妊娠和哺乳期合理用藥

第八章妊娠期合理用藥第一頁(yè)，共八十頁(yè)。2022-03-1909:19作者:piaoyu261因?yàn)獒t(yī)護(hù)人員的操作失誤，一支本該注射給大人的杜冷丁被注射到剛出生的嬰兒體內(nèi)，導(dǎo)致嬰兒夭折。3月14日凌晨3時(shí)，寧強(qiáng)縣醫(yī)院婦產(chǎn)科2床產(chǎn)婦劉某的家屬向婦產(chǎn)科值班醫(yī)生鄭某反映，前一天出生的男嬰呼吸急促、吃奶費(fèi)力。值班醫(yī)生仔細(xì)檢查，并請(qǐng)兒科值班醫(yī)生會(huì)診，認(rèn)為新生兒無(wú)異常，并下醫(yī)矚繼續(xù)嚴(yán)密觀察。同科室30床病人袁某(剖宮產(chǎn)術(shù)后第二天)反映手術(shù)切口疼痛，鄭某給袁某開(kāi)醫(yī)矚單：杜冷丁100毫克肌肉注射，并且口頭叮矚值班護(hù)士張瑞(臨聘護(hù)士，于2022年通過(guò)護(hù)士資格考試)執(zhí)行。張瑞沒(méi)認(rèn)真查對(duì)醫(yī)矚，于14日凌晨3時(shí)25分誤將本應(yīng)注射給30床袁某的100毫克杜冷丁注射給2床劉某的新生兒。注射后，新生兒出現(xiàn)臉色發(fā)青的病癥，值班醫(yī)生和護(hù)士立即將患兒送到兒科搶救，同時(shí)報(bào)告醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)。院領(lǐng)導(dǎo)立即組織搶救，采取胸外心臟按摩、人工呼吸、應(yīng)用呼吸興奮劑搶救，但新生兒于14日凌晨4時(shí)40分搶救無(wú)效死亡。醫(yī)護(hù)人員誤注杜冷丁導(dǎo)致新生兒夭折第二頁(yè)，共八十頁(yè)。3妊娠期用藥問(wèn)題受到重視的原因化學(xué)合成藥物的不斷增加，有的藥物在妊娠期的使用已發(fā)現(xiàn)有致畸作用。妊娠期用藥的情況普遍存在，知情/不知情/主動(dòng)/被動(dòng)。煙、酒、藥癮、放射等因素對(duì)子代健康影響的認(rèn)識(shí)逐漸深化。妊娠期中藥的應(yīng)用也存在隱患。2023/7/19第三頁(yè)，共八十頁(yè)。4妊娠期用藥數(shù)量2023/7/19第四頁(yè)，共八十頁(yè)。5典型事例〔Ⅰ〕反響停(Thalidomide)：鎮(zhèn)靜、催眠藥。50年代末在西德、英國(guó)等地開(kāi)始使用，孕婦為用藥對(duì)象之一。澳大利亞首先有一組報(bào)道，肢體縮短合并或完全缺失。德國(guó)：1959-1963年報(bào)告13000多例1962年5月～1963年3月，僅僅10個(gè)月中，西德就有5500名“海豹兒〞出生，還有相當(dāng)多孕婦出現(xiàn)流產(chǎn)、早產(chǎn)和死產(chǎn)不包括在內(nèi)。2023/7/19第五頁(yè)，共八十頁(yè)。6典型事例〔Ⅱ〕己烯雌酚(Diethylstilbestrol,DES,乙底酚)50年代初在早期妊娠時(shí)曾以大量DES治療流產(chǎn)，量達(dá)1-300mg/日。1953年已有研究證明其無(wú)效性。60年代發(fā)現(xiàn)曾在早期妊娠時(shí)用DES的孕婦與其子代的女性在以后發(fā)生陰道腺病及陰道透明細(xì)胞癌〔6-27〕。1971年FDA禁止使用。2023/7/19第六頁(yè)，共八十頁(yè)。湖北發(fā)現(xiàn)首例“人魚(yú)胎兒〞雙腿粘連2022年

羊水是超聲檢查中必不可少的“透聲窗〞，對(duì)清晰成像起重要作用。正常懷孕26周的孕婦應(yīng)有300-400ml羊水。但該孕婦幾乎沒(méi)有羊水。從胎兒頭部開(kāi)始依序掃查，掃到上腹部時(shí)發(fā)現(xiàn)明顯異?！簺](méi)有胃泡。雙腎、膀胱及外生殖器等重要器官全部沒(méi)有。下肢自髖部往下融為一體，只有一條腿，沒(méi)有臀溝。據(jù)此初步認(rèn)定胎兒為“美人魚(yú)綜合癥〞〔也稱作“人魚(yú)綜合癥〞、“并腿畸形綜合癥〞〕.“美人魚(yú)綜合癥〞以肛門(mén)閉鎖、泌尿生殖系統(tǒng)異常、下肢發(fā)育不全為主要特征，因患兒兩腿粘連或完全融合，形似童話中的美人魚(yú)而得名。這種病癥極其罕見(jiàn)，出現(xiàn)概率僅為1.67/10萬(wàn)。人魚(yú)胎兒的CT片第七頁(yè)，共八十頁(yè)。8藥物對(duì)妊娠的影響2023/7/19“全〞或“無(wú)〞的影響，即自然流產(chǎn)或無(wú)影響。是大多數(shù)器官分化，發(fā)育，形成的階段，最易受藥物影響，發(fā)生嚴(yán)重畸形。仍有一些結(jié)構(gòu)和器官未完全形成，會(huì)造成某些畸形〔腭和生殖器〕。主要表現(xiàn)為功能異常或出生后生存適應(yīng)不良。藥物第八頁(yè)，共八十頁(yè)。9一、妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)2023/7/19第一節(jié)

妊娠期母體藥物代謝動(dòng)力學(xué)第九頁(yè)，共八十頁(yè)。10妊娠期藥物的吸收1.藥物口服時(shí)，生物利用度與其吸收相關(guān)。早孕時(shí)嘔吐頻繁的孕婦，口服藥物的效果更受影響。臨產(chǎn)孕婦口服給藥，胃內(nèi)殘留量多影響吸收。妊娠期由于雌、孕激素分泌增多，致使胃酸和胃蛋白酶分泌減少(早期及中期)，分泌增多(晚期)，胃排空延遲、胃腸道平滑肌張力減退，腸蠕動(dòng)減弱，口服藥物的吸收延緩，峰值后推、偏低。2023/7/19但由于藥物通過(guò)腸道時(shí)間延長(zhǎng)，使難溶性藥物的吸收程度增加，提高生物利用度，如地高辛。第十頁(yè)，共八十頁(yè)。11妊娠期藥物的吸收

2.心輸出量增加，肺通氣過(guò)度，肺潮氣量和肺泡交換量增加，使吸入性藥物如麻醉藥的吸收加快并增多。3.孕婦滴鼻給藥易吸收；陰道栓劑、霜?jiǎng)?、軟膏、灌洗液等制劑中藥物可由陰道黏膜吸收加快并增多。皮膚用藥如控釋貼片、酊劑、搽劑、油膏及洗劑等的透皮吸收增加。2023/7/19第十一頁(yè)，共八十頁(yè)。12

妊娠期孕婦血容量約增加35％~50％，血漿增加多于紅細(xì)胞，血液稀釋，心排出量增加，體液總量平均增加8000ml，故妊娠期藥物分布容積明顯增加。

妊娠期藥物的分布2023/7/191.血漿容量的擴(kuò)大2.血漿蛋白濃度的減低第十二頁(yè)，共八十頁(yè)。13藥物與蛋白結(jié)合妊娠期血容量增加，白蛋白濃度降低，使藥物分布容積增大。血容量增加，血漿蛋白被稀釋，造成生理性血漿蛋白濃度低下。同時(shí)，很多蛋白結(jié)合部位被內(nèi)分泌激素等物質(zhì)所占據(jù)，游離型藥物比例增加，使孕婦藥效增高。體外試驗(yàn)游離型增加的常用藥物有：地西泮，苯妥英鈉，苯巴比妥，利多卡因、哌替啶、地塞米松、普萘洛爾、水楊酸、磺胺異噁唑等。2023/7/19第十三頁(yè)，共八十頁(yè)。14妊娠期藥物的代謝妊娠期孕激素分泌量增加的影響，使膽汁淤積，藥物排除減慢；妊娠期肝血流量的改變不大，但可誘導(dǎo)或抑制肝微粒體酶活性。

a.妊娠期苯妥英鈉等藥物羥化過(guò)程加快，可能與妊娠期間胎盤(pán)分泌的孕酮的影響有關(guān)。

b.茶堿的代謝受到抑制，易產(chǎn)生蓄積中毒。2023/7/19第十四頁(yè)，共八十頁(yè)。15妊娠期藥物的排泄妊娠時(shí)腎血流量的增加約25%-50%，腎小球?yàn)V過(guò)率增加約50％-70%，主要從尿中排出的藥物，從腎排出的過(guò)程加快。晚期和妊高癥患者腎血流量減少，腎功能受影響，使由腎排出的藥物作用延緩，藥物排泄減慢減少，反使藥物容易在體內(nèi)蓄積，應(yīng)加以重視。2023/7/19硫酸鎂、地高辛、碳酸鋰、慶大霉素、氨芐西林第十五頁(yè)，共八十頁(yè)。16二、妊娠期婦女用藥注意妊娠期用藥原那么妊娠早期用藥妊娠中期和晚期用藥注意分娩期用藥注意2023/7/19第十六頁(yè)，共八十頁(yè)。17妊娠期用藥原那么必須有明確診斷和具有確切的用藥指征。權(quán)衡所用藥物對(duì)孕婦疾病治療與藥物對(duì)胎兒導(dǎo)致可能的損害之間的利弊后再用藥。當(dāng)必須用藥時(shí)也應(yīng)盡量選擇對(duì)孕婦及胎兒無(wú)害或毒性小的藥物，且采用適當(dāng)劑量、正確的給藥途徑及適宜的給藥間隔時(shí)間，最好進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，以更好地調(diào)整用藥劑量。盡量防止使用新藥或孕婦自用偏方、秘方，因這些多屬未經(jīng)對(duì)胎兒及新生兒影響的充分驗(yàn)證。2023/7/19第十七頁(yè)，共八十頁(yè)。馮遠(yuǎn)征講述?浴血的母愛(ài)?2006年12月27日，在武漢發(fā)生了一起嚴(yán)重的車禍。一輛中巴車與一輛裝載燒堿的大型罐車迎面相撞，車體嚴(yán)重?fù)p毀。整車燒堿傾瀉而出，造成9人不同程度的傷亡。而幸存者當(dāng)中受傷最嚴(yán)重的，是湖北省仙桃市某劇團(tuán)的一名花鼓戲演員熊麗。車禍發(fā)生那天，熊麗已經(jīng)懷有6個(gè)多月的身孕。熊麗的傷勢(shì)嚴(yán)重，全身上下幾乎所有皮膚都已經(jīng)被燒堿燒焦，面部化學(xué)燒傷面積達(dá)80%，唯獨(dú)腹部皮膚上留有兩個(gè)清晰的手印。車禍瞬間，熊麗用雙手護(hù)住了胎兒。而生死關(guān)頭，熊麗為了讓腹中胎兒不受影響，拒絕使用抗生素，任由渾身被燒堿腐蝕灼傷的創(chuàng)面日漸惡化、腐爛。整整37個(gè)日日夜夜，這位堅(jiān)強(qiáng)而偉大的母親，時(shí)時(shí)刻刻承受著常人無(wú)法想象的鉆心徹骨疼痛。她以驚人的忍耐力，在不使用任何麻醉及止疼藥品的情況下，歷經(jīng)兩次血肉剝離的“剔腐削痂〞手術(shù)，終于等來(lái)了腹中胎兒的那一聲啼哭。第十八頁(yè)，共八十頁(yè)。車禍瞬間，熊麗用雙手護(hù)住了胎兒，奇跡般的讓孩子未受傷害；而生死關(guān)頭，熊麗更為了讓腹中胎兒不受影響，拒絕使用抗生素，任由渾身被燒堿腐蝕灼傷的創(chuàng)面日漸惡化由于錯(cuò)過(guò)了化學(xué)燒傷的最佳答案治療期，曾經(jīng)美麗的花旦容顏盡毀。這位母親再也不愿穿戴上心愛(ài)的鳳冠霞帔、登上昔日的舞臺(tái)。

貝因美母愛(ài)總發(fā)動(dòng)真情耀中華第十九頁(yè)，共八十頁(yè)。20妊娠早期用藥著床前期雖對(duì)藥物高度敏感，但如受到藥物損害嚴(yán)重，可造成極早期的流產(chǎn)，不必過(guò)分憂慮。在妊娠的3-12周左右，是胚胎、胎兒各器官處于高度分化、迅速發(fā)育階段，此期用藥可能導(dǎo)致某些系統(tǒng)和器官畸形。妊娠12周內(nèi)是藥物致畸最敏感的時(shí)期。

故此期用藥應(yīng)特別慎重。2023/7/19第二十頁(yè)，共八十頁(yè)。21妊娠中、晚期用藥此期間胎兒絕大多數(shù)器官已形成，藥物對(duì)胎兒的致畸的敏感性降低、可能性減少，但對(duì)尚未分化完全的器官系統(tǒng)，如生殖系統(tǒng)，牙齒等仍可能受到藥物的損害。神經(jīng)系統(tǒng)在整個(gè)妊娠期間持續(xù)分化、發(fā)育，故藥物的損害影響一直存在。孕婦服用己烯雌酚致其子代的女性在青春期生殖道畸形或陰道腺癌2023/7/19第二十一頁(yè)，共八十頁(yè)。22

在妊娠的整個(gè)過(guò)程中，母體-胎盤(pán)-胎兒形成一個(gè)生物學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的單位，三者中胎盤(pán)這一胎兒的特殊器官起著重要的傳送作用。胎盤(pán)對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝2023/7/19第二節(jié)

胎盤(pán)藥代動(dòng)力學(xué)第二十二頁(yè)，共八十頁(yè)。232023/7/19第二十三頁(yè)，共八十頁(yè)。24藥物在胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)部位胎盤(pán)有代謝和內(nèi)分泌功能，具有生物膜特性，由羊膜、葉狀絨毛膜和底蛻膜構(gòu)成，相當(dāng)多的藥物可通過(guò)胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)。藥物在胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)部位是血管合體膜(vasculo-syncyticalmembrane，VSM)，膜的厚度與藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)呈負(fù)相關(guān)，與絨毛膜外表積呈正相關(guān)。妊娠晚期VSM厚度僅為妊娠早期的10％左右。2023/7/19合體細(xì)胞、合體細(xì)胞基底膜、絨毛間質(zhì)、毛細(xì)血管基底膜、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞第二十四頁(yè)，共八十頁(yè)。25胎盤(pán)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)散作用脂溶性擴(kuò)散，被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：簡(jiǎn)單擴(kuò)散胎盤(pán)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的主要方式。O2CO2琥珀膽堿安替匹林膜孔濾過(guò)少見(jiàn)。只容許分子量小于100Da的藥物或物質(zhì)通過(guò)易化擴(kuò)散不消耗能量葡萄糖、鐵經(jīng)過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)〔果糖及半乳糖〕。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)需消耗能量，氨基酸、水溶性維生素及鈣、鐵等在胎兒血中濃度均高于母血。。胞飲作用胎盤(pán)的合體細(xì)胞具有胞飲、吞噬作用，免疫球蛋白，母體血漿小滴進(jìn)入胎兒；某些蛋白質(zhì)抗體、病毒也是此方式進(jìn)入胎兒。2023/7/19第二十五頁(yè)，共八十頁(yè)。26藥物通過(guò)胎盤(pán)的影響因素胎盤(pán)血流量、有效膜面積、厚度胎盤(pán)血流量對(duì)藥物經(jīng)胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)有明顯影響。子宮收縮、孕婦體位不當(dāng)、麻醉、臍帶受壓等可引起胎盤(pán)血量改變。藥物的脂溶性脂溶性高的藥物易經(jīng)胎盤(pán)擴(kuò)散進(jìn)入胎兒血循環(huán)。藥物分子的大小分子量小的藥物易通過(guò)胎盤(pán)。藥物的解離度離子化程度低的經(jīng)胎盤(pán)滲透較快。藥物與蛋白的結(jié)合率藥物與蛋白的結(jié)合率與通過(guò)胎盤(pán)的藥量呈負(fù)相關(guān)。2023/7/19第二十六頁(yè)，共八十頁(yè)。27胎盤(pán)對(duì)藥物的生物轉(zhuǎn)化胎盤(pán)除具有轉(zhuǎn)運(yùn)功能外，尚具有代謝藥物的功能。胎盤(pán)中的代謝不及胎兒肝臟，但已確定胎盤(pán)也有氧化、復(fù)原、水解和結(jié)合等代謝形式的催化系統(tǒng)，以水解和復(fù)原最為活潑。AD、組胺、雌激素、5-羥色胺、Ach和多肽類激素如胰島素、縮宮素、加壓素和血管緊張素等可被胎盤(pán)代謝。氫化可的松、皮質(zhì)醇及潑尼松通過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)化失活為11-酮衍生物，而地塞米松通過(guò)胎盤(pán)時(shí)不經(jīng)代謝直接進(jìn)入胎兒體內(nèi)，因此治療孕婦疾病可用潑尼松，治療胎兒疾病時(shí)宜用地塞米松。2023/7/19第二十七頁(yè)，共八十頁(yè)。28第3節(jié)胎兒的藥代動(dòng)力學(xué)藥物在胎兒體內(nèi)的吸收胎兒藥物分布胎兒的藥物代謝胎兒的藥物排泄2023/7/19第二十八頁(yè)，共八十頁(yè)。29藥物在胎兒體內(nèi)的吸收胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)

是藥物的主要吸收方式，藥物由臍Ｖ→肝→胎兒全身，通過(guò)肝臟時(shí)亦存在首過(guò)效應(yīng)。羊膜轉(zhuǎn)運(yùn)

藥物于羊水中吸收。由于羊水中蛋白含量?jī)H為母體的1/10～1/20，藥物以游離型為主，可經(jīng)皮膚吸收或胎兒吞飲吸收。

妊娠12周后藥物還可被胎兒吞飲羊水進(jìn)入胃腸道吸收入胎兒血液循環(huán)，從胎兒尿中排出的藥物又可被胎兒吞飲羊水重新進(jìn)入胎兒體內(nèi)，形成藥物的羊水腸道循環(huán)。2023/7/19第二十九頁(yè)，共八十頁(yè)。30胎兒藥物的分布血循環(huán)量對(duì)胎兒體內(nèi)藥物分布影響大肝、腦等器官血流量大，藥物濃度較高。約有60%～80%臍靜脈血經(jīng)肝臟，故肝臟藥物濃度高，形成胎兒的肝臟首關(guān)效應(yīng)；胎兒血腦屏障發(fā)育不完全，藥物易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。2023/7/19一局部臍靜脈血經(jīng)靜脈導(dǎo)管繞過(guò)肝臟直接進(jìn)入右心房，藥物經(jīng)肝臟代謝減少，活性藥物直接到達(dá)心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的濃度提高，這在對(duì)母體直接快速靜脈注射藥物時(shí)值得注意。正常狀態(tài)下，母血pH為7.4，胎血pH為7.25，這一差異能影響非結(jié)合型藥物的解離度，進(jìn)而影響其胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)。第三十頁(yè)，共八十頁(yè)。藥物與胎兒血漿蛋白的結(jié)合

由于胎兒的血漿蛋白含量低于母體，故胎兒藥物血漿蛋白結(jié)合率低于母體，胎兒體內(nèi)游離型藥物比例較高，易于進(jìn)入組織。2023/7/1931第三十一頁(yè)，共八十頁(yè)。32胎兒藥物代謝許多藥物的代謝在肝臟進(jìn)行，而胎盤(pán)和腎上腺也承擔(dān)某些藥物的代謝任務(wù)。肝臟代謝

自妊娠三個(gè)月起，富含微粒體酶的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)開(kāi)始出現(xiàn)在胎兒體內(nèi)，胎兒肝臟開(kāi)始具有代謝藥物的能力并逐漸成熟。肝外代謝

與成年人相比，胎兒肝外代謝所起的作用較大，主要發(fā)生在胎盤(pán)和腎上腺。2023/7/19乙醚、巴比妥、鎂鹽、維生素B/C胎兒血藥濃度高于母體第三十二頁(yè)，共八十頁(yè)。33胎兒藥物的排泄妊娠11～14周開(kāi)始胎兒腎已有排泄作用，但腎小球?yàn)V過(guò)率低，藥物及其代謝產(chǎn)物排泄慢。經(jīng)腎排泄的藥物或代謝物會(huì)轉(zhuǎn)入羊水被胎兒吞咽再吸收。藥物及其代謝產(chǎn)物通過(guò)胎盤(pán)屏障向母體轉(zhuǎn)運(yùn)是最終排泄途徑。代謝后極性和水溶性均增大的藥物，如沙利度胺〔反響?！持禄且?yàn)槠渌苄源x產(chǎn)物在胎兒體內(nèi)蓄積所致。2023/7/19第三十三頁(yè)，共八十頁(yè)。34藥物致胎兒生長(zhǎng)發(fā)育緩慢妊娠16周以后，胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)緩慢的發(fā)生率增高，約3%-8%。原因有：營(yíng)養(yǎng)不良母體疾病或不良嗜好或遺傳因素母體用藥不當(dāng)苯妥英鈉、乙醇、抗癌藥、香豆素類〔導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)緩慢、畸形〕2023/7/19三、藥物對(duì)胎兒的損害第三十四頁(yè)，共八十頁(yè)。35胎兒藥物治療學(xué)胎兒治療學(xué)：為治療孕婦宮內(nèi)的胎兒而用藥的新課題。間斷吸O2并用地高辛治療胎兒心律不齊；用腎上腺皮質(zhì)類固醇，促胎肺成熟，預(yù)防早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征和透明膜?。蝗焉锏谑苁伎诜厝姿煽梢种铺耗I上腺皮質(zhì)增生，預(yù)防患先天性腎上腺皮質(zhì)增生的女?huà)胪怅幠行曰?；給予多種維生素如B12和葉酸等可減少神經(jīng)管缺陷的發(fā)生。2023/7/19第三十五頁(yè)，共八十頁(yè)。36藥物對(duì)胎兒毒性的判斷藥物經(jīng)胎盤(pán)至胚胎或胎兒的量包括母親用藥量、胎盤(pán)、胎兒的藥代動(dòng)力學(xué)影響。包括藥物的分子量、通透性、分布、代謝及排出。2023/7/19第4節(jié)藥物對(duì)胎兒的影響及危險(xiǎn)度分級(jí)第三十六頁(yè)，共八十頁(yè)。37藥物對(duì)胎兒毒性的判斷藥物暴露于胎兒確實(shí)切時(shí)間及長(zhǎng)度受精后2-3周〔妊娠4-5周〕，孕卵著床前后，遵循“全〞或“無(wú)〞定律。“全〞嚴(yán)重影響，胚胎死亡，流產(chǎn)?！盁o(wú)〞無(wú)影響或極少量細(xì)胞受損，其它細(xì)胞分裂代償。受精后3-9周〔妊娠5-11周〕主要根據(jù)時(shí)間及各主要靶器官的影響，可以使特定器官發(fā)育停滯、異常此為“致畸形高度致敏期〞。2023/7/19受精第10周〔妊娠12周〕后,其它器官持續(xù)生長(zhǎng)發(fā)育以及功能逐步完成，但神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)以及牙齒，尤以神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育為持續(xù)的，以第二次世界大戰(zhàn)的原子彈輻射損傷為例。第三十七頁(yè)，共八十頁(yè)。38藥物對(duì)胎兒毒性的判斷受藥物暴露的時(shí)間暴露時(shí)間長(zhǎng)，受累器官多，程度嚴(yán)重母親、胎兒、胎盤(pán)的生理狀態(tài)如母親發(fā)熱或營(yíng)養(yǎng)不良，可進(jìn)一步誘導(dǎo)對(duì)藥物損害的易感性母親胎兒的個(gè)體根本遺傳結(jié)構(gòu)的影響同時(shí)受其它化學(xué)藥物的影響同相作用相加或逆向作用減弱，機(jī)理尚不明確，難以預(yù)測(cè)。2023/7/19第三十八頁(yè)，共八十頁(yè)。39用藥與致畸的關(guān)系畸形主要發(fā)生在器官形成期妊娠4個(gè)月以后，藥物致畸的敏感性降低，對(duì)尚未分化完全的器官(如生殖系統(tǒng)、牙齒)仍有可能受損；神經(jīng)系統(tǒng)在整個(gè)妊娠期間持續(xù)分化、發(fā)育，故藥物的影響一直存在。有些藥物對(duì)胎兒的致畸作用，不表現(xiàn)在新生兒期，而是在假設(shè)干年后才顯示出來(lái)。如孕婦服用乙烯雌酚致青春期少女陰道腺癌。2023/7/19妊娠天數(shù)21-22d24-27d25-28d48-50d服用反應(yīng)停致畸形外耳缺損及顱神經(jīng)麻痹短肢畸形，影響臀部下肢短缺拇指發(fā)育不良及肛門(mén)直腸狹窄第三十九頁(yè)，共八十頁(yè)。40致畸物質(zhì)的定義當(dāng)胎兒暴露于某一種物質(zhì)下可造成胎兒永久性身體殘缺或功能損害，這種物質(zhì)稱為致畸物質(zhì)。2023/7/19第四十頁(yè)，共八十頁(yè)。41藥物致畸性的評(píng)定經(jīng)臨床實(shí)踐證明有致畸作用的藥物：

乙醇；

抗腫瘤藥物如白消安、苯丁酸氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤、溶癌靈等。

抗生素青霉胺、四環(huán)素、氯霉素等。性甾體激素如己烯雌酚、氯米芬等。2023/7/19第四十一頁(yè)，共八十頁(yè)。42藥物對(duì)胎兒危險(xiǎn)度的分級(jí)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局FDA于1979年，根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)及對(duì)胎兒的不良影響，將藥物分為A、B、C、D、X五類。2023/7/19第四十二頁(yè)，共八十頁(yè)。43A類：妊娠早期應(yīng)用未見(jiàn)對(duì)胎兒有損害，其危險(xiǎn)性相對(duì)較低，但仍必須堅(jiān)持沒(méi)有充分適應(yīng)證絕不用藥的原那么。多數(shù)臨床常用藥屬此類，如青霉素等。B類：動(dòng)物生殖實(shí)驗(yàn)未證實(shí)有致畸作用，但尚缺乏臨床對(duì)照觀察資料或動(dòng)物生殖實(shí)驗(yàn)中觀察到對(duì)胚胎有損害，但臨床對(duì)照觀察未能證實(shí)。多種臨床常用藥屬此類，如紅霉素、地高辛、氯苯那敏、磺胺類等。藥物對(duì)胎兒危險(xiǎn)度的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)2023/7/19第四十三頁(yè)，共八十頁(yè)。44藥物對(duì)胎兒危險(xiǎn)度的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)C類：僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)胎仔有致畸或殺胚胎的作用，但在人類缺乏研究資料證實(shí)；或動(dòng)物和臨床觀察材料皆缺乏。如硫酸慶大霉素、氯霉素、鹽酸異丙嗪、異丙腎、吡嗪酰胺等。D類：臨床有資料說(shuō)明對(duì)胎兒有危害，但治療孕婦疾病的療效肯定，又無(wú)代替藥物，權(quán)衡利弊后再應(yīng)用，如抗驚厥藥苯妥英鈉、鏈霉素、四環(huán)素類、氯磺丙脲等。X類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料和臨床觀察均證實(shí)對(duì)胎兒有嚴(yán)重的致畸作用，妊娠期禁用的藥物?！怖纾嚎勾x藥甲氨蝶呤羥基脲、喹諾酮類，治療痤瘡異維甲酸，它可使胎兒發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)、面部及心血管多種異常。己烯雌酚、沙利度胺、利巴韋林〕2023/7/19第四十四頁(yè)，共八十頁(yè)。45妊娠期用藥原那么單藥有效的防止聯(lián)合用藥。有療效肯定的老藥防止用尚難確定對(duì)胎兒有無(wú)不良影響的新藥。小劑量有效的防止用大劑量。早孕期間防止使用C類、D類藥物。假設(shè)病情急需，要使用肯定對(duì)胎兒有危害的藥物，那么應(yīng)終止妊娠。

2023/7/19第四十五頁(yè)，共八十頁(yè)。46第5節(jié)妊娠期及分娩期常用藥物的選擇抗感染藥物強(qiáng)心和抗心律失常藥抗高血壓藥抗驚厥藥平喘藥降血糖藥止吐藥腎上腺皮質(zhì)激素性激素類藥2023/7/19第四十六頁(yè)，共八十頁(yè)。472023/7/19第四十七頁(yè)，共八十頁(yè)。48抗生素大局部的抗生素屬于A類或B類，對(duì)胚胎、胎兒的危害小，可平安應(yīng)用。青霉素類PenicillinsA氨芐西林易透過(guò)胎盤(pán)屏障，適用于胎兒宮內(nèi)感染。頭孢菌素類Cephalosporins A頭孢噻肟和頭孢他啶適用于絨毛膜炎的治療。紅霉素 Erythromycin B(替代青霉素耐藥)紅霉素的胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)率為10%，故在胎兒的血液循環(huán)中藥物濃度相對(duì)較低，將限制其對(duì)胎兒潛在性感染〔梅毒〕的治療。 2023/7/19第四十八頁(yè)，共八十頁(yè)。49鏈霉素、慶大霉素和卡那霉素對(duì)聽(tīng)神經(jīng)有損害；氯霉素可導(dǎo)致“灰嬰綜合征〞；四環(huán)素可致乳牙色素沉著和骨骼發(fā)育緩慢；呋喃妥因可能導(dǎo)致溶血；磺胺類藥物致核黃疸；抗結(jié)核藥(利福平乙胺丁醇)均有增加胎兒畸形的可能?！镞@些藥物妊娠期不宜應(yīng)用。以下抗生素須引起足夠重視2023/7/19第四十九頁(yè)，共八十頁(yè)。氨基糖苷類：有耳、腎毒性，腎去除能力差，藥物濃度個(gè)體差異大，易致血藥濃度升高；內(nèi)耳淋巴液中藥物濃度高。嬰兒出現(xiàn)聽(tīng)力障礙主要與用藥量有關(guān)，與妊娠月份的關(guān)系不大，但其發(fā)生率為3％～11％。該類藥物妊娠全過(guò)程防止應(yīng)用。如鏈霉素、卡那霉素等。氯霉素類：可通過(guò)胎盤(pán)在胎兒體內(nèi)蓄積，因胎兒肝臟中缺乏葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，故對(duì)此類藥物的解毒功能受到影響；孕后期用藥新生兒出生后可出現(xiàn)嘔吐、厭食、腹脹，最終可導(dǎo)致循環(huán)衰竭，稱為“灰嬰綜合征〞，故孕早、中期慎用，孕晚期禁用。四環(huán)素類：是典型的致胎兒畸形藥物。孕早期使用可致胎兒四肢發(fā)育不良和短肢畸形；孕中期致牙蕾發(fā)育不良，先天性白內(nèi)障；孕后期引起孕婦肝功能衰竭，故整個(gè)孕期應(yīng)禁用四環(huán)素類抗生素。如四環(huán)素、土霉素等。第五十頁(yè)，共八十頁(yè)。喹諾酮類：毒性低，無(wú)致畸致突變作用，但可引起年幼動(dòng)物的關(guān)節(jié)病變，影響軟骨發(fā)育；對(duì)神經(jīng)精神方面也有影響，故妊娠期防止應(yīng)用。如氟哌酸、環(huán)丙沙星等?；前匪帲嚎赏ㄟ^(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎體，與胎兒血中膽紅素競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白的結(jié)合部位，使血漿游離型膽紅素增高，血漿游離型膽紅素為脂溶性膽紅素，可滲入血腦屏障，致胎兒腦損傷或出生后新生兒核黃疸，故妊娠期防止應(yīng)用。如磺胺嘧啶、復(fù)方新諾明等。紅霉素酯化物：該類可導(dǎo)致孕婦肝內(nèi)膽汁淤積癥和肝實(shí)質(zhì)損害，引起轉(zhuǎn)氨酶升高、肝腫大及阻塞性黃疸等，其發(fā)生率高達(dá)40％，這可能與酯化物的高敏反響有關(guān)，該類藥物妊娠全過(guò)程防止應(yīng)用。如依托紅霉素〔無(wú)味紅霉素〕、琥乙紅霉素等。

第五十一頁(yè)，共八十頁(yè)。52應(yīng)用克霉唑、制霉菌素、咪康唑未見(jiàn)對(duì)胎兒有影響；灰黃霉素可致連體雙胎；酮康唑可對(duì)動(dòng)物致畸，如孕婦確有應(yīng)用指征，需衡量利弊；酮康唑可分泌到乳汁，增加新生兒核黃疸的幾率?？拐婢?023/7/19第五十二頁(yè)，共八十頁(yè)。53阿昔洛韋對(duì)動(dòng)物無(wú)致畸作用，目前適用于中晚期妊娠皰疹病毒感染的治療，未見(jiàn)對(duì)胎兒有不良影響，但由于機(jī)制不確切，故最好不要用于無(wú)合并癥的皮膚黏膜皰疹，僅用于重癥病毒性全身感染；阿糖腺苷、齊多夫定可用于全身性皰疹病毒感染及新生兒病毒性腦炎?？共《舅?023/7/19第五十三頁(yè)，共八十頁(yè)。54滴蟲(chóng)性陰道炎應(yīng)用替硝唑、甲硝唑有爭(zhēng)議。甲硝唑在動(dòng)物有致畸作用，但臨床未得到證實(shí)，孕早期不用為宜，孕中、晚期可選用。抗瘧原蟲(chóng)的奎寧致畸作用較肯定應(yīng)禁用；氯喹的平安性相對(duì)較大，在東南亞瘧疾高發(fā)區(qū)常用，利大于弊?？辜纳x(chóng)病藥2023/7/19第五十四頁(yè)，共八十頁(yè)。55強(qiáng)心和抗心律失常藥大多數(shù)對(duì)胎兒是平安的，常用的洋地黃制劑，能迅速經(jīng)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，尚未見(jiàn)有對(duì)胎兒不良影響的報(bào)道。近年用地高辛治療胎兒宮內(nèi)室上性心動(dòng)過(guò)速，抗心律失常藥物如奎尼丁、利多卡因等治療胎兒宮內(nèi)心動(dòng)過(guò)速，并取得療效。2023/7/19第五十五頁(yè)，共八十頁(yè)。56抗高血壓藥普萘洛爾治療妊娠高血壓療效確切，但有報(bào)道可致胎兒宮內(nèi)發(fā)育緩慢；中樞性抗高血壓藥如甲基多巴、可樂(lè)定等列為C類藥，孕期慎用；哌唑嗪因其對(duì)孕婦與胎兒的平安性缺乏證明，故孕期不宜選用；卡托普利在動(dòng)物中有致胚胎死亡作用，孕期應(yīng)用有致畸或和致胎兒生長(zhǎng)緩慢作用，應(yīng)禁用；不含巰基的ACEI既是第一線降壓藥，也是治療心衰的一線藥物，必要時(shí)孕期可慎用；硝苯地平近年用于治療妊娠中晚期高血壓病，療效較好；噻嗪類不宜用于妊娠期，因早孕期有致畸作用和致水電解質(zhì)的平衡失調(diào)。2023/7/19第五十六頁(yè)，共八十頁(yè)。57鎮(zhèn)靜藥巴比妥類在胎兒體內(nèi)的藥物水平可到達(dá)或超過(guò)母體水平；妊娠早期應(yīng)用是否致畸有爭(zhēng)議，但小劑量、短期應(yīng)用對(duì)胎兒可能無(wú)不良影響。地西泮妊娠早期應(yīng)用與嬰兒口裂有關(guān)，發(fā)生率大約為自然發(fā)生率的2-4倍；妊娠后期重復(fù)應(yīng)用可使藥物蓄積，引起新生兒肌張力減退；分娩前15h給予30mg或更大劑量的地西泮能引起肌力減退、進(jìn)食減少和抑制產(chǎn)熱等反響。母親長(zhǎng)期應(yīng)用這兩類藥，可導(dǎo)致新生兒戒斷綜合征〔興奮、不安、震顫、反射亢進(jìn)、哭鬧、睡眠障礙和嘔吐〕，故應(yīng)防止習(xí)慣性使用。2023/7/19第五十七頁(yè)，共八十頁(yè)。58抗驚厥藥適量應(yīng)用硫酸鎂治療妊高癥，未發(fā)現(xiàn)不良作用，但需嚴(yán)格掌握劑量，日總量在20-25g，對(duì)母嬰均較平安；臨床最常用的抗驚厥藥是苯妥英鈉，使用時(shí)要權(quán)衡利弊：一方面實(shí)驗(yàn)室及臨床資料均證明，長(zhǎng)期用藥可致畸，子代畸胎發(fā)生率達(dá)6%，分娩過(guò)程應(yīng)用對(duì)新生兒有不同程度的抑制作用；另一方面應(yīng)用此藥抗驚厥可獲得顯著療效，應(yīng)補(bǔ)充葉酸。苯巴比妥較平安，但與苯妥英鈉合用時(shí)可增加畸胎的發(fā)生率，唇裂、腭裂、先天性心臟損害或小頭畸形的危險(xiǎn)性增加2-3倍。2023/7/19第五十八頁(yè)，共八十頁(yè)。59平喘藥近年應(yīng)用擬交感藥如特布他林、沙丁胺醇，療效較滿意，對(duì)胎兒相對(duì)平安，屬B類藥。當(dāng)急性發(fā)作哮喘時(shí)，可皮下注射腎上腺素、腎上腺皮質(zhì)激素，但要及時(shí)停藥，不可長(zhǎng)期應(yīng)用。氨茶堿治療哮喘，臨床常用，但應(yīng)注意劑量和用藥時(shí)間，屬C類藥；2023/7/19第五十九頁(yè)，共八十頁(yè)。60降血糖藥胰島素使妊娠合并糖尿病的圍產(chǎn)嬰兒死亡率由60％下降至3％。胰島素為B類藥，平安性大，不能通過(guò)胎盤(pán)，動(dòng)物試驗(yàn)無(wú)致畸作用，是目前最常用的降血糖藥。藥物治療時(shí)，甲苯磺丁脲有致畸作用的報(bào)道，苯乙雙胍可使新生兒黃疸加重，均屬D類藥；第二代磺酰脲類口服降血糖藥孕婦禁用。2023/7/19第六十頁(yè)，共八十頁(yè)。61止吐藥早孕的妊娠嘔吐劇烈者需要治療；偶爾短期應(yīng)用危害不大，但要選擇用藥；D類藥禁用，C類藥應(yīng)慎用，可選用B類藥美克洛嗪和塞克利嗪。2023/7/19第六十一頁(yè)，共八十頁(yè)。62腎上腺皮質(zhì)激素孕婦可選用B類藥潑尼松、潑尼松龍；地塞米松被列為C類。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)說(shuō)明腎上腺皮質(zhì)激素可使孕小鼠產(chǎn)生腭裂的發(fā)生率增加，臨床報(bào)道早期使用過(guò)皮質(zhì)激素的婦女，娩出嬰兒的腭裂的發(fā)生率為1.5%〔自然發(fā)生率為0.045-0.1%〕。2023/7/19第六十二頁(yè)，共八十頁(yè)。63性激素類藥妊娠期雄性激素和女性激素均應(yīng)不用，因可引起女?huà)肽行曰?、男嬰女性化。孕早期用己烯雌酚可致女孩青春期后的陰道腺癌、透明?xì)胞癌的發(fā)生。習(xí)慣性流產(chǎn)確定是孕酮缺乏引起者，應(yīng)用天然的孕激素黃體酮。不宜大劑量、長(zhǎng)時(shí)間使用。2023/7/19第六十三頁(yè)，共八十頁(yè)?？咕胁菟幋笄嗳~有直接興奮子宮平滑肌的作用，故量大可導(dǎo)致早產(chǎn)，孕婦應(yīng)慎用；板藍(lán)根和大青葉屬同類植物，也應(yīng)慎用?？咕小渤伞乘幋┬纳徔蓪?duì)抗孕酮，抑制絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞生成，可導(dǎo)致流產(chǎn)，孕早期禁用。六神丸是清熱消腫藥，其有效成分為蟾蜍，還有麝香，可引起子宮收縮，引起流產(chǎn)或早產(chǎn)，故孕婦禁用。

第六十四頁(yè)，共八十頁(yè)。65

抗感染藥細(xì)菌感染——青霉素類、頭孢菌素類、紅霉素真菌感染——克霉唑、制霉菌素寄生蟲(chóng)感染——甲硝唑(?)、氯喹強(qiáng)心、抗心律失常、抗高血壓藥大多平安妊娠期常用藥物〔小結(jié)〕2023/7/19第六十五頁(yè)，共八十頁(yè)。66

抗驚厥藥——MgSO4 平喘藥——?2受體沖動(dòng)藥 降血糖藥——胰島素 腎上腺皮質(zhì)激素——潑尼松 性激素類藥——保胎用黃體酮〔少量、短時(shí)〕2023/7/19第六十六頁(yè)，共八十頁(yè)。67鎮(zhèn)痛藥哌替啶

麻醉藥采用局麻或硬膜外麻引產(chǎn)和促分娩藥縮宮素治療早產(chǎn)藥直接抑制子宮收縮MgSO4、沙丁胺醇PG合成酶抑制劑地諾前列酮分娩期用藥注意

2023/7/19第六十七頁(yè)，共八十頁(yè)。68嗎啡可造成新生兒呼吸抑制，不宜應(yīng)用。哌替啶對(duì)呼吸中樞的抑制作用相對(duì)較輕，如計(jì)算好產(chǎn)程，使胎兒娩出母體時(shí)新生兒體內(nèi)的藥物濃度處于較低水平,能使藥物對(duì)呼吸中樞的抑制作用降至最低程度。哌替啶im50-100mg，鎮(zhèn)痛作用持續(xù)4h，血中最高濃度在用藥后2-3h，總量不超過(guò)200mg對(duì)呼吸抑制的作用不明顯。讓胎兒在用藥后1h或4h后娩出為好。鎮(zhèn)痛藥的應(yīng)用2023/7/19第六十八頁(yè)，共八十頁(yè)。69全身麻醉藥由于同樣具有呼吸抑制作用，剖腹產(chǎn)時(shí)應(yīng)使用局部麻醉或硬脊膜外阻滯麻醉。麻醉藥的應(yīng)用2023/7/19第六十九頁(yè)，共八十頁(yè)。70麥角生物堿制劑因能使子宮強(qiáng)直性收縮，而對(duì)宮體和宮頸無(wú)選擇性作用，故不適于催產(chǎn)和引產(chǎn)，僅用于產(chǎn)后出血和子宮復(fù)原?？s宮素用于催產(chǎn)和引產(chǎn)時(shí)，也應(yīng)調(diào)整好劑量，防止子宮發(fā)生強(qiáng)直性收縮。硫酸鎂、鈣通道阻滯藥硝苯地平、選擇性β-受體沖動(dòng)藥沙丁胺醇等可抑制宮縮而治療早產(chǎn)。子宮收縮藥和抑制藥的應(yīng)用2023/7/19第七十頁(yè)，共八十頁(yè)。71作用機(jī)制肌松作用：與Ca2+拮抗，阻斷N-M接頭 擴(kuò)管作用：促進(jìn)血管內(nèi)皮PGI2合成，降壓中樞抑制：降低依賴Mg2+的ATP酶，減輕腦水腫毒性反響:抑制心臟、呼吸、膝反射消失觀察指標(biāo):膝反射、呼吸、尿量搶救措施:葡萄糖酸鈣、吸O2、人工呼吸等防治子癇抽搐藥