藥師在他汀熱中應(yīng)關(guān)注什么

藥師在他汀熱中應(yīng)關(guān)注什么第1頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月血脂管理新視點(diǎn)我們聚焦什么?第2頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月焦點(diǎn)1.關(guān)注血脂異常管理的新指南/新共識(shí);2.關(guān)注他汀臨床應(yīng)用的新理念;3.關(guān)注他汀基本論點(diǎn)的是與非:

他汀的療效與安全性是類效應(yīng)?

他汀的獲益均源于LDL-C的降低?

水溶性他汀的療效與安全性比脂溶性更好?

中國(guó)人大多不適用高強(qiáng)度他汀防治ASCVD?

對(duì)于中國(guó)人,所有他汀均采取較小劑量開始治療依然是

最明智的做法?4.關(guān)注他汀的安全性:

他汀的肝、肌、腎的不良反應(yīng)均是類效應(yīng)?

他汀的相互作用應(yīng)理清;

PGx的影響不可忽視;5.關(guān)注原研藥與仿制藥的區(qū)別第3頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月美國(guó)心腦血管病減少了,中國(guó)卻仍在增加4

1999年至2011年期間,來自MedicareFee-For-Service項(xiàng)目的3400 萬份患者資料表明;耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的HarlanKrumholz教授總結(jié),在美國(guó)所有種 族 和地區(qū)間的住院率都有所下降,心臟病發(fā)作下降了38%、心 衰30.5%、缺血性腦卒中33.6%和突發(fā)胸痛83.8%。同樣 地，在以上所描述的條件下,一年內(nèi)個(gè)人住院死亡風(fēng)險(xiǎn)也 平均下降18%;在中國(guó),每5個(gè)人中就有1個(gè)有心血管疾?。傆?jì)超過2億人）,而 且預(yù)計(jì)到2030年,每年的心血管事件將躍升到50%。另外, 由于快餐連鎖店和垃圾食品在中國(guó)的激增,前面所提到的 數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)之上,可能每年還會(huì)多出2130萬個(gè)心血管事件 和770萬人死于心血管事件。Circulation2014.9.6..第4頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月直擊ASCVD

早日迎接中國(guó)的拐點(diǎn)!ChinaCardiovascularDiseaseReport2007冠心病

美國(guó)中國(guó)MortalitychangeoftotalCVD,CHDandstroke.1900-1996US0306090120150198519901995200020052010(y)卒中冠心病StandardMortality(1/100K)卒中心血管總死亡DeclineinDeathsfromHeartDiseaseandStroke-UnitedStates,1900-1999,MMWR,CDC/mmwr/preview/mmwrhtml/mm4830a1.htm第5頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月美國(guó)防治CV疾病已出現(xiàn)拐點(diǎn)第6頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月7他汀在降低冠心病死亡率的貢獻(xiàn)最大!第7頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月1.關(guān)注血脂異常管理的新指南/新共識(shí)

第8頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月

2013年美國(guó)ACC/AHA血脂管理指南

2014年美國(guó)NLA國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)指南

2014年IAS國(guó)際動(dòng)脈粥樣硬化管理建議

2014年英國(guó)NICE血脂管理指南

2014美國(guó)AHA/ASAStroke防治指南

2014年中國(guó)CCEP血脂異常防治專家建議

均是世界各國(guó)心腦血管醫(yī)師、十多年的科學(xué)智慧與最佳的研究實(shí)踐總結(jié)！新指南來自實(shí)踐,經(jīng)過提煉、升華后又指導(dǎo)實(shí)踐,這既是一次質(zhì)的飛躍,也是一次理念的轉(zhuǎn)變!關(guān)注血脂異常管理的新指南/新建議指南是最新最實(shí)際的教科書!也是對(duì)臨床藥物的最新評(píng)價(jià)!第9頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月

各國(guó)指南/建議及其評(píng)價(jià)

共性:降低ASCVD事件為靶目標(biāo)

個(gè)性:欲達(dá)靶標(biāo)的方法有所不同2013ACC/AHAcholesterolguideline2014NLADYSmanagementrecommendation(draft)2013IASpositioningpaper2014NICEguideline2014AHA/ASAStrokepreventionguideline美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)國(guó)際動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì)2014年CCEP血脂異常防治專家建議（討論稿）2014.4.24在血脂異常的治療方面，目前仍建議以LDL-C為主要靶點(diǎn);指南根據(jù)有無危險(xiǎn)因素與ASCVD對(duì)血脂異常患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層;高強(qiáng)度他汀治療策略不適用于我國(guó);大劑量強(qiáng)化他汀治療這一建議缺乏充分依據(jù)，更不適用于我國(guó)的醫(yī)療實(shí)踐。指南(共識(shí))并非都是精品!第10頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月動(dòng)脈粥樣硬化——伴隨一生的風(fēng)險(xiǎn)多因素形成動(dòng)脈粥樣硬化第11頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月各國(guó)指南的新理念

以降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病(ASCVD)的風(fēng)險(xiǎn)為目標(biāo)!降低CV事仵和死亡率第12頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月ATV穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊的循證13斑塊體積的縮小僅是量的改變,不是獲益的主要原因,只有斑塊質(zhì)的改變才能降低事件與死亡率!第13頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月新指南使美國(guó)將新增1,280萬人服用他汀

以全美膽固醇計(jì)劃成人治療小組（ATPIII）研究為基礎(chǔ)的舊指南于2001年問世并在2004年進(jìn)行了修訂，而新指南的內(nèi)容與其相比會(huì)造成他汀適用患者群體的數(shù)量增大!

杜克大學(xué)臨床研究所Pencina博士和他的團(tuán)隊(duì)估算了這種變化的實(shí)際情況，他們從2005年到2010年“國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)考查研究”中選取了3773名年齡段位于40到75歲受檢者的數(shù)據(jù)。在這些受檢者中，按照ATPIII標(biāo)準(zhǔn)有42%的患者符合他汀治療標(biāo)準(zhǔn)，若換成新指南內(nèi)容則符合標(biāo)準(zhǔn)的患者比例增加到56.6%。

研究者由此將該比例外推到全美，估算有全美40到75歲年齡段會(huì)新增1,280萬例他汀的患者，也就是說十年間接受他汀治療的患者數(shù)量將由4,320萬人增加到5,600萬人。NEnglJMed2014;370:1422-1431第14頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月

認(rèn)真管好用好他汀是當(dāng)務(wù)之急!

美國(guó)現(xiàn)有1,850萬CKD患者,按新指南要求將有60%的忠者需用他汀,即達(dá)到1,110萬例;在美國(guó),新指南將擴(kuò)大使用人群達(dá)5,600萬,若按肌病發(fā)生率0.21%~0.30%計(jì),將新增38,400例嚴(yán)重肌炎;若按橫紋肌溶解綜合征發(fā)生率0.12%~0.13若計(jì),將新增16,640例;上述三項(xiàng)需支出巨額醫(yī)療費(fèi)用并帶來巨大損失!

GiuseppeLippi:NEnglJMed2014;371:77~79(july3.2014)第15頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月管好膽固醇,藥師責(zé)無旁貸我國(guó)心腦血管疾病現(xiàn)患人數(shù)高達(dá)2.9億,即每10個(gè)人中就有2個(gè);每年我國(guó)有350萬人死于心腦血管疾病,即每天死亡9,590人,每10秒鐘死一個(gè);心腦血管疾病占死亡總?cè)藬?shù)的41%,居各種疾病之首!《中國(guó)心血管病報(bào)告2012》第16頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月2.關(guān)注他汀臨床應(yīng)用的新理念第17頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月他汀之父—遠(yuǎn)滕章(AkiraEndo)1976年開創(chuàng)第一個(gè)他汀類藥物美伐他汀（Mevastatin）; 日本三共制藥2008年榮獲美國(guó)Lasker奨第18頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月他汀類藥物的新理念,新在哪里?

近十年來,他汀類藥物的臨床循證報(bào)吿大大超過了其他任一類別的藥物,從而使該類藥物在臨床應(yīng)用的性質(zhì)、適應(yīng)證、用法、不良反應(yīng)、DDI以及PGx的影響等等均發(fā)生了重大變化,欲合理應(yīng)用他汀類藥物就必須與時(shí)俱進(jìn),學(xué)習(xí)、掌握這些變化,才能與醫(yī)師相互切磋,更好地服務(wù)于患者!他汀類藥物的分子結(jié)構(gòu)雖未變,卻賦予了嶄新的藥理作用!第19頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月他汀類藥物已邁入新的里程碑

近10年來,他汀類藥物已從單一的調(diào)血脂藥,發(fā)展成為一類重要的抗動(dòng)脈粥樣硬化的藥物而廣泛用于心腦血管疾病的一級(jí)/二級(jí)預(yù)防;尤其在PCI前與ACS后的應(yīng)用更是獲益匪淺,并已載入多國(guó)臨床指南。此外,在腦卒中,高血圧,房顫,腫瘤,哮喘CIN以及嚴(yán)重感染等治療也都顯示出良好療效!從而使汀類藥物煥發(fā)青春,邁入新的里程碑!這些獲益均是建立在他汀類的高強(qiáng)度或強(qiáng)化給藥(即早、大、長(zhǎng))的基礎(chǔ)之上!為此,藥物安全是首要問題!第20頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月為什么他汀是防治ASCVD的基石?

45F~53F

支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬

化(ISNA)19%~35%;

支架再栓率達(dá)10~20%;

ACS復(fù)發(fā)率?

GregoryGSchwartz教授是“將他汀推向巔峰”的MIRACHTrail的主持人.第21頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月防治CVD風(fēng)險(xiǎn)最佳方法―四駕馬車Lipid

modification

Lifestyle

interventionBP

lowering

Glucose

loweringOptimalCVriskreduction第22頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月對(duì)他汀類藥物的高度評(píng)價(jià)

1996年,RobertsWC教授高度評(píng)價(jià) “他汀是一類神奇的藥物,其對(duì)動(dòng) 脈粥樣硬化的療效如同青霉素 治療感染性疾病,對(duì)冠心病患者 要充分應(yīng)用這樣藥物?！?/p>

美國(guó)心臟病學(xué)雜志前主編RobertsWC教授RobertsWC.Theunderusedmiracledrugs:thestatindrugsaretoartherosclerosiwhatpenicillinwastoinfectiousdisease.AmJCardiol,1996,78:377-378.美譽(yù)為“降低膽固醇的青霉素”Penicillinforcholesterol由于抗生素的應(yīng)用使人類平均壽命延長(zhǎng)24歲!由于他汀類藥物的應(yīng)用使人類平均壽命延長(zhǎng)9.8歲!第23頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月對(duì)他汀類藥物的高度評(píng)價(jià)

2004年世界著名的ClevelandClinic 中心的心臟病學(xué)專家托

波爾(Topol EJ) 教授在?新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志?上發(fā)

表了非常有影響的評(píng)價(jià):“在動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病的防治方面，他汀類藥物降低主要的不良終點(diǎn)，如死亡、心肌梗死和腦卒中的療效已超越所有其它藥物?！?/p>

TopolEJ.“Intensivestatintherapy-Aseachangeincardiovascularprevention”.

NEnglJMed,2004,350:1562-1564

第24頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月心臟病學(xué)的十大里程碑事件

—他汀類藥物的研制應(yīng)用名列第七

美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院附屬布里格姆婦女醫(yī)院尤金?布朗沃爾德

（EugeneBraunwald）教授,被公認(rèn)為近50年來最具影響力的心

臟病學(xué)家之一，主持了心血管領(lǐng)域很多大規(guī)模臨床試驗(yàn)，他編

寫的《心臟病學(xué)》作為綜合的心血管醫(yī)學(xué)領(lǐng)域權(quán)威教科書目前

已更新到第9版。在2013年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）年會(huì)上， Braunwald教授對(duì)近半個(gè)世紀(jì)心臟病學(xué)十大里程碑事件做了總

結(jié):No1.心電圖No2.冠狀動(dòng)脈造影No3.心導(dǎo)管No4.經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療No5.心血管手術(shù)No6.冠心病監(jiān)護(hù)病房No7.心血管藥物:1962年英國(guó)藥理學(xué)家詹姆士?布萊克（JamesBlack）首次報(bào)告β受體阻滯劑;1975年美國(guó)科學(xué)家

大衛(wèi)?庫什曼（DavidCushman）與米蓋爾?翁代蒂（MiguelOndetti）分離出第一個(gè)血管緊張素轉(zhuǎn)換

酶抑制劑（ACEI）類藥物;1970年日本科學(xué)家遠(yuǎn)藤章（AkiraEndo）分離首個(gè)他汀類藥物。“這三

種心血管藥物延長(zhǎng)并改善了全球數(shù)億心血管疾病患者的生命?！盢o8.預(yù)防心臟病學(xué)No9.超聲心動(dòng)圖No10.起搏器與置入式除顫儀第25頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月3.關(guān)注他汀基本論點(diǎn)的是與非※他汀的療效與安全性是類效應(yīng)

第26頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物的分子結(jié)構(gòu)決定藥理效應(yīng)1988年1991年1997年2001年

1997年1994年2003年1987年Fundamental&ClinicalPharmacology2004’19:117–1252009年Mevastatin桔青霉菌(PenicilliumCitrinum)第27頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月他汀類的功能團(tuán)決定共性;取代基決定個(gè)性第28頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月他汀類的共性與個(gè)性共性(類效應(yīng)):

因有相同的功能團(tuán)—羥甲戊二酸內(nèi)酯

競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽固醇的合成;

調(diào)血脂外的多效性;

均有肝、腎、肌肉不良反應(yīng)

均可輕度升高血糖;

均可輕度影響智力。個(gè)性(異質(zhì)性):同有不同的取代基

藥效學(xué)的強(qiáng)度不同;

藥動(dòng)學(xué)的參數(shù)不同;

肌腎毒性大小不同;

相互作用多少不同;

PGx的影響亦不同。只有把握藥物的個(gè)性才能實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥!第29頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月※他汀的獲益均源于LDL-C的降低

―評(píng)價(jià)他汀的標(biāo)準(zhǔn)是什么?第30頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月多個(gè)新指南

均直擊動(dòng)脈粥樣硬化(AS)這個(gè)靶心

多個(gè)新指南的最新理念就是摒棄了臨床采用近20年的、以降低膽固醇(LDL-C)為終點(diǎn)目標(biāo)值,取而代之以減少動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病 (Atherosclerotic

cardiovascular

disease;ASCVD)風(fēng)險(xiǎn)為目標(biāo);該詞已被美國(guó)韋氏英語詞典收載,音標(biāo)為:['?skvd]

；

新指南指導(dǎo)思想異常明確:直指動(dòng)脈粥樣硬化這個(gè)靶心,而射向這個(gè)靶心的利箭,就是唯一具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的他汀類藥物!什么是抗動(dòng)脈粥樣硬化?=強(qiáng)效降脂+多效性!第31頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月他汀類具有多效性(調(diào)脂外作用)

StatinshavepleiotropiceffectsLiaoJK.AmJCardiol.2005;96(suppl1):24F-33F.PlateletactivationCoagulationEndothelial

progenitorcells

EffectsoncollagenMMPsAT1receptorVSMCproliferationEndothelinMacrophages

InflammationImmunomodulationEndothelialfunction

Reactiveoxygen

speciesNObioactivityStatinsMMPs=matrixmetalloproteinases第32頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月多因素形成動(dòng)脈粥樣硬化

管好血管就能長(zhǎng)壽!第33頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月冠心病與非冠心病患者TC的分布35%ofCHDOccursinPeoplewithTC<200mg/dL150200TotalCholesterol(mg/dL)250300NoCHDCHDFraminghamHeartStudy—26-YearFollow-upLipidsOnlinewww.LipidsOnline.OrgLibbyP.指出在美國(guó),有超過一半的心臟病患者膽固醇水平是正常的!第34頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月他汀類多效性的分子機(jī)制

ThemolecularmechanismofstatinpleiotropiceffectsGTPasesaredividedintoseveralenzymefamilies,themostimportantaretheso-calledRac,Rho,andCdc,eachstimulatingdifferentcellularprocessesinvolvedintheinflammatoryprocess早期高劑量降低LDL-C是他汀的慢效應(yīng);多效性則是他汀的快效應(yīng)!第35頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月高劑量他汀的獲益

High-dosestatinsinACS:anintriguing

hypothesisEarlybenefitsderivedlargelyfromtheanti-inflammatory

effectsofthedrug.Thedelayedbenefitsarelipid-modulated.

NissenSE,JAMA2004;292:1365~1367第36頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月THIN研究:

為什么更換SIM后CV事件增加30%?

30%BrJCardiol2007,14:280~285卒中風(fēng)險(xiǎn)增加114%;p=0.009第37頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月為什么兩種他汀降低LDL-C

相同但硬終點(diǎn)卻差異很大?第38頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月為什么辛伐/普伐/氟伐他汀對(duì)ACS為陰性?他汀ACSCHD卒中伴高膽固醇血癥糖尿病合并高膽固醇血癥高血壓+高膽固醇血癥伴有多個(gè)危險(xiǎn)因素阿托伐他汀MIRACL（+）PROVEIT（+）ARMYDA-ACS（+）RECAPTURE（+）NAPLESII（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）SPARCL（+）CARDS（+）ASCOT-LLA（+）辛伐他汀AtoZ（-）4S（+）無HPS（+）無普伐他汀PACT（-）LIPID（+）

CARE（+）ALLHAT-LLT（-）無無氟伐他汀FLORIDA（-）LIPS（+）無無無*”+”表示為陽性;”-”表示為陰性*瑞舒伐他汀對(duì)與脂質(zhì)異常有關(guān)的并發(fā)癥（如冠心病的預(yù)防）尚未被證實(shí)（可定說明書）*瑞舒伐他汀目前尚無被指南引用的ASCVD人群二級(jí)預(yù)防研究1CurrMedResOpin.2002;18(4):220-2282JACC.2004;44:1772-7793NEnglJMed.2005;352:1425-14354JAMA.2005;294:2437-24455JAMA.2001;285(13):1711-17186NEnglJMed.2004;350(15):1495-15047NEnglJMed.2006;355:549-5598Lancet.2004;364:685-69613JAmCollCardiol.2007;49:1272-89Lancet.2003;361:1149-115820JAmCollCardiol.2009;54:2157-6310JAMA,2004,292(11):1307-1611Lancet1994,344(8934):1383-918NEnglJMed

1998;339(19):1349-5719JAMA2002,287(24):3215-22217Lancet2002;360,7–2216EurHeartJ

2002;23(24):1931-721AmHeartJ.2004,148(1):e212AmHeartJ2009;158:948-5514JAmCollCardiol.2009;54:558-6515NEnglMed1996,335(14):1001-9第39頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月為什么在“等效劑量”前提下，阿托伐他汀比其他他汀更多減少主要心血管事件?2005年荷蘭的一項(xiàng)隊(duì)列研究（CurrMedResOpin2005,21:1461）對(duì)3499例新開始使用他汀類藥物的患者平均隨訪1.9年，其中33%應(yīng)用阿托伐他汀10mg/d，38.3%應(yīng)用辛伐他汀20mg/d,23.2%應(yīng)用普伐他汀40mg/d;5.5%應(yīng)用氟伐他汀等。結(jié)果顯示，與其他他汀相比,阿托伐他汀使用者心腦血管事件發(fā)生率顯著降低[HR0.70;95%CI為0.55～0.96]。與辛伐他汀和普伐他汀相比,阿托伐他汀使用者發(fā)生心腦血管病事件的HR分別為0.70和0.78。表明,在“等效劑量”前提下,阿托伐他汀比其他他汀更多減少主要心血管事件。第40頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月

他汀可減少嚴(yán)重膿血癥的發(fā)病率

PriorStatinTherapyIsAssociatedWithaDecreasedRateofSevereSepsisTheprimaryoutcomesweretherateofseveresepsisandintensivecareunit(ICU)admission.Ofthe361patientsenrolled,82(22.7%)weretreatedwithstatinsbeforetheiradmission.Bothgroupshadasimilarseverityofillnessonadmission.Severesepsisdevelopedin19%ofpatientsintheno-statingroupandinonly2.4%ofthestatingroup(P<0.001).Statintreatmentwasassociatedwitharelativeriskofdevelopingseveresepsisof0.13(95%CI,0.03to0.52)andanabsoluteriskreductionof16.6%.TheoverallICUadmissionratewas10.2%(37/361):12.2%oftheno-statingrouprequiredICUadmission,whereasinthestatingrouponly3.7%wereadmittedtotheICU(P=0.025),reflectingarelativeriskofICUadmissionof0.30(95%CI,0.1to0.95).Circulation.2014;110:880-885141第41頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月他汀與膿毒癥

―降低嚴(yán)重膿毒癥發(fā)病率和死亡率19~25%

Acohortof69,168patientswithcardiovasculardisease,ofwhomhalf(n=34,584)receivedastatinandhalf(n=34,584)didnot.Theyfoundthatpatientsreceivingstatinshada19–25%lowerincidenceofsepsis,severesepsis,orfatalsepsis

thanthoseincontrols[hazardratio,HR(95%CI)0.81(0.72–0.91),0.83(0.70–0.97),and0.75(0.61–0.93),respectively].42Lancet2006;367:413–8

作用機(jī)制:抗炎與免疫抑制第42頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月他汀可減少嚴(yán)重膿血癥的發(fā)病率Statinsprotectiveeffectisbelievedtoberelatedtotheirlipid-loweringabilityaswellasantiinflammatoryandimmunomodulatoryeffects!第43頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月他汀的多效性再添新證

WHO發(fā)言人聲稱:考慮將他汀用于EVD(Ebolavirusdisease)患者的輔助治療(adjuvanttherapies)!

15thAugust2014

4410,141例感染患者4,922例死亡!第44頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月為什么他汀對(duì)ACS具有良好作用?

MechanismsofAcuteCoronarySyndromes

TheirImplicationsforTherapy

布里格姆婦女醫(yī)院-哈佛醫(yī)學(xué)院的著名血脂、

1.抗炎作用(降低巨噬細(xì)胞、細(xì)胞因子、以及趨化因子水 平;減少白細(xì)胞粘附分子的表達(dá);2.減少間質(zhì)膠原酶(MMP-1)的表達(dá);3.增加間質(zhì)膠原酶水平;4.降低ox-LDL-C水平;5.降低活性氧水平;6.增加內(nèi)皮細(xì)胞NO合酶水平;7.抗血栓(減少組織因子含量與活性);8.增加纖溶能力(減少纖溶酶原激活物抑制劑-1)NEnglJMed2013;368;2004~2013動(dòng)脈粥樣硬化專家PeterLibby教授PeterLib、by博士：譽(yù)為“動(dòng)脈粥樣硬化領(lǐng)域的斗士!”他汀類突出的多效性無可置疑!

第45頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月阿托伐他汀降低CRP遠(yuǎn)大于普伐他汀AtorvastatinPravastatinCRPlevel第46頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月※水溶性他汀的療效與

安全性比脂溶性更好?第47頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月

基本概念

—勿論是親脂性他汀還是親水

性他汀均有肝臟/肌肉選擇性!親脂性對(duì)于他汀的肝選擇性十分重要,而更高的親脂性則有更多的分布到非肝組織如肌肉等;親水性他汀他汀也有很高的肝選擇性;兩類他汀的區(qū)別在于親脂性他汀是通過被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和非選擇性擴(kuò)散進(jìn)入肝細(xì)胞和非肝組織;而親水性他汀則更多的是依靠主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入到肝臟與非肝組織如肌肉等;如瑞舒伐他汀的重要轉(zhuǎn)運(yùn)體為SLCO1B1,ABCG2以及

ABCB1等基因所編碼形成。48第48頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月阿托伐他汀獨(dú)特的三環(huán)結(jié)構(gòu)成就

了該藥的多效性與水脂兼溶特性!MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.HermannM,etal.AnalBioanalChem(2005)382:1242–1249OHOH阿托伐他汀母體鄰羥基阿托伐他汀對(duì)羥基阿托伐他汀三個(gè)苯環(huán)增加脂溶性羥基代謝產(chǎn)物增加水溶性與多效性!+水脂兼溶49

酚性羥基具有強(qiáng)效抗炎抗氧化作用!第49頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月瑞舒伐他汀的主動(dòng)運(yùn)轉(zhuǎn)ClinicalPharmacology&Therapeutics(2012)92(4):414-417.LaraM.etal;PharmGKBRSV的Tmax5.0h第50頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月

※中國(guó)人大多不適用高強(qiáng)

度他汀防治ASCVD?

為什么必須早期高劑量長(zhǎng)期給藥?第51頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月

Meta分析RCT=13;ACS17,963例;早期強(qiáng)化他汀治療;隨訪6mon;結(jié)果>2年的一級(jí)終點(diǎn)事件降低19%,P<0.001!第52頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月

SPARCLTrial

StrokePreventionbyAggressiveReductioninCholesterolLevelstrial Atorvastatin80mgyielded: Primaryendpoint

16%fatal/nonfatalstroke(P=0.03)Significant benefitdespitesmallhemorrhagicstroke

withatorvastatin(2.3%)vsplacebo(1.4%) Secondaryendpoints 35%majorcoronaryevents(P=0.003) 20%majorCVevents(P=0.002) 42%anycoronaryevents(P<0.001) 26%anyCVevents(P<0.001) 45%revascularizations(P<0.001)SPARCLSPARCL的顯著獲益是建立在高強(qiáng)度他汀的基礎(chǔ)之上的!第53頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月

新指南強(qiáng)調(diào)高強(qiáng)度應(yīng)用他汀注1.黑體字示有RCT/Meta-Analysis循證資料;2.括弧內(nèi)數(shù)字示FDA批準(zhǔn)但較少循證資料。ASCVD一級(jí)和二級(jí)預(yù)防他汀治療強(qiáng)度的分級(jí)推薦NICE:31~40%NICE:20~30%2014NICEguidelineAbove40%:highintensity;54AllpatientswithASCVD,regardlessofage,shouldreceivehighintensitystatintherapyiftolerated.第54頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月他汀類降低LDL-C幅度的比較

(RCT=164;N=24,000/14,000)BMJ2003:326:1~7第55頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月最新證據(jù):2013Networkmeta分析：

評(píng)估他汀類用于心血管病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的療效入選92項(xiàng)安慰劑對(duì)照和陽性藥物對(duì)照研究，共納入199,721例患者;他汀類包括：阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、瑞舒伐他汀;采用配對(duì)分析（pairwise)和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析（networkmeta-analyses）主要終點(diǎn)：主要冠脈事件（MACE）和全因死亡（ACD）。

EuropeanJournalofPreventiveCardiology2013;20(4):641-657

Comparativebenefitsofstatinsintheprimaryandsecondarypreventionofmajorcoronaryeventsandall-causemortality:anetworkmeta-analysisofplacebo-controlledandactive-comparatortrialsNaci，H.，Brugts,J.J.,Fleurence,R.,Tsoi,B.,Toor,H.andAdes,A.E分別來自英國(guó)、荷蘭、美國(guó)。第56頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)果：他汀顯著降低一級(jí)和二級(jí)

預(yù)防人群的MACE和ACDEuropeanJournalofPreventiveCardiolog2013;20(4):641-657

一級(jí)+二級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)防一級(jí)預(yù)防13%0.87(0.82,0.92)18%0.82(0.75,0.90)0.91(0.83,0.99)9%31%

0

.69(0.64,0.75)31%0.69(0.62,0.77)0.69(0.61,0.79)31%MACEACD第57頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月為什么ATV與RSV降低

MACE和ACD相差甚遠(yuǎn)??58第58頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月重要結(jié)論他汀類藥物與對(duì)照組相比,顯著降低一級(jí)和二級(jí)預(yù)防人群的MACE和ACD;可比較劑量的不同他汀,降低主要冠脈事件和全因死亡的能力存在差異，阿托伐他汀名列前茅!他汀類降低主要冠脈事件和全因死亡能力的差異,無法用降低LDL-C能力的差異來充分解釋(多效性)。EuropeanJournalofPreventiveCardiolog2013;20(4):641-657

第59頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月

4.高度關(guān)注他汀的安全性

肝、肌、腎的風(fēng)險(xiǎn)是類效應(yīng)嗎?第60頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月

※他汀的肝臟安全性臨床無

需過多顧慮,也勿需爭(zhēng)論!第61頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月FDA:最重要的安全信息

―修改調(diào)脂藥說明書

(2012,2,28)包括全部上市調(diào)脂藥:Productsinclude:Lipitor(atorvastatin),Lescol(fluvastatin),Mevacor(lovastatin),Altoprev(lovastatinextended-release),Livalo(pitavastatin),Pravachol(pravastatin),Crestor(rosuvastatin),andZocor(simvastatin).Combinationproductsinclude:Advicor(lovastatin/niacinextended-release),Simcor(simvastatin/niacinextended-release),andVytorin(simvastatin/ezetimibe).1,取消定期常規(guī)檢查肝功規(guī)定,改為開始用藥前和有肝功不良 癥狀時(shí);2,強(qiáng)調(diào)用藥期間關(guān)注可能發(fā)生可逆性的記憶力下降/健忘/思 維混亂/智力障礙等,應(yīng)咨詢醫(yī)師;3,關(guān)注可能升高血糖水平而誤診為2型糖尿病(RR1.09~1.13);4,禁止與CYP3A4抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類 抗菌劑、抗真菌藥等與洛伐他汀并用。否則發(fā)生橫紋肌溶 解的風(fēng)險(xiǎn)增加20倍;

/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm第62頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月FDA:洛伐他汀劑量受限/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm第63頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月FDA:

2011年8月6日對(duì)脂溶性辛伐他汀的警告

辛伐他汀(Simvastatin,Zocor):包括單方與復(fù)方(Vytorin:與依折麥布或Simcor:與煙酸),為調(diào)脂的資深老藥。FDA針對(duì)當(dāng)前臨床所用劑量有越來越大的趨勢(shì),強(qiáng)調(diào)每天服用80mg辛伐他汀其潛在肌病風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于較低劑量或其他調(diào)脂藥,危險(xiǎn)因素有藥物相互作用,基因多態(tài)性的影響。

大多發(fā)生在用藥的第一年,最嚴(yán)重的肌損傷為橫紋肌溶解綜合征,并導(dǎo)致腎衰終致死亡。為此,FDA警告每天最大劑量不得>80mg,且只能用于已服用此劑量>1年、又無肌病的患者。FDA強(qiáng)調(diào)辛伐他汀的安全劑量為每天40mg。第64頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月FDA:嚴(yán)格掌握辛伐他汀的劑量第65頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月關(guān)于他汀類的藥物相互作用

—在3A4代謝的他汀中DDI最弱的是阿托伐他汀EuropJpharmaceuticalsciences2006;27:425–446在3A4代謝的他汀中DDI最弱的是阿托伐他汀第66頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月※他汀的肌肉安全性并非類效應(yīng)

第67頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月FDA,CDER執(zhí)行主席:

13.1/百萬處方:2.1%/百萬處方2005.3.11.PublicCitizen:第68頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月

FDA2011年度ADEs報(bào)告數(shù)據(jù)

May31,2012

In2011atotalof516casesofthismostsevereformofmuscledamagewerereported.Rankedfirstwith123caseswassimvastatin(ZOCOR);

rosuvastatin(CRESTOR)wassecond,with73cases.第69頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月※他汀的腎臟安全性并非類效應(yīng)

第70頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月ATV較RSV的腎臟安全性高

—FDA專家委員會(huì)資料

為什么FDA批準(zhǔn)ROS每天最大劑量40mg;

第71頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月阿托伐他汀的腎臟安全性高

—FDA專家委員會(huì)資料

為什么FDA批準(zhǔn)RSV每天最大劑量40mg?

5第72頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月FDA:RSV結(jié)構(gòu)中有磺酰胺基團(tuán)FDAendocrineandmetabolicdrugsadvisorycommittee9.July2003第73頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月為什么RSV要引入磺酰胺基取代基?AtherosclerosisSupplements2003;4(1):9–14.Pharmacotherapy.

2005;25(7):990-1000.

Theneweststatin,rosuvastatinhasauniquepolarmethanesulfonamidegroup,whichisquitehydrophilicandconferslowlipophilicityThesulfonamidegroupformsauniquepolarinteractionwiththeenzyme.AsaresultrosuvastatinhassuperiorbindingaffinitytotheHMGRenzymecomparedtotheotherstatins,whichisdirectlyrelatedtoitsefficiencytolowerLDLcholesterol.第74頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月FDA一專家組的意見第75頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月

※PGx對(duì)他汀的影響

FDA:RSV的作用具有種族差異第76頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月為什么FDA批準(zhǔn)RSV每天最大劑量為40mg?為什么CFDA批準(zhǔn)RSV每天最大劑量為20mg?為什么新指南僅適用于白人和黑人!PGx對(duì)他汀的影響第77頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月FDA—警告亞洲人應(yīng)半量服用瑞舒伐他汀

瑞舒伐他汀在亞洲人的血藥濃度（AUC和Cmax）與白人相比增加約2倍瑞舒伐他汀推薦起始劑量為10mg/日，但下列特殊人群應(yīng)從5mg/d始:

亞洲患者;使用免疫抑制劑如環(huán)孢素;嚴(yán)重腎功能不全.

美國(guó)FDA:瑞舒伐他汀說明書（2007年版）第78頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月亞洲人對(duì)ATV的安全性與歐美患者一致亞裔非亞裔蛋白尿00血尿00肌痛6.7%8.0%肌病01例（0.0%）ALT>3×ULN2.1%2.8%AST>3×ULN1.9%2.1%2012亞洲人群ATV安全性數(shù)據(jù)

2012年第23屆“長(zhǎng)城會(huì)”公布了一項(xiàng)他汀類藥物在亞洲人群中的最新安全性研究：綜合回顧77,949名患者的58項(xiàng)阿托伐他汀大型臨床研究發(fā)現(xiàn)，各治療劑量(每天10-80毫克)的阿托伐他汀對(duì)于亞洲患者的安全性與歐美患者一致（無人種差異）第79頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月

NICE指南建議更廣泛應(yīng)用他汀

2014.7.18英國(guó)國(guó)家健康研究所和優(yōu)良監(jiān)護(hù)(TheNationalInstituteforHealthandCareExcellence;NICE)isrecommendingthatdoctorsconsidermanymorepeopletobeatriskofheartdisease,strokeorperipheralarterialdisease.1.全因死亡中1/3(18萬)是死于CVD;2.高?；颊弑仨毥邮芨邚?qiáng)度他汀治療;3.CVD的一級(jí)預(yù)防僅建議使用ATV20mg/d,即便>85歲老人也可應(yīng)用;4.明確診斷的ASCVD立即開始高強(qiáng)度ATV80mg/d治療,除非不耐受!ATV是指南唯一推薦!第80頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月

為什么不推薦瑞舒伐他汀作為一線用藥?

Onetrial,calledJUPITER,showedthatrosuvastatin(Crestor)reducedtheriskofheartattacksanddeathinpeopleconsideredtobeatlowriskofheartdiseaseorheartattack.Whileadecreaseinheartattack,strokeanddeathisgoodnews,theactualreductionwasquitesmall.Therateoftheseconditionsdroppedfromabout2.8percentintheplacebogroupto1.6percentinthosewhotookCrestor.Inaddition,theJUPITERtrialwasstoppedearlyafter1.9years.Longertrialsareneededtoconfirmtheresults.ConsumerReportsBestBuyDrugs2014.3.患者多為輕癥;

死亡降低不顯;

用藥療程較短!第81頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月

堅(jiān)持他汀對(duì)高危患者短期強(qiáng)化,

長(zhǎng)期優(yōu)化,過程簡(jiǎn)化,全程(HtoH)

安全化的原則!82建議第82頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月5.關(guān)注原研藥與仿制藥的區(qū)別第83頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月

WHO:鼓勵(lì)仿制藥生產(chǎn)使用PublichealthneedNational

strategiesSocial

responsibility國(guó)家戰(zhàn)略公眾健康社會(huì)責(zé)任第84頁，課件共93頁，創(chuàng)作于2023年2月醫(yī)生/藥師對(duì)國(guó)產(chǎn)仿制藥的整體印象

中國(guó)作為一個(gè)仿制藥的生產(chǎn)大國(guó)，其生產(chǎn)的仿制藥質(zhì)量也就成了眾所關(guān)心的問題。那么醫(yī)務(wù)人員是怎么看待仿制藥和原研藥的呢？參加調(diào)查的醫(yī)務(wù)人員共2,185位,其中醫(yī)生2,088位,藥劑師97位。

本次參與調(diào)查的2,185位醫(yī)生/藥師中,有87.5%認(rèn)為進(jìn)口原研藥的質(zhì)量更好,僅1.1%參與者對(duì)國(guó)