海洋生物制藥研究進展

海洋生物制藥研究進展摘要：現(xiàn)代生物技術在制藥產業(yè)發(fā)揮了重要作用，海洋生物制藥是當前正處于發(fā)展階段的生物醫(yī)藥科學領域。本文系統(tǒng)分析了當前海洋生物制藥研究方向、前沿領域的最新研究和中國海洋生物制藥。關鍵詞：海洋生物制藥；最新研究；基因工程AdvancesinMarineBiologicalPharmaceuticalLiFangAquariumScienceandTechnologyClass1302,FisheriesCollege,HZAUStudentNumber:2013308200733Abstract:Themodernbiotechnologyplayedanimportantroleinthepharmaceuticalindustry,andthemarinebiopharmaceuticalisinthedevelopingstateofthebiomedicalsciencesatpresent.ThispaperanalysesthecurrentdirectionofMarinebiologicalpharmaceuticalresearch,thelatestresearchinthefieldofcutting-edgeandtheMarinebiopharmaceuticalsinChina.KeyWords:Marinebio-pharmaceuticalThelatestresearchGeneticEngineering眾所周知，海洋占地球表面的70%，是迄今所知最大的生命棲息地。海洋生物是巨大的生物資源庫，具有許多結構新穎、活性奇特的化合物，其中許多化合物如抗腫瘤、抗病毒、抗感染、抗血脂與降膽甾醇物質、降血壓物質、海洋生物毒素等生物活性物質正是人類渴望獲得的，這些生物活性物質對開發(fā)新藥具有巨大的研究和使用價值。近年來，隨著海洋開發(fā)步伐的加快和現(xiàn)代生物技術的廣泛應用，海洋生物制藥已成為一個嶄新的領域，有著廣闊的研究和市場前景。海洋生物制藥研究方向目前已經從各類海洋生物中發(fā)現(xiàn)了3萬種以上的活性物質，在此基礎上研究開發(fā)出了許多海洋生物藥物，其主要藥理作用包括抗腫瘤、防治心腦血管疾病、抗艾滋病、抗菌、抗病毒、延緩衰老及免疫調節(jié)功能等?，F(xiàn)已開發(fā)的海洋藥物已在治療癌癥、艾滋病、心腦血管病、早老年癡呆癥等一些至今仍困擾人類的疾病方面顯示出巨大的潛力。目前，海洋藥物研究的重點領域有：（一）抗腫瘤海洋藥物的研究海洋抗腫瘤藥物的研究在海洋藥物研究中一直起著主導作用。癌癥是對人類威脅最大的疾病之一，從海洋生物中獲得的抗癌活性物質或對其結構改造所得的化合物，可被制成毒性低、療效高的治療藥物。因此，海洋藥物已成為尋找新的抗癌藥物的一個最有希望的藥源。據(jù)報告顯示，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)海洋生物提取物中至少有10％具有抗腫瘤活性，現(xiàn)已分離到的具有抗癌活性的物質包括從海綿、海鞘、軟珊瑚、海兔等海洋生物中得到的尿苷、酰胺類、聚醚類、萜類、大環(huán)內脂、環(huán)肽、直鏈肽等多種化合物。目前至少已有10種以上海洋抗癌藥物進入臨床或臨床前研究階段。因此，擴大海洋生物的活性篩選，繼續(xù)尋找高效的抗癌化合物，直接用于臨床或作為先導物進行結構改造，開發(fā)新的高效低毒的抗癌成分，將成為海洋抗癌藥物研究的發(fā)展趨勢。（二）心腦血管系統(tǒng)海洋藥物的研究目前已研究出多種海洋藥物可有效預防和治療心腦血管疾病，主要以多糖、毒素和多不飽和脂肪酸居多。如高度不飽和脂肪酸，其主要活性成分有二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），主要存在于海洋魚類、貝類和藻類，特別是單細胞藻類含有豐富的EPA和DHA，這兩種脂肪酸都具有降低血壓，降低高脂血癥患者血漿中的三酰甘油（甘油三酯）、低密度脂蛋白和膽固醇，降低血小板凝聚，增加血凝時間等功能，這種高度不飽和脂肪酸是近年來研究和應用較多的。還有多種海洋生物毒素，不僅有強心作用，而且有很強的降壓作用，河豚毒素的抗心率失常作用目前研究較多。此外，還有藻酸酯鈉類、螺旋藻類，后者對于高血脂和動脈粥樣硬化有良好的預防和輔助治療作用。（三）抗菌、抗病毒海洋藥物的研究與海洋動植物共生的微生物是一種豐富的抗菌資源，其微生物提取物或其細胞外產物都有抗微生物（包括細菌、真菌、微藻和原生動物）活性。日本學者發(fā)現(xiàn)約27％的海洋微生物代謝產物具有抗菌活性。近年來，從海洋生物中發(fā)現(xiàn)了大量具有抗細菌和真菌的化合物，包括脂肪酸類、糖脂類、丙烯酸、苯酚類、溴苯酚類、碳水化合物、N-糖苷、肽、多糖、β-胡蘿卜素等，這些化合物有的可能作為先導化合物，研制新的抗微生物藥物，有的可能在農業(yè)上得到應用，如從藍細菌中分離出來的具有抗水稻胚胞和小麥銹斑病的活性物質。此外，從海綿、珊瑚、海鞘、凹頂藻等海洋生物中分離到的一些萜類、核苷類、多糖類、生物堿類和其他含氮化合物，都不同程度地顯示出抗病毒活性。（四）消化系統(tǒng)海洋藥物的研究如多棘海盤車中分離的海星皂甙及羅氏海盤車中提取的總皂甙均能治療胃潰瘍，后者對胃潰瘍的愈合作用強于甲氰咪胍，殼聚糖的羧甲基衍生物，商品名為“胃可安”膠囊，治療胃潰瘍療效確切，治愈率高，已進入臨床研究。大連中藥廠配合中藥制成“海洋胃藥”應用于臨床已取得較好效果。（五）消炎鎮(zhèn)痛海洋藥物的研究從海洋天然產物中分離的最引人注目的活性成分是manoalide，它是磷酸酯酶A2抑制劑，在上世紀80年代中期已被作為一個典型的抗炎劑在臨床試用。（六）泌尿系統(tǒng)海洋藥物的研究高度多態(tài)性的微衛(wèi)星DNA，用RAPD技術研究了泰國東部泥蟹的遺傳多樣性；用AFLP方法分析了母性遺傳物質在雌核發(fā)育條紋鱸基因組中的貢獻。（五）DNA疫苗及疾病防治構建了抗魚類壞死病毒的DNA疫苗；開展了虹鱒IHNVDNA疫苗構建及防病的研究，表明用編碼IHNV糖蛋白基因的DNA疫苗免疫虹鱒，誘導了非特異性免疫保護反應，證明DNA免疫途徑在魚類上的可行性，從虹鱒細胞系中鑒定出經干擾素可誘導的蛋白激酶；建立了養(yǎng)殖對蝦病毒病原檢測的ELISA試劑盒，用PCR等分子生物學技術鑒定了蝦類的病毒性病原，將魚類的非特異性免疫指標用于海洋環(huán)境監(jiān)控，研究了抗病基因轉移提高鯛科魚類抗病力的可行性，研究了蛤類唾液酸凝集素的抗菌防御反映；研究了一種海洋生物多糖及其衍生物的抗病毒活性；建立了測定牡蠣病原的PCR—ELISA方法；研究了LatrunculinB毒素在紅海綿體內的免疫定位。（六）生物活性物質從海藻中分離出新的抗氧化劑，建立了大量生產生物活性化合物的海藻細胞和組織培養(yǎng)技術，建立了通過海綿細胞體外培養(yǎng)制備抗腫瘤化合物的方法；從不同生物（如對蝦和細菌）中鑒定分離出抗微生物肽及其基因，從魚類水解產物中分離出可用作微生物生長底物的活性物質，海洋生物中存在的抗附著活性物質，用血管生成抑制劑作為抗受孕劑，從蟹和蝦體內提取免疫激活劑，從海洋藻類和藍細菌中純化光細菌致死化合物，海星抽提物在小鼠上表現(xiàn)出批精細胞形成的作用，從海洋植物Zosteramarina分離出一種無毒的抗附著活性化合物，從海綿和海鞘抽提物分離出抗腫瘤化合物，開發(fā)了珊瑚變態(tài)天然誘導劑，從海膽中分離出一種抗氧化的新藥，在海洋雙鞭毛藻類植物中鑒定出長碳鏈高度不飽和脂肪酸（C28），表明海洋真菌是分離抗微生物肽等生物活性化合物的理想來源；發(fā)現(xiàn)海洋假單胞桿菌的硫酸多糖及其衍生物具有抗病毒活性，從硬殼蛤分離出谷光甘肽一S一轉移酶，從鯉血清中分離出絲氨酸蛋白酶抑制劑，從海綿中分離出氨激脯氨酸二肽酶，從一種珊瑚分離出具DNA酶樣活性的物質，建立了開放式海綿養(yǎng)殖系統(tǒng)，為生物活性物質的大量制備提供了充足的海綿原料；從蝦肌水解產物中分離到抗氧化肽物質；從一種海洋細菌中分離純化出N一乙酸葡糖胺一6一磷酸脫乙酸酶。（七）生物修復、極端微生物及防附著研究了轉重金屬硫蛋白基因藻類對海水環(huán)境中重金屬的吸附能力，表明明顯大于野生藻類，研究了石油降解微生物在修復被石油污染的海水環(huán)境上的可療性及應用潛力；研究了海洋磁細菌在去除和回收海水環(huán)境中重金屬上的應用潛力；用Bacillus清除養(yǎng)魚場污水中的氮，用分子技術篩選作為海水養(yǎng)殖餌料的微藻，開發(fā)了六價鉻在生物修復上的應用潛力，分離出耐冷的癸烷降解細菌，研究了海洋環(huán)境中多芳香化烴的微生物降解技術；從噬鹽細菌分離出滲透壓調節(jié)基因，并生產了重組Ectoine（滲透壓調節(jié)因子），從2650米的深海分離到一種耐高溫的細菌，這種細菌可用來分離耐高溫和熱穩(wěn)定的酶，在耐高溫的archaea發(fā)現(xiàn)了D型氨基酸和無氧氨酸消旋酶，測定了3種海洋火球菌的基因組DNA序列，借助于CROSS／BLAST分析進行了特定功能基因的篩選，從海底沉積物、海水和北冰洋收集了1000多種噬冷細菌，并從這些細菌中分離到多種冷適應的酶；建立了一種測定藤壺附著誘導物質的簡單方法，研究了Chlorophyta和共生細菌之間附著所必需的形態(tài)上相互作用，研究了珊瑚抗附著物質（dterpene）類似物的抗附著和麻醉作用；分析了海岸環(huán)境中污著的起始過程，并對沉積物和附著物的影響進行了檢測。三、中國海洋生物制藥我國海岸線長,海洋生物資源豐富。我國利用高科技手段陸續(xù)開發(fā)出一些海洋藥物，其中最引人注目的是我國首次提取成功的河豚毒素，它可代替嗎啡杜冷丁等起止痛作用的藥物，不成癮并有鎮(zhèn)痙降壓抗心律失常等作用。藻酸雙酯鈉是我國首創(chuàng)的半合成海洋新藥，經臨床應用證明對缺血性心腦血管疾病及高血粘度綜合癥的防治具有顯著療效。我國海洋生物技術領域相關學科研究取得令人矚目的成果，形成了以專業(yè)科研單位、高等院校和企業(yè)為主體的海洋生物基礎研究和應用開發(fā)體系。以海洋藥物研究為目標導向的海洋生物資源研究已經從沿海、淺海延伸到深海和極地，特別是海洋生物活性先導化合物的發(fā)現(xiàn)，海洋生物中代謝產物的結構多樣性研究，海洋生物基因功能及其技術，海洋生物大分子的研究，海洋藥物研發(fā)等，在國際上引起了高度關注。我國目前已經有多烯康、角鯊烯、河豚毒素、藻酸雙酯鈉、肝糖酯、鹽酸甘露醇等海洋藥物獲國家批準上市，還有多個海洋藥物進入臨床研究。目前新型抗艾滋病海洋藥物“911”的研究開發(fā)已經獲準進入Ⅱ期臨床試驗，成為我國具有自主知識產權的第一個進入臨床試驗的抗艾滋病藥物?？鼓[瘤新藥K－001也已經進入臨床前的研究，并建立了專門的原料養(yǎng)殖基地。甲殼質衍生物“916”抗動脈粥樣硬化新藥也申報了臨床研究。海洋抗老年癡呆癥新藥“917”目前已經進入一期臨床研究。在抗菌藥物方面，我國已開發(fā)了系列頭孢菌素等海洋抗菌藥物。在抗病毒藥物上，已經分離了萜類、核苷類、生物堿類、多糖類、雜環(huán)類等具有抗病毒活性的化合物，國內市場上已有珍寧注射液等產品上市。在抗心血管疾病的藥物上，已經研究出多種可供預防和治療心血管疾病的藥物，如萜類、多糖類、多不飽和脂肪酸、肽類等物質，均具有抑制血栓形成和擴張血管作用。有多種海洋生物毒素不僅具有強心作用，而且還有很強的降壓作用。在消化系統(tǒng)方面，國內藥廠配合中藥制成的海洋胃藥在臨床上取得較好療效。從海洋天然產物中分離的磷酸酯酶抑制劑20多年前就被作為典型的抗炎劑應用于臨床。在泌尿系統(tǒng)用藥上，褐藻多糖硫酸酯具有抗凝血、降血脂、改善微循環(huán)、抑制白細胞等作用，臨床上用于治療腎血管病，已經按照國家二類新藥標準獲準進入臨床研究。據(jù)不完全統(tǒng)計，全國海洋藥物正常生產品種接近30余個，近海洋藥物生產企業(yè)就有40多家，年產值約10億元?，F(xiàn)代生物技術應用于海洋藥物的研究，改變了以往單純從海洋生物中提取活性物質制藥的模式，解決了海洋藥物開發(fā)中規(guī)?；秃侠砘拿?，使生物技術制藥進入一個新的時代，為海洋科學和制藥產業(yè)的發(fā)展以及人類可持續(xù)地開發(fā)海洋資源開辟了新的道路。而我國海洋生物技術領域相關學科研究也收獲了令人矚目的成果，形成了以專業(yè)科研單位、高等院校和企業(yè)為主體的海洋生物基礎研究和應用開發(fā)體系，我國海洋制藥研究不斷取得進展?！緟⒖嘉墨I】[1]相建海,跨越新世紀的海洋生物高技術前沿.高技術通訊.2000.10(7)：1—4.[2］關美君、林文翰、丁源，海洋藥物-二十一世紀中國藥學研究的新熱點.中國海洋藥物.200l，20(1)：1—5.[3]羅素蘭、張本、