細(xì)胞無端粒酶活性，生殖細(xì)胞、干細(xì)胞和惡性腫瘤細(xì)胞中有明顯的端粒酶活性。衰老細(xì)胞端粒長度的縮短（可視作DNA的一種損傷）會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞中p53

含量明顯增加，繼而誘導(dǎo)p21的表達(dá)，抑制Cdk的活化，使得Rb不能被磷酸化，E2F處于持續(xù)失活狀態(tài)，最終引發(fā)細(xì)胞衰老。

（五）“錯(cuò)誤成災(zāi)”學(xué)說

DNA損傷和修復(fù)功能下降，導(dǎo)致核酸、蛋白質(zhì)、酶等生物大分子合成錯(cuò)誤，引起細(xì)胞代謝功能障礙，導(dǎo)致細(xì)胞衰老死亡。四．細(xì)胞衰老與疾病1.早老性疾病

早老癥(Hayflick-Guilford綜合征)兒童絕大多數(shù)Hutchinson-Gilford早老癥的致病原因是由體內(nèi)核纖層蛋白A（laminA）基因突變所致。laminA的基因突變影響DNA損傷修復(fù)，基因組不穩(wěn)定，從而使laminA蛋白缺陷的細(xì)胞終止分裂，衰老過程加并過早死亡。

2.干細(xì)胞衰老相關(guān)疾病

老年性再生障礙性貧血、白血病、骨質(zhì)疏松、

Ⅱ型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、血脂代謝障礙。

皮膚衰老和抗衰老化妝品

皮膚衰老的外在表現(xiàn)

皮膚衰老內(nèi)在變化 皮膚衰老的原因

皮膚衰老的預(yù)防措施 抗衰老化妝品 防皺面膜皮膚衰老的外在表現(xiàn)皮膚松弛、變薄、 干燥、有鱗屑，失去光澤；彈性與堅(jiān)實(shí)度也隨之下降； 皺紋形成，并逐漸增多、加深；皮膚的敏感性增加，色素也增多。返回皮膚衰老的內(nèi)在變化

表皮 真皮

皮下組織 汗腺與皮脂腺返回表皮 隨年齡增長而變薄，以顆粒層和棘細(xì)胞層最為明顯，表皮變薄是一個(gè)緩慢的過程，從20~80歲表皮厚度約減少三分之一。 表皮變薄，其細(xì)胞間質(zhì)中天然保濕因子的含量亦下降，造成皮膚水合性下降，皮膚干燥，失去光澤。返回真皮 真皮層富含結(jié)締組織，

主要是大分子的纖維狀蛋白。 膠原約占皮膚蛋白干重的70%， 主要是I型和III型膠原； 彈性蛋白只占1%， 其余是粘蛋白和結(jié)構(gòu)糖蛋白。

纖維連接蛋白的結(jié)構(gòu)糖蛋白，充實(shí)了纖維狀蛋白與細(xì)胞之間的間隙，對皮膚的結(jié)構(gòu)起著穩(wěn)定作用。

真皮 膠原在真皮中形成致密的束狀與皮膚表面平行。

III型膠原與I型膠原的比值隨年齡的增加而增加;

膠原互相間通過膠原鍵形成的交聯(lián)，缺乏彈性，同時(shí)形成皺紋。真皮

彈性蛋白是維持皮膚彈性的最主要的纖維狀蛋白，它的含量下降或變性是皮膚彈性下降與皺紋形成的重要原因。 彈性蛋白可被彈性蛋白酶所降解。真皮層中富含糖類大分子，如粘蛋白或氨基葡聚糖，它們是皮膚水合作用的基礎(chǔ)。返回皮下組織

隨著年齡的增長，皮膚的皮下脂肪組織減少，甚至消失，皮膚松弛，也是皺紋形成的原因之一。

返回汗腺與皮脂腺

汗腺數(shù)量減少，功能不全，汗液分泌下降。

皮脂腺萎縮，分泌減少，成分也發(fā)生變化，造成皮膚干燥失去光澤，出現(xiàn)鱗屑。返回皮膚衰老的原因 整體水平的衰老 細(xì)胞水平的衰老 分子水平的衰老

皮膚衰老的原因 長期受紫外輻射引起的皮膚光性老化是最主要的因素之一。 皮膚中的自由基含量增加.

損害生物膜 促進(jìn)彈性纖維發(fā)生交聯(lián)與聚合 促進(jìn)一些水解蛋白酶從細(xì)胞內(nèi)釋放 引起彈性蛋白與膠原降解 使皮膚角質(zhì)化過度，表皮角質(zhì)層增厚

皮膚衰老的原因

近紅外線（0.8～3μm）

中紅外線（3～30μm）

遠(yuǎn)紅外線（30～1000μm）

43～47℃局部受熱，早期可致皮膚萎縮、色素沉著、血管擴(kuò)張。 長期熱暴露會(huì)引發(fā)嚴(yán)重彈力纖維增生并合并膠原纖維降解。 紅外線引起真皮色素沉著、彈力纖維增生皮膚衰老的原因環(huán)境污染 造成皮膚損害，促進(jìn)皮膚衰老。空氣污染：揮發(fā)性有機(jī)物、一氧化碳、氧化氮、硫化物吸煙：每吸入一口煙中的自由基為1000萬億個(gè)皮膚衰老的原因 個(gè)體年齡的增長、免疫功能、激素水平、遺傳背景 氣溫、氣流、氣濕 職業(yè)、宗教、文化、社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素也會(huì)使環(huán)境對個(gè)體的作用產(chǎn)生影響返回皮膚衰老的預(yù)防措施做好保濕養(yǎng)膚工作 防曬是防止皮膚老化的重要手段做好基礎(chǔ)護(hù)理、補(bǔ)充皮膚所需營養(yǎng) 幫助皮膚防御外在環(huán)境污染避免皮膚過敏也可間接預(yù)防皮膚衰老

返回抗衰老化妝品增強(qiáng)皮膚的增殖代謝能力

重建皮膚的細(xì)胞外基質(zhì)

抗紫外輻射 抗氧化

抗交聯(lián)

抗降解

抗過敏炎癥

返回增強(qiáng)皮膚的增殖代謝能力

衰老的實(shí)質(zhì)是組織細(xì)胞功能衰退。

促進(jìn)細(xì)胞活性，即增殖代謝能力，從而延緩皮膚的衰老是關(guān)鍵的對策。

α-羥基酸、維甲酸、表皮生長因子 物理方法：微電流滑膚、光子嫩膚返回重建皮膚的細(xì)胞外基質(zhì)

被動(dòng)方式： 人為地補(bǔ)充由于皮膚老化而失去的部分細(xì)胞外基質(zhì)。

膠原肽彈性蛋白肽

透明質(zhì)酸磷脂NMF

主動(dòng)方式： 通過一些有生物活性的物質(zhì)，增強(qiáng)皮膚各類細(xì)胞合成這些細(xì)胞外基質(zhì)的能力。

返回抗紫外輻射

預(yù)防與糾正

紫外線引起的皮膚衰老同表皮層某些成分改變有關(guān)，維生素A含量下降。 在使用防曬劑的同時(shí),補(bǔ)充失去的物質(zhì)，幫助皮膚恢復(fù)重建。返回抗氧化 對抗離子和低能輻射產(chǎn)生的活性氧自由基對皮膚脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、生物膜的損害作用。

抗氧化非酶類抗氧化劑維生素E維生素C硒和硒化合物茶多酚花青素番茄紅素姜黃素抗氧化硫辛酸抗壞血酸棕櫚酸酯α-羥基酸β-羥基酸二甲氨基乙醇（DMAE）三烯生育酚乙酰肉堿鹽酸鹽抗氧化

酶類抗氧化劑：超氧化歧化酶（SOD） 谷胱甘肽過氧化物酶（GSH－PX）過氧化氫酶（CAT）谷胱甘肽還原酶（GSSG－R）輔酶Q10返回抗交聯(lián)

β－氨基丙腈可抑制體內(nèi)彈性纖維與膠原纖維之間的交聯(lián)；

青霉胺可抑制賴氨酸氧化酶，從而抑制體內(nèi)的交聯(lián)反應(yīng)；

檸檬酸鹽、酒石酸鈉、EDTA等通過對金屬離子的絡(luò)合而抑制其交聯(lián)反應(yīng)。返回抗降解

對抗各種水解酶對皮膚細(xì)胞外基質(zhì)的降解。如對抗膠原酶、彈性蛋白酶和透明質(zhì)酸酶等分別對其底物膠原，彈性蛋白和透明質(zhì)酸的降解?？菇到?化妝品中加入各種酶的抑制劑，可以防止彈性蛋白酶的降解，保持皮膚的彈性，預(yù)防皺紋的形成。

人工合成 天然植物中尋找抗過敏炎癥

環(huán)境污染引起的皮膚損害很普遍，它的表現(xiàn)往往是皮膚過敏性炎癥反應(yīng)。 對抗有害環(huán)境造成的皮膚過敏性炎癥的良策：

重建皮膚的自我防護(hù)屏障 使用有抗過敏作用的有效物質(zhì)

返回預(yù)防皺紋面膜 蛋蜜敷

材料：蛋白1個(gè)，蜂蜜20毫升。

做法：將新鮮雞蛋打入碗中，蛋黃拿掉，只取蛋白，攪拌至起泡。加入蜂蜜攪拌均勻后，均勻敷于洗凈的臉頸部，避開發(fā)際、眉毛。

作用：淡化膚色，美白肌膚，預(yù)防皺紋。預(yù)防皺紋面膜 珍白敷 材料：珍珠末5克，蛋白或蜂蜜20毫升。 做法：將新鮮雞蛋打于碗中，蛋黃拿掉，只取蛋白，再把珍珠粉放入攪拌均勻后，均勻敷于洗凈的臉頸部，避開發(fā)際、眉毛。以蜂蜜代替蛋白也可。 作用：收縮毛孔，美白肌膚，預(yù)防皺紋。返回細(xì)胞凋亡（一）細(xì)胞壞死是細(xì)胞受到急性強(qiáng)力傷害時(shí)立即出現(xiàn)的早期反應(yīng)。細(xì)胞腫脹、渾濁、細(xì)胞器腫脹細(xì)胞骨架破壞，溶酶體釋放，

Ca2+升高，最后細(xì)胞膜和細(xì)胞器破裂，DNA降解細(xì)胞內(nèi)容物流出，引起周圍組織炎癥反應(yīng)（二）細(xì)胞凋亡電鏡下的凋亡細(xì)胞(A-B)與壞死細(xì)胞(C)（三）二、三、四、細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制（一）細(xì)胞凋亡受多種基因調(diào)控Ced基因家族－－組合調(diào)控Bcl-2基因－－既抑制又促進(jìn)Ice基因－－促進(jìn)P53基因－－抑制Fas和fasL－－觸發(fā)C-myc基因－－既抑制又促進(jìn)線蟲和哺乳動(dòng)物細(xì)胞的凋亡相關(guān)基因1.線蟲細(xì)胞凋亡基因

線蟲（C.elegans）發(fā)育過程中有1090個(gè)細(xì)胞，有131個(gè)細(xì)胞將進(jìn)入程序化死亡；已發(fā)現(xiàn)15個(gè)基因與線蟲細(xì)胞凋亡有關(guān),可分為四組：①細(xì)胞死亡基因（celldeathgene）:

ced-3、ced-4②死亡抑制基因（celldeathsuppressergene）:ced-9

(1)直接相關(guān)基因(2)與死亡細(xì)胞吞噬有關(guān)的基因

ced-1、ced-2、ced-5、ced-6、ced-7、ced-8、ced-10

(3)控制DNA裂解基因:nuc-1

(4)特異細(xì)胞類型凋亡的基因:

ces-1、ces-2

egl-1和her-1

細(xì)胞凋亡途徑及相關(guān)基因2.人和哺乳動(dòng)物細(xì)胞凋亡相關(guān)基因及其產(chǎn)物

（1）Caspase家族(ced-3的同源物)

是一類半胱氨酸蛋白水解酶（cysteineasparticacidspecificprotease），簡稱胱天蛋白酶（caspase）共同特點(diǎn):是富含半胱氨酸，被激活后能特異地切割靶蛋白的天冬氨酸殘基后的肽鍵。已發(fā)現(xiàn)的Caspase家族成員共有15種

根據(jù)在凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的功能不同可分為兩類：①凋亡上游的起始者:Caspase2、8、9、10、11；②凋亡下游的執(zhí)行者:Caspase3、6、7。其中Caspase

1、4、11參與白細(xì)胞介素前體活化，不直接參加凋亡信號(hào)的傳遞

細(xì)胞凋亡過程中Caspase級(jí)聯(lián)效應(yīng)b.Caspase級(jí)聯(lián)效應(yīng)：少量活化的起始Caspase能夠切割許多下游Caspase酶原，產(chǎn)生大量活化的下游Caspase，其中執(zhí)行Caspase切割細(xì)胞質(zhì)內(nèi)及細(xì)胞核內(nèi)重要結(jié)構(gòu)和功能蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。（2）Bcl-2蛋白家族(是線蟲ced-9的同源物)

根據(jù)其功能可以分為兩大類:①抑制凋亡的Bcl-2:Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1

能阻止線粒體外膜的通透化，保護(hù)細(xì)胞免于凋亡。②促進(jìn)細(xì)胞凋亡的Bcl-2:Bax、Bak，Noxa

能夠促進(jìn)線粒體外膜的通透化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

（3）p53基因(抑癌基因)DNA損傷p53活化p21基因轉(zhuǎn)錄細(xì)胞阻止在G1期,如果DNA損傷不能被修復(fù)，p53持續(xù)增高引起細(xì)胞凋亡。