藥明康德有機(jī)合成講義資料-有機(jī)氟化合物的合成教學(xué)課件

經(jīng)典化學(xué)合成反應(yīng)講座(?)有機(jī)氟化合物的合成化學(xué)合成部執(zhí)行主任馬汝建藥明康德新藥開發(fā)有限公司萵明康德權(quán)所有1.前言171年Scheele第一次報(bào)導(dǎo)了氟化氫,1836年Dumas和間旅號(hào)個(gè)有機(jī)氟化合物:一氟甲烷的合成,而元素氟的制備則在50年后/1886年HerMoissan分離到了氟Table1H,F,C的比較:電子排布電負(fù)性鍵長CX(A)氟原子半徑小,是電負(fù)性最強(qiáng)的元素,這種極強(qiáng)烈的電負(fù)性增伽力。因此它們所形成的CF鍵要比CH鍵能大得多,明顯地增強(qiáng)了氧有機(jī)合的穩(wěn)定性。如下面三個(gè)聚合物,聚乙烯和聚四氟乙烯都很穩(wěn)定,布四氯之不穩(wěn)定stable氟原子的引入導(dǎo)致有機(jī)及無機(jī)化合物具有獨(dú)特的物理、化學(xué)性能及生理活性。從二十世紀(jì)三十年代初期氟里昂問世以來,氟化學(xué)一直表現(xiàn)出蓬勃發(fā)展的趨勢(shì)。許多尖端技術(shù)(原能工業(yè)、火箭、宇航等),和一些重大的工業(yè)項(xiàng)目及藥物都采用了含氟的化合物。如235U油轉(zhuǎn)化為UF6,通過氣體擴(kuò)散從238U中分離出同位素235U,這是原子彈制造的核心技術(shù):在液晶材料中,用于TFT-LCD的高檔液晶必須是對(duì)熱化學(xué)、光、電穩(wěn)定性好,電荷保持中間、粘度低、電陽率大(p≥1.0×103gm)的高性能TN材料,以往,含氰基和酯類化合物無法滿足這些要求,只有含氟液晶材料才能適用于TFT-LCD,近十年來,幾乎所有向列相材料的開發(fā)都是含氟液晶化合物;而號(hào)稱塑料王的聚四氟乙烯現(xiàn)在正應(yīng)用在各個(gè)工業(yè)領(lǐng)域中。在醫(yī)藥方面,含氟芳香族化合物為活性基團(tuán)的類藥物有考彈足重的作用當(dāng)氟原子或含氟基團(tuán)(尤其是CF3基團(tuán))引入化合物中,其電效和模擬改變了分子內(nèi)部電子密度的分布,影響了化合物內(nèi)部結(jié)構(gòu)的酸堿性,進(jìn)而改變了其活性,而且還能提高化合物的脂溶性。氟原子取代了化合物中的氫原子,其類酯化合物在生物膜上的溶解性得到了增強(qiáng),促進(jìn)其在生物體內(nèi)吸收的傳遞諫度,使生理作用發(fā)生變化。所以不少含氟化合物比不含氟化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥等藥物性能上具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)比如氟喹諾酮類抗菌素,是20世紀(jì)70年代初發(fā)展起來的一類新型抗感染藥用量最大、使用面最廣的傳統(tǒng)抗生素青霉素由于使用多年,已產(chǎn)生某些抗藥性導(dǎo)致部分人群對(duì)它過敏而不能使用。而氟喹諾酮類抗菌素則殺菌譜較廣、毒副作用較小,且價(jià)格適中,是近年來發(fā)展較快的一類抗菌素。Lily開發(fā)的氟西汀(Fluoxetine),是全球第一個(gè)上市的SSRIs抗抑郁癥藥物,由于三氟甲基的引入使其具有獨(dú)特的藥理性質(zhì)和臨床療效,倍受醫(yī)生患者的青睞。因此,有機(jī)氟化合物的合成是有機(jī)合成領(lǐng)域的一個(gè)重要的分枝2通過不飽和C鍵的加成合成氟化會(huì)物孕對(duì)烯烴或塊烴的加成,是合成氟代烴最直接的方法。由于E和的使用面及反應(yīng)放熱嚴(yán)重,難以控制,限制了其在有機(jī)合成中的應(yīng)用,但往較多。多種氟代試劑都能對(duì)烯烴加成,生成鄰二氟代烷烴而單氟代烷烴則是通過HF對(duì)烯烴的加成制備,反應(yīng)遵循Markovnikov規(guī)則。由于操作和控制不方便,一個(gè)替代方法是使用oah試劑(HF/Pyridine)CEHSN(HFXRRTHF020°C同樣,olah試劑對(duì)炔烴的加成則生成二氟代烷烴2。THF.020°CAcOF,CF3OF,FoCo3,和CsSO4F等試劑對(duì)烯烴的加成會(huì)引入另一個(gè)官能團(tuán)得到鄰位取代的氟化物3。OAcCF3OFOCF3%No2BF對(duì)烯烴加成得到鄰硝基氟化物,引入一個(gè)含氮官能鄰鹵氟化物可以通過不同試劑對(duì)烯烴的加成制得,如環(huán)己烯,在不同的條件下生成鄰氯,鄰溴和鄰碘的氟代環(huán)己烷ConditionYield(%cCHOCI,BF3CClert77NCS,HF/PyridineTMSCCIF,-78CCH,OBr.BFNBS,EtN3HRBS,HF/PyridineInF2NISEGN3HFetherrtNIS,HF/PyridineTMS,rtAgE,I2CH3CN3.通過重氮鹽合成氟化合物31Baz-Schiemann反應(yīng)芳香胺類化合物通過重氮鹽熱解而得到相應(yīng)的氟化物,是合成氟化合物的個(gè)重要方法,我們稱為Baz-Schiemann反應(yīng)。一般情況下將重氮鹽轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗苡谒呐鸱猁}ArN2BF4,或直接在硼氟酸存在下重氮化,再加熱分解重氮鹽,便得到氟化物1NaN