第三章制劑新技術(shù)

第三章制劑新技術(shù)第1頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)包合技術(shù)一、概述二、包合材料三、包合作用的特點(diǎn)四、常用的包合技術(shù)五、包合物的驗(yàn)證第2頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月一、概述1.包合技術(shù)的概念2.包合物的組成3.制成包合物的目的第3頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月1.包合技術(shù)的概念一種分子被包嵌于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物(inclusioncompound)的技術(shù)。包合過程是物理過程而不是化學(xué)反應(yīng)。第4頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月2.包合物的組成由主分子(hostmolecule)和客分子(guestmolecule)

組成，主分子具有較大的空穴結(jié)構(gòu)，將客分子容納在內(nèi)，形成分子囊(moleculecapsule)。包合物中主分子和客分子的比例一般為非化學(xué)計(jì)量?？头肿拥淖畲筇钊肓侩m由客分子的大小和主分子的空穴數(shù)決定，但這些空穴并不一定完全被客分子占據(jù)，主、客分子數(shù)之比可在較大的范圍內(nèi)變動(dòng)。第5頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月2.包合物的組成包合物能否形成及其是否穩(wěn)定，主要取決于主分子和客分子的立體結(jié)構(gòu)和二者的極性?？头肿颖仨毢椭鞣肿拥目昭ㄐ螤詈痛笮∠噙m應(yīng)。包合物的穩(wěn)定性主要取決于兩組分間的范德華力。第6頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月3.制成包合物的目的⑴增大溶解度

如難溶性藥物前列腺素E2經(jīng)包合后溶解度大大提高，并可制成粉針劑。⑵提高穩(wěn)定性

維A酸經(jīng)β-環(huán)糊精包合，穩(wěn)定性顯著提高，副作用降低。⑶液體藥物可粉末⑷防止揮發(fā)性成分揮發(fā)

陳皮揮發(fā)油制成包合物后，可粉末化且可防止揮發(fā)。第7頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月4.制成包合物的目的⑸掩蓋藥物的不良?xì)馕痘蛭兜?/p>

鹽酸雷尼替丁具有不良臭味，制成包合物可加以改善，提高用藥的順從性。⑹調(diào)節(jié)釋藥速率

硝酸異山梨醇酯-二甲基-β環(huán)糊精包合物片劑血藥水平可維持相當(dāng)長時(shí)間——具有緩釋作用。⑺提高藥物的生物利用度

諾氟沙星難溶于水，口服生物利用度低，制成β環(huán)糊精包合物膠囊，起效快，相對生物利用度提高。⑻降低藥物的刺激性與毒副作用第8頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月二、包合材料概念包合物中處于包合外層的主分子物質(zhì)。種類

環(huán)糊精、膽酸、淀粉、纖維素、蛋白質(zhì)、核酸等。制劑中目前常用的是環(huán)糊精及其衍生物。第9頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月㈠環(huán)糊精

(cyclodextrin,CYD)系淀粉以嗜堿性芽孢桿菌產(chǎn)生的環(huán)糊精葡萄糖轉(zhuǎn)位酶作用后形成的產(chǎn)物，是由6～12個(gè)D-葡萄糖分子以1,4-糖苷鍵連接的環(huán)狀低聚糖化合物。結(jié)構(gòu)為中空圓筒形。第10頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月㈠環(huán)糊精

(cyclodextrin,CYD)常見有、、三種，分別由6、7、8個(gè)葡萄糖分子構(gòu)成。三種CYD的空穴內(nèi)徑與物理性質(zhì)都有較大的差異。

第11頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月㈠環(huán)糊精

(cyclodextrin,CYD)CYD包合藥物的狀態(tài)與CYD的種類、藥物分子的大小、藥物的結(jié)構(gòu)合基團(tuán)性質(zhì)等有關(guān)。三種CYD中以β-CYD最為常用。

第12頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月㈡環(huán)糊精衍生物對-CYD的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，如將甲基、乙基、羥丙基、羥乙基、葡萄糖基等基團(tuán)引入-CYD分子中(取代羥基上的H)。引入這些基團(tuán)，破壞了-CYD分子內(nèi)的氫鍵，更有利于容納客分子，并可改善CYD的某些性質(zhì)。1.水溶性環(huán)糊精衍生物2.疏水性環(huán)糊精衍生物

第13頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月1.水溶性環(huán)糊精衍生物⑴葡萄糖衍生物⑵羥丙基衍生物⑶甲基衍生物第14頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月2.疏水性環(huán)糊精衍生物常用作水溶性藥物的包合材料，以降低水溶性藥物的溶解度，而具有緩釋性。常用的有-CYD分子中羥基的H被乙基取代的衍生物，取代程度愈高，產(chǎn)物在水中的溶解度愈低。第15頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月三、包合作用的特點(diǎn)1.藥物與環(huán)糊精的組成和包合作用

2.包合時(shí)對藥物的要求

3.藥物的極性或締合作用可影響包合作用

4.包合作用具有競爭性第16頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月1.藥物與環(huán)糊精的組成和包合作用CYD所形成的包合物通常都是單分子包合物，藥物包合在單分子空穴內(nèi)。單分子包合物在水中溶解時(shí)，整個(gè)包合物被水分子包圍使溶劑化較完全，形成穩(wěn)定的單分子包合物。大多數(shù)CYD與藥物可以達(dá)到摩爾比1∶1包合，若CYD用量少，藥物包合不完全；若CYD用量偏多，包合物的含藥量低。第17頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月2.包合時(shí)對藥物的要求⑴藥物分子的原子數(shù)大于5；⑵如具有稠環(huán)，稠環(huán)數(shù)應(yīng)小于5；⑶藥物的分子量在100-400之間；⑷水中溶解度小于10g/L，熔點(diǎn)低于250℃。第18頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月3.藥物的極性或締合作用可影響包合作用由于CYD空穴內(nèi)微疏水區(qū)，非極性脂溶性藥物易進(jìn)入而被包合，形成的包合物溶解度較??；極性藥物可嵌在空穴口的親水區(qū)，形成的包合物溶解度大。疏水性藥物易被包合，非解離型的比解離型的藥物易被包合。自身可締合的藥物，往往先發(fā)生解締合，然后再嵌入CYD空穴內(nèi)。第19頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月4.包合作用具有競爭性包合物在水溶液中與藥物呈平衡狀態(tài)，如加入其他藥物或有機(jī)溶劑，可將包合物中的藥物取代出來。第20頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月四、常用的包合技術(shù)1.飽和水溶液法2.研磨法3.冷凍干燥法4.噴霧干燥法

第21頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月1.飽和水溶液法（重結(jié)晶法或共沉淀法）將CYD配成飽和溶液，加入藥物(難溶性藥物可用少量丙酮或異丙醇等有機(jī)溶劑溶解)混合30分鐘以上，使藥物與CYD起包合作用形成包合物，析出的包合物濾過，根據(jù)藥物的性質(zhì)，選用適當(dāng)?shù)娜軇┫磧?、干燥即得。在水中溶解度大的藥物，其部分包合物可溶解于溶液中，此時(shí)可加入某些有機(jī)溶劑，以促使包合物析出。第22頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月例1吲哚美辛--CYD包合物的制備稱取吲哚美辛1.25g，加25ml乙醇，微溫使溶解，滴入500ml、75℃的-CYD飽和水溶液中，攪拌30分鐘，停止加熱再繼續(xù)攪拌5小時(shí)，得白色沉淀，室溫靜置12小時(shí)，濾過，將沉淀在60℃干燥，過80目篩，經(jīng)P2O5真空干燥，即得包合率在98%以上的包合物。第23頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月例2大蒜油-βCYD包合物的制備

按大蒜油和-CYD投料比1∶12，稱取大蒜油，用少量乙醇溶解后，在不斷攪拌下，滴入-CYD飽和水溶液中，調(diào)節(jié)pH值約為5，在20℃攪拌5小時(shí)，所得混懸液冷藏放置，抽濾，真空干燥，即得白色粉末狀包合物。大蒜不良臭味基本上被遮蓋。

第24頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月2.研磨法取-CYD加入2～5倍量的水，研勻，加入藥物（難溶性藥物應(yīng)先溶于有機(jī)溶劑中），充分研磨至成糊狀物，低溫干燥后，再用適宜的有機(jī)溶劑洗凈，再干燥，即得。實(shí)例

維A酸--CYD包合物的制備

維A酸與-CYD按1∶5摩爾比稱量，將-CYD于50℃水浴中用適量蒸餾水研成糊狀，維A酸用適量乙醚溶解加入上述糊狀液中，充分研磨，揮去乙醚后糊狀物已成半固體物，將此物置于遮光的干燥器中進(jìn)行減壓干燥數(shù)日，即得。第25頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月3.冷凍干燥法適用于制成包合物后易溶于水、且在干燥過程中易分解、變色的藥物。所得成品疏松，溶解度好，可制成粉針劑。例：鹽酸異丙嗪(PMH)--CYD包合物的制備PMH易氧化，制成包合物可防止其氧化。將PMH與-CYD按1∶1摩爾比稱量，-CYD用60℃以上的熱水溶解，加入PMH攪拌0.5小時(shí)，冰箱冷凍過夜再冷凍干燥，用氯仿洗去未包入的PMH，最后除去殘留氯仿，得白色包合物粉末，內(nèi)含PMH28.5%±2.1%，包合率為95.64%。第26頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月4.噴霧干燥法適用于難溶性、疏水性藥物。地西泮與-CYD用噴霧干燥法制得的包合物，不僅能增加地西泮的溶解度，而且可提高地西泮的生物利用度。第27頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月四、常用的包合技術(shù)不同包合方法適用的藥物不同，包合率與產(chǎn)率也不同。采用研磨法與飽和水溶液法制備苯佐卡因--CYD包合物，包合率：飽和水溶液法研磨法。維A酸--CYD包合物在水中的溶解度，飽和水溶液法制備的包合物(維A酸173mg/L)

研磨法制備的包合物(維A酸104mg/L)原藥維A酸(0.2mg/L)。第28頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月五、包合物的驗(yàn)證藥物是否形成CYD包合物，可根據(jù)包合物的性質(zhì)和結(jié)構(gòu)狀態(tài)進(jìn)行驗(yàn)證。1.X射線衍射法2.紅外光譜法3.NMR法4.熒光光度法5.圓二色譜法6.熱分析法7.TLC法8.紫外分光光度法9.溶出度法第29頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月1.X射線衍射法由于晶體物質(zhì)在相同角處具有不同晶面間距，用X射線衍射時(shí)顯示不同的衍射峰。如萘普生-β-CYD包合物無衍射峰說明包合物是無定型狀態(tài)，而物理混合物是萘普生與β-CYD的衍射譜重疊。

第30頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月2.紅外光譜法紅外光譜可提供分子振動(dòng)能級(jí)的躍遷，這種信息直接和分子結(jié)構(gòu)相關(guān)。如萘普生-βCYD包合物，萘普生在1725～1685cm-1有羰基峰，物理混合物此峰不變，僅顯示萘普生與βCYD吸收曲線重疊。但包合物由于包合時(shí)萘普生分子間氫鍵斷裂，因此，此峰的強(qiáng)度明顯減弱。第31頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月3.NMR法磷酸苯丙哌林β-CYD包合物與物理混合物（摩爾比1∶1）的1H-NMR譜（D2O）相同，即β-CYD與磷酸苯丙哌林圖譜重疊。但與磷酸苯丙哌林圖譜比較，包合物的芳環(huán)結(jié)構(gòu)（即芐基酚的質(zhì)子）有明顯的不同。第32頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月4.熒光光度法根據(jù)熒光光譜曲線和峰的位置和高度來判斷是否形成了包合物。如鹽酸氯丙咪嗪與β-CYD包合物的熒光光譜，在波長351nm處包合物熒光強(qiáng)度明顯增強(qiáng)。

第33頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月5.圓二色譜法非對稱的有機(jī)藥物分子對組成平面偏振光的左旋和右旋圓偏振光的吸收系數(shù)不相等，稱圓二色性，若將它們吸收系數(shù)之差對波長作圖可得圓二色譜圖，用于測定分子的立體結(jié)構(gòu)，判斷是否形成包合物。維A酸-βCYD包合物維A酸溶于二甲亞砜后具明顯的圓二色性，而βCYD由于為對稱性分子，無圓二色性，故維A酸-βCYD包合物雖也有圓二色性，但與維A酸有顯著差異。第34頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月6.熱分析法以差示熱分析（DTA）和差示掃描量熱法（DSC）較常用。陳皮揮發(fā)油-βCYD包合物陳皮揮發(fā)油與βCYD配比為1∶1、1∶2、1∶4時(shí)，均僅有一個(gè)峰溫在317℃的峰，表明形成了包合物，而混合物則具有兩個(gè)峰，即107℃與317℃，故可明顯區(qū)別包合物與混合物。

第35頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月7.TLC法以有無薄層斑點(diǎn)、斑點(diǎn)數(shù)和Rf值來驗(yàn)證是否形成包合物。陳皮揮發(fā)油-βCYD包合物在硅膠G板上，經(jīng)正己烷∶氯仿（40∶1）展開，香莢蘭醛-濃硫酸溶液噴霧顯色。以5%陳皮揮發(fā)油乙醚溶液為對照；將包合物用乙醚溶解，濾過，制稱含5%陳皮油的乙醚溶液作供試品，兩者的薄層色譜圖一致，均顯示一個(gè)斑點(diǎn)，說明包合前后的陳皮揮發(fā)油的主成分無差異。而包合物直接展開得不到斑點(diǎn)，說明已發(fā)生包合作用。第36頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月8.紫外分光光度法從紫外吸收曲線吸收峰的位置和峰高可判斷是否形成了包合物。大蒜精油-βCYD包合物的環(huán)己烷溶液，在波長217nm處有一吸收峰，而包合物的環(huán)己烷提取液在此波長無吸收，表明包合物形成。而包合物以0.1mol/LHCl水解后的環(huán)己烷提取液在波長217nm處重新出現(xiàn)吸收峰。第37頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月9.溶出度法諾氟沙星膠囊與諾氟沙星包合物膠囊置pH4緩沖液750ml杯內(nèi)，在37±0.5℃的水浴中，以50r/min速率攪拌，于不同時(shí)間取樣，計(jì)算累積溶出量，包合物膠囊溶出明顯加快，5分鐘內(nèi)藥物幾乎完全溶出。第38頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月思考題1.包合技術(shù)的概念，包合物是由什么組成？藥物制成包合物的目的是什么？2.包合材料有哪些？其中最常用的是什么？3.制備包合物對藥物有何要求？4.常用的包合技術(shù)有哪些？各有何特點(diǎn)？5.包合物驗(yàn)證常用的方法有哪些？第39頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)微型包囊技術(shù)一、概述二、囊心物與囊材三、微囊化方法四、微囊的釋藥機(jī)制五、微囊質(zhì)量的評(píng)價(jià)第40頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月一、概述1、概念

微型包囊術(shù)(微囊化)

用天然或合成高分子材料作為囊膜壁殼，將固態(tài)藥物或液態(tài)藥物包裹而成藥庫型微型膠囊(微囊，microcapsule)，或使藥物溶解和(或)分散在高分子材料基質(zhì)中，形成基質(zhì)型球狀實(shí)體的固體骨架物(微球，microsphere)。微囊和微球的粒徑屬納米級(jí)，分別稱納米囊和納米球。第41頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月2.藥物微囊化的特點(diǎn)⑴掩蓋藥物的不良?xì)馕都翱谖遏~肝油、氯貝丁酯、生物堿類以及磺胺類等；⑵提高藥物的穩(wěn)定性易氧化的-胡蘿卜素、對水汽敏感的阿司匹林、易揮發(fā)的揮發(fā)油類、薄荷腦、水楊酸甲酯、樟腦混合物等藥物；⑶防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對胃的刺激性尿激酶、紅霉素、胰島素等易在胃內(nèi)失活，氯化鉀、吲哚美辛等刺激胃易引起胃潰瘍；第42頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月2.藥物微囊化的特點(diǎn)⑷使液態(tài)藥物固化，便于應(yīng)用與貯存

油類、香料、液晶、脂溶性維生素等。⑸減少復(fù)方藥物的配伍變化

阿司匹林與撲爾敏配伍后可加速阿司匹林的水解，分別包囊后得以改善。⑹緩釋或控釋藥物采用惰性物質(zhì)、薄膜、生物降解材料、親水性凝膠等，制成微囊可控制或延緩藥物釋放。第43頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月2.藥物微囊化的特點(diǎn)⑺使藥物濃集于靶區(qū)

治療指數(shù)低的藥物或細(xì)胞毒藥物（抗癌藥）制成微囊的靶向制劑，可使藥物濃集于肝或肺等靶區(qū)，提高療效，降低毒副作用。⑻包囊活細(xì)胞和生物活性物質(zhì)胰島、血紅蛋白等，在體內(nèi)可發(fā)揮生物活性作用，且具有良好的生物相容性和穩(wěn)定性。第44頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月2.藥物微囊化的特點(diǎn)過去花費(fèi)了巨大財(cái)力、人力篩選新藥，成百上千極有前途的藥物落選，僅因?yàn)榭诜幕钚缘?，或注射的半衰期短。采用微囊化技術(shù)，藥物微囊化后通過非胃腸道給藥起緩釋作用，許多按過去標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為不合格的落選藥物，可能制成滿意的新藥。因此，對新藥的開發(fā)利用特別有意義。第45頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月二、囊心物與囊材1.囊心物(corematerial)除主藥外，還包括提高微囊化質(zhì)量而加入附加劑，如穩(wěn)定劑、稀釋劑以及控制釋放速率的阻滯劑、促進(jìn)劑、改善囊膜可塑性的增塑劑等。采用不同的工藝條件時(shí)，對囊心物有不同的要求。相分離凝聚法——囊心物易溶的或難溶的均可；界面縮聚——囊心物必須是水溶性的。第46頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月2.囊材(coatingmaterial)用于包囊所需的材料。囊材的一般要求①性質(zhì)穩(wěn)定；②有適宜的釋藥速率；③無毒、無刺激性；④能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用及含量測定；⑤有一定的強(qiáng)度及可塑性，能完全包封囊心物；⑥粘度、滲透性、親水性、溶解性等符合要求。第47頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月第48頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月2.囊材(coatingmaterial)常用的囊材⑴天然高分子囊材⑵半合成高分子囊材⑶合成高分子囊材第49頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月⑴天然高分子囊材穩(wěn)定、無毒、成膜性好，是最常用的囊材。①明膠②阿拉伯膠③海藻酸鹽④殼聚糖第50頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月①明膠制備時(shí)水解方法的不同有酸法明膠（A型）和堿法明膠（B型）。A型明膠等電點(diǎn)為7～9；B型明膠等電點(diǎn)為4.7～5.0?？筛鶕?jù)藥物對酸堿性的要求選用A型或B型。用量：20～100g/L。第51頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月②阿拉伯膠由糖醛酸及阿拉伯酸的鉀、鈣、鎂鹽所組成。常與明膠等量配合使用；亦可與白蛋白配合作復(fù)合材料用量：20～100g/L。第52頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月③海藻酸鹽系多糖類化合物，常用稀堿從褐藻中提取而得。可溶于水，不溶于乙醇、乙醚及其它有機(jī)溶劑，可與殼聚糖或聚賴氨酸合用作復(fù)合材料。因海藻酸鈣不溶于水，故海藻酸鈉可用CaCl2固化成囊。第53頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月④殼聚糖由甲殼素脫乙?；蟮玫囊环N天然聚陽離子多糖。溶于酸或酸性水溶液，無毒、無抗原性，在體內(nèi)能被溶菌酶等酶解，具有優(yōu)良的生物降解性和成膜性，在體內(nèi)可溶脹成水凝膠。第54頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月⑵半合成高分子囊材多為纖維素衍生物，毒性小、粘度大、成鹽后溶解度增大。①羧甲基纖維素鹽②醋酸纖維素酞酸酯③乙基纖維素④甲基纖維素⑤羥丙甲纖維素第55頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月①羧甲基纖維素鹽屬陰離子型高分子電解質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)常與明膠配合作復(fù)合囊材，一般分別配1～5g/LCMC-Na及30g/L明膠，再按體積比2∶1混合。CMC也可以制成鋁鹽CMC-Al單獨(dú)作囊材。第56頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月②醋酸纖維素酞酸酯(CAP)在強(qiáng)酸中不溶解，可溶于pH>6的水溶液，分子中含游離羧基，其相對含量決定其水溶液的pH值及能溶解CAP的溶液的最低pH值。單獨(dú)使用，用量一般在30g/L左右；也可與明膠配合使用。第57頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月③乙基纖維素(EC)化學(xué)穩(wěn)定性高，適用于多種藥物的微囊化。遇強(qiáng)酸易水解，故不適宜于強(qiáng)酸性藥物。第58頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月④甲基纖維素(MC)用作微囊囊材的用量10～30g/L；可單獨(dú)作囊材，亦可與明膠、CMC-Na、PVP等配合作復(fù)合囊材。第59頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月⑶合成高分子囊材①非生物降解材料

生物不降解；不受pH值影響的囊材——聚酰胺、硅橡膠等；在一定pH條件下可溶解的囊材——聚丙烯酸樹脂、聚乙烯醇等。②生物降解材料

無毒、成膜性好、化學(xué)穩(wěn)定高，可供用于注射。如聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-PEG）、丙交酯與乙交酯共聚物等。第60頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月三、微囊化方法㈠物理化學(xué)法㈡物理機(jī)械法㈢化學(xué)法第61頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月㈠物理化學(xué)法在液相中進(jìn)行微囊化，囊心物與囊材在一定條件下形成新相析出，故又稱相分離法(phaseseparation)。步驟包括囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉積和囊材的固化4步。設(shè)備簡單，高分子材料來源廣泛，可將多種類別的藥物微囊化，故為藥物微囊化的主要工藝之一。第62頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月㈠物理化學(xué)法根據(jù)形成新相方法的不同，又分為：

⑴單凝集法⑵復(fù)凝集法⑶溶劑-非溶劑法⑷改變溫度法⑸液中干燥法第63頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月1.單凝集法(simplecoacervation)是相分離法中較常用的一種。在高分子囊材(如明膠)溶液中加入凝集劑，通過降低高分子材料的溶解度，從而凝集成囊的方法。第64頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月1.單凝集法(simplecoacervation)⑴基本原理

將藥物分散在明膠溶液中，然后加入凝集劑（可以是強(qiáng)親水性電解質(zhì)硫酸鈉或硫酸銨的水溶液，或強(qiáng)親水性的非電解質(zhì)如乙醇或丙酮），由于明膠分子水合膜的水分子與凝集劑結(jié)合，使明膠的溶解度降低，分子間形成氫鍵，最后從溶液中析出而凝集形成凝集囊。再交聯(lián)固化，使之成為不凝結(jié)、不粘連、不可逆的球形微囊。

第65頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月⑵工藝流程第66頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月2.復(fù)凝聚法(complexcoacervation)系使用兩種帶相反電荷的高分子材料作為復(fù)合囊材，在一定條件下交聯(lián)，且與囊心物凝聚成囊的方法。經(jīng)典的微囊化方法。操作簡便，容易掌握，適合于難溶性藥物的微囊化。常用的復(fù)合材料明膠與阿拉伯膠（或CMC或CAP等多糖）、海藻酸鹽與聚賴氨酸、海藻酸鹽與殼聚糖、海藻酸與白蛋白、白蛋白與阿拉伯膠等。第67頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月2.復(fù)凝聚法(complexcoacervation)⑴基本原理（以明膠與阿拉伯膠為例）將明膠溶液pH值自等電點(diǎn)以上調(diào)至等電點(diǎn)以下使之帶正電（pH4.0～4.5），而阿拉伯膠仍帶負(fù)電，由于電荷互相吸引交聯(lián)形成正、負(fù)離子的絡(luò)合物，溶解度降低而凝聚成囊。第68頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月⑵工藝流程加1～3倍量30～40℃的水水洗至無甲醛10℃以下，37%甲醛溶液（用20%NaOH調(diào)至pH8～950～55℃5%HAc溶液固體或液體藥物2.5～5%明膠溶液與2.5～5%阿拉伯膠溶液混懸液或乳狀液凝集囊沉降囊固化囊微囊制劑第69頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月3.溶劑-非溶劑法(solvent-nonsolvent)在囊材溶液中加入一種對囊材不溶的溶劑（非溶劑），引起相分離，而將藥物包裹成囊的方法。藥物可以是固態(tài)或液態(tài)，但必須對溶劑和非溶劑均不溶解，也不起反應(yīng)。使用疏水囊材，用有機(jī)溶劑溶解，疏水性藥物可與囊材混合，親水性藥物不溶于有機(jī)溶劑，可混懸或乳化在囊材溶液中。然后加入爭奪有機(jī)溶劑的非溶劑，使材料溶解度降低從而溶液中分離，濾過，除去有機(jī)溶劑即得微囊。

第70頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月4.改變溫度法不加凝聚劑，而通過控制溫度成囊。EC作囊材時(shí)，先在高溫溶解，后降溫成囊。使用聚異丁烯（PIB，Mav=3.8×105)作穩(wěn)定劑可改善微囊間的粘連。用PIB與EC、環(huán)己烷組成三元系統(tǒng)，在80℃溶解成均勻溶液，緩慢冷至45℃，再迅速冷至25℃，EC可凝聚成囊。第71頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月5.液中干燥法(溶劑揮發(fā)法,in-liquiddrying)除去乳狀液中分散相揮發(fā)性溶劑以制備微囊的方法。液中干燥法的干燥工藝包括兩個(gè)基本過程：①溶劑萃取過程（兩液相之間）②溶劑蒸發(fā)過程（液相和氣相之間）第72頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月5.液中干燥法(溶劑揮發(fā)法,in-liquiddrying)按操作可分為連續(xù)干燥法、間歇干燥法和復(fù)乳法，前二者應(yīng)用O/W型、W/O型及O/O型（如乙腈/液狀石蠟、丙酮/液狀石蠟等）乳狀液，復(fù)乳法應(yīng)用W/O/W型或O/W/O型復(fù)乳。先制備囊材的溶液，乳化后囊材溶液處于乳狀液中的分散相，與連續(xù)相不易混溶，但囊材溶劑對連續(xù)相應(yīng)有一定的溶解度，否則，萃取過程無法實(shí)現(xiàn)。第73頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月連續(xù)干燥法制備微囊的基本工藝流程在易揮發(fā)溶劑中將囊材溶解并將藥物分散

加連續(xù)相及乳化劑乳濁液

連續(xù)蒸發(fā)除去囊材的溶劑微囊第74頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月W/O/W型復(fù)乳法的工藝流程

囊材的有機(jī)溶劑溶液(含親油性乳化劑)藥物水溶液(含增稠劑)

W/O性乳濁液

冷卻（15℃）以增大水相粘度，

加含親水性乳化劑的水作連續(xù)相

W/O/W型復(fù)乳

蒸發(fā)除去材料的溶劑，分離、干燥

微囊第75頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月㈡物理機(jī)械法將固態(tài)或液態(tài)藥物在氣相中進(jìn)行微囊化。1.噴霧干燥法2.噴霧凝結(jié)法3.空氣懸浮法4.多孔離心法5.鍋包衣法第76頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月1.噴霧干燥法(spraydrying)將囊心物分散在囊材的溶液中，采用噴霧法將混合液噴入惰性氣流使液滴收縮成球形，進(jìn)而干燥固化。如囊心物不溶于囊材溶液，可得到微囊；如能溶解，可得微球。溶解囊材的溶劑：水或有機(jī)溶劑，目前以水為主。影響本法工藝因素混合液的粘度、均勻性、藥物及囊材的濃度、噴霧的速率、噴霧方法及干燥速率等。干燥速率由混合液濃度與進(jìn)出口的溫度決定。第77頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月2.噴霧凝結(jié)法(spraycongealing)將囊心物分散于熔融的囊材中，再噴于冷氣流中凝聚而成囊的方法。常用的囊材蠟類、脂肪酸和脂肪醇等，它們在室溫均為固體，而在較高溫度能熔融。如鹽酸美西律，用硬脂酸和EC為復(fù)合囊材，以34.31～68.62kPa的壓縮空氣通過噴霧凝結(jié)法成囊，粒徑8～100m。第78頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月3.空氣懸浮法(流化床包衣法，airsuspension)利用垂直強(qiáng)氣流使囊心物懸浮在包衣室中，囊材溶液通過噴嘴噴射于囊心物表面，采用熱氣流將溶劑揮干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。所得的微囊粒徑一般在35～5000m范圍。囊材多聚糖、明膠、樹脂、蠟、纖維素衍生物及合成聚合物。第79頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月3.空氣懸浮法(流化床包衣法，airsuspension)懸浮成囊的過程中，藥物雖已微粉化，但在流化床包衣過程中可能會(huì)粘結(jié)。因此，可加入第三種成分如滑石粉或硬脂酸鎂，先與微粉化藥物粘結(jié)成一個(gè)單位，然后再通過流化床包衣，以克服微粉化藥物的粘結(jié)。第80頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月4.多孔離心法(multiorifice-centrifugalprocess)利用圓筒高速旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生的離心力使囊心物高速穿過囊材的液態(tài)膜形成微囊，再經(jīng)過不同方法加以固化（用非溶劑、凝結(jié)或揮去溶劑等）得到微囊。第81頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月5.鍋包衣法(pancoating)利用包衣鍋將囊材溶液噴在固態(tài)囊心物上，揮干溶劑形成微囊。包衣鍋導(dǎo)入熱氣流可加速溶劑揮發(fā)。第82頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月㈡物理機(jī)械法上述幾種物理機(jī)械法均可用于水溶性和脂溶性的、固態(tài)或液態(tài)藥物的微囊化，其中以噴霧干燥法最常用。采用物理機(jī)械法制備時(shí)，囊心物有一定損失，且微囊有粘連。通常認(rèn)為囊心物損失在5%左右、粘連在10%左右是合理的。第83頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月㈢化學(xué)法利用單體或高分子在溶液中聚合反應(yīng)或縮合反應(yīng)，產(chǎn)生囊膜制成微囊。不加凝聚劑，常先制成W/O型乳濁液，再利用化學(xué)反應(yīng)交聯(lián)固化。1.界面縮聚法2.輻射交聯(lián)法

第84頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月1.界面縮聚法

(界面聚合法，interfacepolycondensation)在分散相（水相）與連續(xù)相（有機(jī)相）的界面上發(fā)生單體的縮聚反應(yīng)。例如，水相中含有1,6-己二胺和堿，有機(jī)相為含對苯二甲酰氯的環(huán)己烷、氯仿溶液，將上述兩相混合攪拌，在水滴界面上發(fā)生縮聚反應(yīng)，生成聚酰胺。由于縮聚反應(yīng)的速率超過1,6-己二胺向有機(jī)相擴(kuò)散的速率，故反應(yīng)生成的聚酰胺幾乎完全沉積于界面成為囊材。

第85頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月2.輻射交聯(lián)法將明膠在乳化狀態(tài)下，經(jīng)射線照射發(fā)生交聯(lián)，再處理制得粉末狀微囊。特點(diǎn)

工藝簡單，不在明膠中引入其它成分。第86頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月門冬酰胺酶明膠微囊工藝流程浸吸門冬酰胺酶水溶液，干燥除水?dāng)嚢?0min60Co放射源照射用乙醚洗、乙醇洗水、真空干燥超速離心破乳，傾去液狀石蠟通氮?dú)?0g/L明膠溶液液狀石蠟（含乳化劑硬脂酸鈣）穩(wěn)定的乳濁液（W/O型）無氧乳濁液乳濁液明膠微囊粉末狀明膠微囊粉末狀門冬酰胺酶明膠微囊第87頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月四、微囊的釋藥機(jī)制

⑴擴(kuò)散⑵囊壁的溶解⑶囊壁的消化與降解第88頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月⑴擴(kuò)散藥物透過囊壁擴(kuò)散，即微囊進(jìn)入體內(nèi)后，體液向微囊中滲透而逐漸使囊中藥物溶解擴(kuò)散出囊壁，這是物理過程，囊壁不溶解。第89頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月⑴擴(kuò)散微囊中藥物的釋放一般可分4個(gè)階段：①初期的迅速釋放(突破效應(yīng)，bursteffect)：來自溶解在囊壁中的藥物；②慢速釋放：來自囊心藥物的溶解并擴(kuò)散透過囊壁；③較快速的穩(wěn)態(tài)釋放：來自囊心藥物的飽和溶液，維持時(shí)間最長；④最后較緩慢的釋放：來自藥物的殘留部分，這時(shí)已不足以維持所需的濃度梯度。第90頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月⑵囊壁的溶解囊壁溶解的速率主要取決于囊材的性質(zhì)、體液的體積、組成、pH值以及溫度等，但不包括酶的作用。屬于物理化學(xué)過程。第91頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月⑶囊壁的消化與降解在酶作用下發(fā)生的生化過程。當(dāng)微囊進(jìn)入體內(nèi)后，囊壁可受胃蛋白酶或其它酶的消化與降解成為體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，而使藥物釋放出來。第92頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月⑶囊壁的消化與降解釋放機(jī)制分三個(gè)階段⑴最初的快速釋放階段，藥物從微囊壁中擴(kuò)散釋出；⑵聚合物水解并同時(shí)分子量減小，但仍保持其不溶性，藥物擴(kuò)散釋出；⑶低分子碎片的溶解和聚合物主體的融蝕使藥物釋放。后兩個(gè)階段雖表現(xiàn)為囊壁的降解、消化與溶解，但藥物仍須經(jīng)過溶解與擴(kuò)散而表現(xiàn)不同的釋放速率。因此不能將其全過程用一根直線表示為零級(jí)釋放。第93頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月五、微囊質(zhì)量的評(píng)價(jià)是保證微囊中藥物發(fā)揮應(yīng)有作用的重要一環(huán)。微囊的質(zhì)量評(píng)價(jià)，除制成制劑應(yīng)符合藥典有關(guān)制劑的規(guī)定外，大致還包括下述內(nèi)容。㈠微囊的囊形與粒徑㈡微囊中藥物含量的測定㈢微囊中藥物的載藥量與包封率㈣微囊中藥物釋放速率第94頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月㈠微囊的囊形與粒徑1.囊形

可采用光學(xué)顯微鏡、掃描或電子顯微鏡觀察形態(tài)，并提供照片。微囊形態(tài)應(yīng)為圓整球形或橢圓形的封閉囊狀物。第95頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月㈠微囊的囊形與粒徑2.粒徑

不同微囊制劑對微囊粒徑有不同要求。注射劑的微囊粒徑應(yīng)符合藥典中混懸注射劑的規(guī)定；用于靜脈注射起靶向作用時(shí)，應(yīng)符合靜脈注射的規(guī)定。應(yīng)提供粒徑平均值及其分布數(shù)據(jù)或圖形（如直方圖或分布曲線圖）。第96頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月㈠微囊的囊形與粒徑微囊粒徑的測定方法⑴校正過的帶目鏡測微儀的光學(xué)顯微鏡法⑵電感應(yīng)法(如Coulter計(jì)數(shù)器)⑶光感應(yīng)法（如粒度分布光度測定儀）第97頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月㈡微囊中藥物含量的測定一般采用溶劑提取法。溶劑的選擇原則，主要應(yīng)使藥物最大限度溶出而最少溶解囊材，溶劑本身也不應(yīng)干擾測定。第98頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月㈢微囊中藥物的載藥量與包封率對于粉末狀微囊，可以僅測定載藥量(drug-loadingrate)；對處于液態(tài)介質(zhì)中的微囊，可分離微囊后進(jìn)行測定，再計(jì)算載藥量和包封率(entrapmentrate)。測定一定重量粉末狀微囊內(nèi)的藥量，計(jì)算載藥量。微囊的載藥量=（微囊內(nèi)的藥量/微囊的總重量）×100%

液態(tài)介質(zhì)中的微囊用離心或?yàn)V過等方法分離微囊后，稱取一定重量的微囊，分別測定介質(zhì)中與微囊內(nèi)的藥量。載藥量可由上式求得，并計(jì)算包封率。包封率=[微囊內(nèi)的藥量/(微囊內(nèi)藥量+介質(zhì)中藥量)]×100%第99頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月㈣微囊中藥物釋放速率目的掌握微囊中藥物的釋放規(guī)律、釋放時(shí)間及奏效部位。方法⑴溶出度測定法中第二法（漿法）⑵將試樣置薄膜透析管中按第一法(轉(zhuǎn)藍(lán)法)進(jìn)行測定。⑶如果條件允許，可采用流池法測定。第100頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月思考題1.微囊、微球的概念，藥物微囊化有何特點(diǎn)？2.常用的囊材及微囊化方法有哪些？3.單凝集法、復(fù)單凝集法制備微囊的基本原理是什么？如何制備？4.微囊質(zhì)量的評(píng)價(jià)包括哪些內(nèi)容？第101頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)固體分散技術(shù)一、概述二、載體材料三、常用的固體分散技術(shù)四、固體分散體的類型第102頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月一、概述1.概念固體分散技術(shù)是一種將固體分散在固體中的新技術(shù)。固體分散體

(soliddispersion，固體分散物)通常是一種難溶性藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無定形狀態(tài)，分散在另一種水溶性材料中，或分散在難溶性、腸溶性材料制成的制劑。第103頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月一、概述2.目的⑴改善藥物的溶出與吸收，提高其生物利用度難溶性藥物的生物利用度往往不高，而藥物的吸收速率又取決于溶出速率，溶出速率隨分散度的增加而提高。藥物形成分子分散體，而載體材料又為水溶性。⑵將藥物采用難溶性或腸溶性載體材料制成固體分散體，則可具有緩釋作用第104頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月二、載體材料1.載體材料的要求⑴無毒、無致癌性；⑵不與藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)；⑶不影響主藥的化學(xué)穩(wěn)定性；⑷不影響藥物的藥效與含量檢測；⑸能使藥物得到最佳分散狀態(tài)或緩釋效果；⑹價(jià)廉易得。第105頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月二、載體材料2.載體材料的分類水溶性載體材料難溶性載體材料腸溶性載體材料第106頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月㈠水溶性載體材料1.聚乙二醇類2.聚維酮類3.表面活性劑類4.有機(jī)酸類5.糖類與醇類第107頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月1.聚乙二醇(PEG)具有良好的水溶性，亦能溶于多種有機(jī)溶劑，使藥物以分子狀態(tài)存在，且在溶劑蒸發(fā)過程中粘度驟增，可阻止藥物聚集。一般選用分子量1000～20000，最常用PEG4000或PEG6000，當(dāng)藥物為油類時(shí)，宜用PEG12000或PEG6000與PEG20000的混合物。采用滴制法制成固體分散體丸時(shí)，常用PEG6000。第108頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月2.聚維酮(PVP)性質(zhì)無定形高分子聚合物，無毒、熔點(diǎn)較高，對熱穩(wěn)定，易溶于水和多種有機(jī)溶劑，對許多藥物有較強(qiáng)的抑晶作用，但成品對濕的穩(wěn)定性差，貯存過程中易吸濕而析出藥物結(jié)晶。規(guī)格K15(Mav約25000)、K30(Mav約60000)及K90(Mav約300000)。第109頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月3.表面活性劑類大多含聚氧乙烯基，其特點(diǎn)是溶于水或有機(jī)溶劑，載藥量大，在蒸發(fā)過程中可阻滯藥物產(chǎn)生結(jié)晶，是較理想的速效載體材料。常用的有泊洛沙姆188(poloxamer188)，毒性小，對粘膜的刺激性極小，可用于靜脈注射。第110頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月4.有機(jī)酸類分子量較小，易溶于水而不溶于有機(jī)溶劑，不適用于對酸敏感的藥物。枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、膽酸及脫氧膽酸等。第111頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月5.糖類與醇類特點(diǎn)

水溶性強(qiáng)，毒性小。分子中有多個(gè)羥基，可與藥物以氫鍵結(jié)合生成固體分散體，適用于劑量小、熔點(diǎn)高的藥物。種類糖類：右旋糖、半乳糖和蔗糖等醇類：甘露醇、山梨醇、木糖醇等，尤以甘露醇為最佳。第112頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月㈡難溶性載體材料1.纖維素2.聚丙烯酸樹脂類3.其它類第113頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月1.纖維素常用品種

乙基纖維素（EC）。特點(diǎn)

溶于有機(jī)溶劑，含羥基，能與藥物形成氫鍵，有較大的粘性，載藥量大、穩(wěn)定性好、不易老化。第114頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月2.聚丙烯酸樹脂類主要為含季銨基的聚丙烯酸樹脂。

在胃液中可溶脹，在腸液中不溶，不被吸收，對人體無害，廣泛用于制備具有緩釋性的固體分散體。加入水溶性載體材料如PEG或PVP等可調(diào)節(jié)釋放速率。第115頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月3.其它類膽固醇、β-谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、巴西棕櫚蠟及蓖麻油蠟等脂質(zhì)材料。用于制備緩釋性固體分散體，亦可加入表面活性劑、糖類、PVP等水溶性材料，以適當(dāng)提高其釋放速率，達(dá)到滿意的緩釋效果。第116頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月㈢腸溶性載體材料1.纖維素類2.聚丙烯酸樹脂類第117頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月1.纖維素類常用的有醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、羥丙甲纖維素酞酸酯(HPMCP)以及羧甲乙纖維素(CMEC)等。能溶于腸液中，可用于胃中不穩(wěn)定藥物，制備在腸道釋放和吸收、生物利用度高的固體分散體。第118頁，課件共130頁，創(chuàng)作于2023年2月2.聚丙烯酸樹