凍干工藝原理

凍干工藝原理冷凍干燥的原理

一、凍干的概念、目的及應用

冷凍干燥就是把含有大量水分的物質，預先進行降溫凍結成固體。然后在真空的條件下使水蒸汽直接從固體中升華出來，而物質本身留在凍結的冰架子中，從而使得干燥制品不失原有的固體骨架結構，保持物料原有的形態(tài),且制品復水性極好。利用冷凍干燥目的是為了貯存潮濕的物質，通常是含有微生物組織的水溶液，或不含微生物組織的水溶液。產品在凍結之后置于一個低水氣壓下，這時包含冰的升華，直接由固態(tài)在不發(fā)生熔化的情況下變成汽態(tài)。與其他干燥方式相比避免了化學、物理和酶的變化，從而確保了制品物性在保存時不易改變。實際需要的低水汽壓是靠真空的狀況下達到的。

真空冷凍干燥技術主要應用于：熱穩(wěn)定性差的生物制品，生化類制品，血液制品，基因工程類制品等藥物凍干；為保持生物組織結構和活性，外科手術用的皮層、骨骼、角膜、心瓣膜等生物組織的處理；以保持食物色、香、味和營養(yǎng)成分以及能迅速復水的咖啡、調料、肉類、海產品、果蔬的凍干；在微膠囊制備、藥品控釋材料等方面的應用。

以保持生鮮物質不變性的人參、蜂皇漿、龜鱉等保健品及中草藥制劑的加工；超微細粉末功能材料如：光導纖維、超導材料、微波介質材料、磁粉以及能加速反應工程的催化劑的處理等。二、冷凍干燥的原理及優(yōu)點

1、

水的狀態(tài)平衡圖

物質有固、液、汽三態(tài)，物質的狀態(tài)與其溫度和壓力有關。圖1-1示出水（H2O）的狀態(tài)平衡圖。圖中OA、OB、OC三條曲線分別表示冰和水、水和水蒸汽、冰和水蒸汽兩相共存時其壓力和溫度之間的關系。分別稱為溶化線、沸騰線和升華線。此三條曲線將圖面分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三個區(qū)域，分別稱為固相區(qū)、液相區(qū)和氣相區(qū)。箭頭1、2、3分別表示冰溶化成水，水汽化成水蒸汽和冰升華成水蒸汽的過程。曲線OB的頂端有一點K，其溫度為374℃，稱為臨界點。若水蒸汽的溫度高于其臨界溫度374℃時，無論怎樣加大壓力，水蒸汽也不能變成水。三曲線的交點O，為固、液、汽三相其存的狀態(tài)，稱為三相點，其溫度為0.01℃，壓力為610Pa。在三相點以下，不存在液相。

若將冰面的壓力保持低于610Pa，且給冰加熱，冰就會不經液相直接變成汽相，這一過程稱為升華。

真空冷凍干燥是先將濕料凍結到共晶點溫度以下,使水分變成固態(tài)的冰,然后在較高的真空度下,使冰直接升華為水蒸氣,再用真空系統(tǒng)中的水汽凝結器將水蒸氣冷凝,從而獲得干燥制品的技術。干燥過程是水的物態(tài)變化和移動的過程。這種變化和移動發(fā)生在低溫低壓下。因此，真空冷凍干燥的基本原理就是低溫低壓下傳質傳熱的機理。

2、

冷凍干燥的優(yōu)點

冷凍干燥與常規(guī)的曬干、烘干、煮干、噴霧干燥及真空干燥相比，有許多突出的優(yōu)點：冷凍干燥在低溫下進行，因此在對于許多熱敏性的物質特別適用。如蛋白質、微生物之類，不會發(fā)生變性或失去生物活力。在凍干過程中，微生物的生長和酶的作用無法進行。因此能保持原來的性狀。在低溫下干燥時，物質中的一些揮發(fā)性成份和受熱變性的營養(yǎng)成分損失很小，適合一些化學制品、藥品和食品的干燥。由于在凍結的狀態(tài)下進行干燥，因此制品的體積、形狀幾乎不變，保持了原來的結構，不會發(fā)生濃縮現(xiàn)象。干燥后的物質疏松多孔，呈海綿狀，加水后溶解迅速而完全，幾乎立即恢復原來的性狀。在真空下進行干燥，物料處于高度缺氧狀態(tài)下，容易氧化的物質得到了保護。干燥能排除95-99%以上的水份，使干燥后產品能長期保存而不變質。

冷凍干燥的一般過程

需要凍干的物品需配制成一定濃度的液體，為了能保證干燥后有一定的形狀，一般凍干產品應配制成含固體物質濃度在4%～25%之間的稀溶液，以濃度為10%～15%最佳。這種溶液中的水，大部分是以分子的形式存在于溶液中的自由水；少部分是以分子吸附在固體物質晶格間隙中或以氫鍵方式結合在一些極性基團上的結合水。固定于生物體和細胞中的水，大部分是可以凍結和升華的自由水，還有一部分不能凍結、很難除去的結合水。凍干就是在低溫、真空環(huán)境中除卻物質中的自由水和一部分的吸附于固體晶格間隙中的結合水。因此，冷凍干燥過程一般分三步進行，即預凍結、升華干燥（或稱第一階段干燥）、解析干燥（或稱第二階段干燥）。

一、預凍結

預凍就是將溶液中的自由水固化，賦予干后產品與干燥前相同的形態(tài)，防止抽空干燥時起泡、濃縮和溶質移動等不可逆變化發(fā)生，盡量減少由溫度引起的物質可溶性減少和生命特性的變化。

1、

預凍的方法

溶液的預凍方法有兩種：凍干箱內預凍法和箱外預凍法。箱內預凍法是直接把產品放置在凍干機內的多層擱板上，由凍干機的冷凍機來進行冷凍，大量的小瓶和安瓶進行凍干時為了進箱和出箱方便，一般把小瓶或安瓶分放在若干金屬盤內，再裝進箱子，為了改善熱傳遞。有些金屬盤制成可抽活底式，進箱時把底抽走，讓小瓶直接與凍干箱的金屬板接觸；對于不可抽底的盤子，要求盤底平整，以獲得產品的均一性。采用旋凍法的大血漿瓶要事先凍好后加上導熱用的金屬架后再進箱進行冷凍。箱外預凍法有二種方法。有些小型凍干機沒有進行預凍產品的裝置，只能利用低溫冰箱或酒精加干冰來進行預凍。另一種是專用的旋凍器，它可把大瓶的產品邊旋轉邊冷凍成殼狀結構，然后再進入凍干箱內。還有一種特殊的離心式預凍法，離心式凍干機就采用此法。利用在真空下液體迅速蒸發(fā)，吸收本身的熱量而凍結。旋轉的離心力防止產品的氣體逸出，使產品能“平靜地”凍結成一定的形狀。轉速一般為800轉/分左右。們達到一定含量，就為微生物的生長繁殖和某些化學反應提供了條件。實驗證明：即使是單分子層吸附以下的低含水量，也可以成為某些化合物的溶液，產生與水溶液相同的移動性和反應性。因此為了改善產品的貯存穩(wěn)定性，延長其保存期，需要除去這些水分。這就是解析干燥的目的。

由于這一部分水分是通過范德華力、氫鍵等弱分子力吸附在藥品上的結合水，因此要除去這部分水，需要克服分子間的力，需要更多的能量。此時可以把制品溫度加熱到其允許的最高溫度以下（產品的允許溫度視產品的品種而定，一般為25℃-40℃左右。病毒性產品為25℃，細菌性產品為30℃，血清、抗菌素等可高達40℃如果制品共晶點較高，系統(tǒng)的真空度也能保持良好，凝結器的制冷能力充裕，則也可采用一定的升溫速度，將擱板溫度升高至允許的最高溫度，直至凍干結束，但也需保證制品在大量升華時的溫度不得超過共晶點。

在解析干燥階段由于產品內逸出水份的減少，冷凝器溫度的下降又引起系統(tǒng)內水蒸氣壓力的下降，這樣往往使凍干箱的總壓力下降到低于10Pa，這就使凍干箱內對流的熱傳遞幾乎消失。為了改進凍干箱傳熱，使產品溫度較快地達到最高允許溫度，以縮短解析干燥階段時間，要對凍干箱內的壓強進行控制，控制的壓強范圍在15～30Pa之間。產品溫度到達許可溫度之后，為了進一步降低產品內的殘余水份含量，需要恢復高真空度，同時，冷凝器由于負荷減少也達到了極限低溫，這樣凍干箱和冷凝器之間水蒸氣壓力差達到了最大值。這種狀況非常有利于產品內殘余水份的逸出。由于凍干藥品中的殘留水分對凍干生化藥品的影響很大，殘留水分過多，生化活性物質容易失活，大大降低了穩(wěn)定性?？刂苾龈伤幤分械臍埩羲?，關鍵在于第二階段再干燥的控制。在這一階段中，溫度要選擇能允許的最高溫度；真空度的控制盡可能提高，有利于殘留水分的逸出；持續(xù)的時間越長越好，一般過程需要4-6小時；對自動化程度較高的凍干機可采取壓力升高試驗對殘留水分進行控制，保證凍干藥品的水分含量少于3%。凍干曲線的制定生物制品的冷凍干燥產品，需要有一定的物理形態(tài)、均一的顏色、合格的殘余水份含量、良好的溶解性、高的存活率或效價，長的保存期。因此，不僅要對配制過程和凍干后的密封保存進行控制。更重要的是對冷凍干燥過程的每一階段的各參數(shù)進行全面的控制，才能得到優(yōu)質的產品。凍干曲線和時序就是進行冷凍干燥過程控制的基本依據(jù)。凍干曲線就是表示凍干過程中產品的溫度、壓力隨時間變化的關系曲線；凍干時序是在凍干過程中不同時間，各種設備的啟閉運行情況。凍干加工中最重要的過程參數(shù)是制品的溫度和干燥箱內的壓力。對于某一具體的凍干機，由于制品的溫度與擱板溫度或箱內空間溫度有一定依從關系，許多設備又不能控制產品表面的壓力，所以實踐中凍干曲線往往用擱板溫度（或箱內空間溫度）與時間的關系曲線來表示。為了監(jiān)測凍干過程的主要參數(shù)，配自動記錄儀的凍干機一般均自動記錄下擱板的溫度、制品溫度、水汽凝結器溫度、凍干箱壓力等四個參數(shù)和時間的曲線。這些曲線均為凍干曲線。比較典型的凍干曲線將擱板升溫分為兩個階段，在大量升華時擱板溫度保持較低，根據(jù)實際情況，一般可控制在-10℃～+10℃之間。第二階段則根據(jù)制品性質將擱板溫度適當調高，此法適用于其熔點較低的制品。若對制品的性能尚不清楚，機器性能較差或其工作不夠穩(wěn)定時，用此法也比較穩(wěn)妥。實際上，凍干曲線的形狀與產品的性能、裝量的多少、分裝容量的種類、設備條件等許多因素有關。制定凍干曲線要考慮下列因素：①

產品的品種：有些產品受冷凍的影響較大，有些產品則影響較??；一般細菌性的產品受冷凍的影響較大，病毒性的產品受冷凍的影響較小。共熔點低的產品要求預凍的溫度低，加熱時板層的溫度亦相應要低些；為了長期保存產品，殘余水份含量要求低的產品，凍干時間需長些。殘余水份含量要求高的產品，凍干時間可縮短；②

裝液量：總裝液量和每一容器內產品裝液量的多少，裝液量多則凍干時間長；③

容器的品種：底部平整則傳熱較好。底部不平或玻璃較厚則傳熱較差，后者顯然凍干時間較長；④

凍干機性能：生產廠家不同，凍干曲線也不完全一樣。生產中應根據(jù)各自的具體條件，從試驗中制定出最佳的凍干曲線。制定凍干曲線和凍干時序主要確定下列數(shù)據(jù):預凍速率預凍速率的快慢，對產品凍結中晶粒的大小、活菌的存活率和升華的速率均有直接的影響。一般來說，慢凍晶粒大，產品外觀粗糙、不容易損傷活菌，但升華速率快，而速凍則與此相反。通常凍干機是不能調節(jié)凍結速率的。如需凍結得快一些，則先將干燥室（箱）預冷至較低溫度，再將制品入箱凍結。若使干燥箱與制品一起降溫，其凍結速率較慢。預凍溫度

根據(jù)預凍方法不同而略有差異。一般來說，擱板溫度應低于制品共熔點5～10oC。預凍時間預凍所需的時間要根據(jù)不同的具體條件而定，總的原則是應使產品的各部分完全凍牢。一般來說，制品裝量多，分裝的容器底不平，托盤與擱板接觸傳熱不良，凍干機制冷能力小，產品的過冷度小，擱板間的溫差大等均應延長預凍時間。反之預凍時間可以縮短。通常擱板式凍干機，干燥箱的擱板從室溫30oC降到-40oC約需2～4個小時，在制品樣品溫度降到預定的最低溫度后，還需在此溫度下保持1～2小時，才能升華。水汽凝結器的降溫時間與溫度

在產品預凍結束前30-50分鐘（視其制冷能力決定時間長短）就應使水汽凝結器降溫。溫度降到-40oC左右，起動真空泵抽真空，當產品表面壓力降至10-20Pa以下，起動加熱循環(huán)泵，給產品供熱升華。

抽真空時間預凍結束就是開始抽真空，要求在0.5h左右的時間真空度能達到10Pa；預凍結束就是停止凍干箱冷凍機的運轉，通常在抽真空的同時或真空抽到規(guī)定要求時停止冷凍機的運轉。預凍結束的時間

預凍結束就是停止凍干箱板層的降溫，通常在抽真空的同時或真空抽到規(guī)定要求時停止板層的降溫。開始加熱時間

一般認為開始加熱的時間始于抽真空（實際上抽真空開始，升華即已開始）。開始加熱是在真空度達到10Pa之后，有些凍干機利用真空繼電器自動接通加熱，即真空度達到10Pa時，加熱便自動開始；有些凍干機是在抽真空之后半小時開始加熱，這時真空度已達到10Pa甚至更高。真空報警工作時間

由于真空度對于升華是極其重要的，因此新式的凍干機均設有真空報警裝置。真空報警裝置的工作時間在加熱開始之時到校正漏孔使用之前，或從開始一直到凍干結束。一旦在升華過程中真空度下降而發(fā)生真空報警時，一方面發(fā)出報警信號，一方面自動切斷凍干箱的加熱。同時還啟動凍干箱的冷凍機對產品進行降溫，以保護產品不致發(fā)生熔化。真空控制的工作時間真空控制的目的是為了改進凍干箱內的熱量傳遞，通常在第二階段干燥時使用，待產品溫度達到最高許可溫度之后即可停止，繼續(xù)恢復真空狀態(tài)，使用時間的長短由產品的品種、裝量和真空度的數(shù)值所決定。也可第一階段干燥時使用。產品加熱的最高許可溫度

板層加熱的最高許可溫度根據(jù)產品來決定，在升華時板層的加熱溫度可以超過產品的最高許可溫度因為這時產品仍停留在低溫階段，提高板層溫度可促進升華；但凍干后期板層溫度需下降到與產品的最高許可溫度相一致。由于傳熱的溫差，板層的溫度可比產品的最高許可溫度略高少許。凍干的總時間凍干的總時間是預凍時間，加上升華時間和第二階段工作的時間。總時間確定，凍干結束時間也確定。凍干總時間根據(jù)產品的品種、瓶子的品種、裝箱方式、裝量、機器性能等來決定，一般冷凍工作的時間較長，在18~24h左右，有些產品需要幾天的時間。凍干過程中主要參數(shù)的控制凍干機影響干燥過程的主要因素是升華界面的溫度（或供熱量）和水蒸汽逸出制品的能力。前者主要由擱板的溫度和干燥箱的壓力（真空度）所決定，而后者主要由升華界面的溫度（對應的水蒸汽飽和壓力）和箱內的水蒸汽分壓所決定。因此，要使干燥過程具有“再現(xiàn)性”，擱板的溫度、干燥箱的壓力（真空度）和其水蒸汽分壓這三個參數(shù)進行“過程控制”，才能使批與批間的制品具有相同的凍干條件和同樣的質量下面從“過程再現(xiàn)”的角度分別介紹目前所采用的擱板溫度，干燥箱內壓力（真空度）和水蒸汽分壓的控制。一、擱板溫度的控制生物醫(yī)藥冷凍干燥機均用電加熱，利用控制電加熱的通斷，可以方便地控制加熱量和溫度。一般采用兩種方式。階梯式升溫即將升溫階段分成若干區(qū)段，在每區(qū)段開始時接通加熱器升溫。當擱板（介質）溫度達到該段值上限時，切斷加熱器，保溫到該段時間結束，再轉入下區(qū)段的升溫。此種方式中每區(qū)段擱板的升溫速率不進行控制，但因制品升溫滯后于擱板的升溫，因此制品的升溫速率與預定的接近。跟蹤式升溫根據(jù)制品要求的升溫速率，制定出擱板升溫速率曲線，將實測的擱板升溫速率與對應時刻要求的升溫速率曲線相比較，確定加熱器的通斷時間比例，并不斷修正這個比例使實際升溫曲線跟蹤要求的升溫曲線，這種方式能較準確的進行過程控制。二、箱內壓力（真空度）的控制

過去人們調控箱內壓力的目的，主要在于提高箱內壓力，可以提高升華界面允許的最高溫度和供熱量，從而可加快干燥的速度。引入“過程再現(xiàn)性”的觀點以后，人們還要用能否獲得“相同的凍干條件”來重新審視這些方法的優(yōu)劣。箱內壓力調控的方法主要有：

1、

校下漏孔法這是目前多數(shù)生物、醫(yī)藥凍干機所采用的方法，它是基于提高干燥塔速率而提出來的。其方法是將無菌空氣（或氣體，下同）引入干燥箱和冷阱，在冷阱的冷凝表面上形成一層空氣膜，因而水蒸汽的凝結阻力增大，冷阱壓力提高，同時使干燥箱的壓力也相應提睪。這種方法提高了干燥箱的全壓，改善了傳熱條件和提高了升華界面的最高允許溫度，而水蒸汽分壓稍低，有得水蒸汽的逸出，因此可以提高升華速率。但是：熱傳導真空計的標度與氣體成份有關，空氣進入箱內后，其氣體成分不斷變化，特別是解吸干燥階段與升華階段箱內氣體成分差別較大，引起較大的測量誤差。此種方法是利用降低冷阱的冷凝效率來提高箱內壓力的，在開始升華階段有大量的水蒸汽需要捕捉，冷阱效率的降低無疑阻礙了升華速率的進一步提高，因此實際使用中多用于升華后期和解吸干燥初期。

此外這種方法在冷阱入口若氣流速度大，冷凝面上聚集的空氣膜不斷被沖走，因而水蒸汽容易被捕捉凝結：而在氣流后段空氣比例越來越多，凝結阻力越來越大，因而結冰較少。這種凝結表面結冰的不均勻，甚至可能造成冷阱入口處的氣道阻塞。調節(jié)真空泵能力法它也是基于提高干燥速率而采用的。其辦法是降低真空泵的抽氣能力或關閉真空泵，使漏入的和從制品中揮發(fā)出來的不凝性氣體逐步聚集在冷阱中，以降低冷凝效率，從而提高了冷阱的壓力和干燥箱的壓力。這種方法提高了箱內全壓，改善了傳熱條件和升華界面的允許溫度，因而對提高升華速率是有效的，且停真空泵還可以降低運行費用。但熱功當量傳導真空計會出現(xiàn)較大測量誤差，僅控制全壓在一范圍內，造成全壓和水蒸汽分壓控制的不確定性。此外，冷阱結冰也不均勻，其進口處可能造成阻塞。3．

節(jié)流調壓法對于分離型冷凝器是可能的方式，限制干燥箱與冷凝器間的真空管道的開度，將干燥發(fā)生的水蒸氣在管道的流路中用閥門、擋板等進行節(jié)流，調節(jié)水蒸氣流路的阻力系數(shù)，用升華的水蒸汽在箱內的集存量來控制箱內壓力表，實現(xiàn)控制干燥箱真空度。在升華階段箱內全壓和水蒸汽分壓基本相等，因此，這種方法既控制了全壓也控制了水蒸汽分壓，加上擱板溫度的控制，可實現(xiàn)批與批間凍干條件的再現(xiàn)，冷阱的