第三章藥物的雜質(zhì)檢查2課件

第三章藥物的雜質(zhì)檢查.7/21/20231基本要求一、掌握一般雜質(zhì)檢查的原理、方法和計算。二、熟悉色譜法檢查雜質(zhì)的一般方法和原理。三、了解特殊雜質(zhì)檢查的方法和原理及熱分析在藥物分析中的應用。.7/21/20232第1~2節(jié)雜質(zhì)和雜質(zhì)限量檢查一、藥物的純度

指藥物純凈程度，反映了藥物質(zhì)量的優(yōu)劣，含有雜質(zhì)是影響藥物純度的主要因素。.7/21/20233無效異構(gòu)體II無效異構(gòu)體III.7/21/20234（一）什么是藥物的雜質(zhì)無治療作用影響藥物療效和穩(wěn)定性對人體有害 氯化物、硫酸鹽水分砷鹽、重金屬（處方中各種附加劑不稱雜質(zhì)）.7/21/20235（二）雜質(zhì)的分類（1）一般雜質(zhì)分布廣泛，多數(shù)藥物含有的（檢查方法收載于藥典附錄）如氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽、酸、堿、水分1.按來源分類.7/21/20236（2）特殊雜質(zhì)某一個或某一類藥物在生產(chǎn)或貯藏過程中引入的雜質(zhì)如阿司匹林中的游離水楊酸異煙肼中的游離肼 （檢查方法收載在藥典正文項下）.7/21/202372.按結(jié)構(gòu)分類3.按性質(zhì)分類無機雜質(zhì)、有機雜質(zhì)信號雜質(zhì)、有害雜質(zhì)如氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽.7/21/20238二、藥物中雜質(zhì)的來源（一）生產(chǎn)過程中引入3、生產(chǎn)設(shè)備，工具，器皿2、生產(chǎn)中所用試劑，溶劑1、原料，中間體，副產(chǎn)物.7/21/20239（二）貯存過程中引入藥物的水解、氧化、分解、異構(gòu)化、晶形轉(zhuǎn)化、聚合、潮解和發(fā)霉等。如：醫(yī)用麻醉乙醚久置易氧化成醛及過氧化物。.7/21/202310例1、藥物及其制劑的成分中不屬于雜質(zhì)范疇的是A、藥物中的殘留溶劑B、藥物中的多晶型C、藥物合成中的副產(chǎn)物D、阿司匹林中的游離水楊酸E、維生素AD膠丸中的植物油.7/21/202311三、雜質(zhì)的限量檢查（一）雜質(zhì)限量（不影響療效、穩(wěn)定性及無毒性）允許藥物含有雜質(zhì)的最大量（二）雜質(zhì)檢查法限量檢查法一般不要求準確測定含量只檢查雜質(zhì)是否超過限量.7/21/202312供試品供試液對照品對照液平行操作色斑比較色斑顏色比色渾濁比濁雜質(zhì)最大允許量.7/21/202313雜質(zhì)量藥品合格藥品不合格雜質(zhì)限量＜雜質(zhì)量＜含量測定法靈敏度法標準對照法.7/21/202314（三）雜質(zhì)限量的表示方法（1）百分之幾（%）（2）百萬分之幾

（ppm或10－6）

partpermillion.7/21/202315（四）雜質(zhì)限量的計算方法VCML.7/21/202316.7/21/202317.7/21/202318對乙酰胺基酚中氯化物的檢查：取本品2.0g，加水100ml，加熱溶解后，冷卻，濾過，取濾液25ml，依法檢查，與標準氯化鈉溶液5.0ml（每1ml相當于10ug的Cl）制成的對照液比較，濁度不得更大。問氯化物限量為多少？.7/21/202319葡萄糖中重金屬的檢查：取本品4.0g，加水23ml溶解后，加醋酸鹽緩沖液（pH3.5）2ml，依法檢查，含重金屬量不得過百萬分之五。問應取標準鉛溶液多少ml（每1ml相當于10ug的Pb）？.7/21/202320溴化鈉中砷鹽的檢查：本品依法檢查，應取標準溶液2.0ml（每1ml相當于1ug的As）制備砷斑，含砷量不得過0.0004%。問應取供試品多少克？.7/21/20232196：79、檢查維生素C中的重金屬時,若取樣量為1.0g，要求含重金屬不得過百萬分之十，問應吸取標準鉛溶液（每1ml＝0.01mg的Pb）多少ml？A、0.2mlB、0.4mlC、2mlD、1mlE、20ml.7/21/20232297：71、檢查某藥物中的砷鹽，取標準砷溶液2ml（每1ml相當于1g的As）制備標準砷斑，砷鹽限量為0.0001％，應取供試品的量為A、0.20gB、2.0gC、0.020gD、1.0gE、0.10g.7/21/20232398：87、藥物純度合格是指A、含量符合藥典的規(guī)定B、符合分析純的規(guī)定C、絕對不存在雜質(zhì)D、對病人無害E、不超過該藥物雜質(zhì)限量的規(guī)定.7/21/20232498：88、檢查某藥品雜質(zhì)限量時，稱取供試品W(g)，量取待檢雜質(zhì)的標準溶液體積為V(ml)，濃度為c(g/ml)，則該藥品的雜質(zhì)限量是A、W/(c·V)×100%B、c·V·W×100%C、V·c/W×100%D、c·W/V×100%E、V·W/c×100%.7/21/20232599m：137、雜質(zhì)限量常用的表示方法有A、mol/LB、MC、百分之幾D、百萬分之幾E、ng.7/21/202326例1、藥物中含有超過限量的雜質(zhì)，就可能使A、理化常數(shù)超過規(guī)定范圍B、外觀發(fā)生變化C、含量偏低或活性降低D、毒副作用增加E、鑒別反應不明顯.7/21/202327例2、稱取檸檬酸鈉2.0g，加水溶解，加稀醋酸10mI與水適當使成25ml，依規(guī)定方法檢查重金屬，與1.0ml標準鉛溶液（10g/ml）用同法制成的對照液比較，不得更深。重金屬限量應為A、2ppmB、4ppmC、5ppmD、百萬分之三E、百萬分之十.7/21/202328一、氯化物檢查法

c·VW（一）原理第三節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法.7/21/202329（二）操作H2O至40mlH2O至50ml供試液對照液1稀HNO3

10ml2AgNO3TS

1.0ml3暗處放置5min4比濁5.7/21/202330（三）測定條件1、標準溶液氯化鈉

濃度10g/mlCl-1（所顯渾濁梯度明顯，相當于標準氯化鈉溶液5～8ml）適宜檢測范圍0.05～0.08mg/50ml.7/21/2023312、酸性條件（1）加速AgCl↓形成稀硝酸50ml溶液中含稀硝酸10ml為宜（如Ag2CO3↓、Ag3PO4↓和Ag2O↓）（3）避免弱酸銀鹽的形成（2）產(chǎn)生較好的白色乳濁（4）.7/21/2023323、沉淀劑供試液和對照液稀釋后，再加硝酸銀溶液，使生成白色渾濁而不是白色沉淀。硝酸銀.7/21/2023334、避光、暗處放置5分鐘后比濁

5、比濁方法同置于黑色背景上，自上向下觀察因氯化銀見光易分解.7/21/202334二、硫酸鹽檢查法（一）原理.7/21/202335H2O至40mlH2O至50ml放置10min（二）操作供試液對照液1稀HCl

2ml2BaCl2

5ml3比濁4.7/21/202336（三）測定條件1、標準溶液硫酸鉀

濃度100g/mlSO42-

適宜檢測范圍0.1～0.5mg/50ml（相當于標準硫酸鉀溶液1～5ml).7/21/2023372、酸性條件3、沉淀劑

稀鹽酸50ml溶液中含稀鹽酸2ml為宜氯化鋇稀釋后再加，使生成白色渾濁而不是白色沉淀.7/21/2023385、供試品若有色內(nèi)消色法4、比濁方法同置于黑色背景上，自上向下觀察6、供試液若不澄清需過濾先用含鹽酸的水洗凈濾紙中的硫酸鹽后再過濾樣品.7/21/202339三、鐵鹽檢查法（硫氰酸鹽法）（一）原理過硫酸銨過硫酸銨.7/21/202340（二）操作2稀HCl

4mlH2O至35mlH2O至50ml1供試液對照液5比色3過硫酸銨50mg430%硫氰酸銨sol

3ml.7/21/202341（三）測定條件1、標準溶液硫酸鐵銨[FeNH4(SO4)2·12H2O]

濃度10g/mlFe3+

適宜檢測范圍0.01～0.05mg/50ml（相當于標準鐵溶液1～5ml）.7/21/2023422、酸性條件3、加過硫酸銨的目的50ml溶液中含稀鹽酸4ml為宜稀鹽酸B、防止光線使反應產(chǎn)物硫氰酸鐵還原或分解褪色A、氧化Fe2+為Fe3+.7/21/2023434、顯色劑30%硫氰酸銨溶液5、比色方法同置于白色背景上，自上向下觀察.7/21/2023446、若供試液與對照液顏色不一致或

紅色太淺可用正丁醇或異戊醇提取后，分取醇層比色。.7/21/202345四、重金屬檢查法（限量檢查法）

ChP（2010）共收載三法

第三法（硫化鈉法）第二法（熾灼殘渣法）第一法（硫代乙酰胺法）.7/21/202346（一）第一法1、原理適用溶于水、稀酸和乙醇的藥物（硫代乙酰胺法）.7/21/2023472、操作1供試液對照液H2O至25ml放置2’+pH3.5緩沖液2ml2硫代乙酰胺2ml3比濁4.7/21/2023483、測定條件（1）標準溶液硝酸鉛

濃度10g/mlPb2+

適宜檢測范圍0.01～0.02mg/25ml（相當于標準鉛溶液1～2ml).7/21/2023492、酸性條件3、沉淀劑4、比濁方法同置于白色背景上，自上向下觀察（pH在3～3.5時呈色完全）25ml溶液中含緩沖液2ml為宜醋酸鹽緩沖液（pH3.5)硫代乙酰胺.7/21/2023505、供試液若有色（1）外消色法

（2）內(nèi)消色法向?qū)φ展苤屑酉〗固侨芤夯蚱渌麩o干擾的有色溶液.7/21/202351（二）第二法（熾灼殘渣法）

適用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于

水、稀酸、乙醇的有機藥物

將樣品經(jīng)500～600℃熾灼后的殘渣，用硝酸、鹽酸處理后，按第一法檢查.7/21/202352（三）第三法1、原理適用于溶于堿而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的藥物（硫化鈉法）.7/21/2023532、操作供試液對照液H2O20ml比濁

NaOHT.S.5ml1

Na2ST.S.5d2.7/21/2023543、測定條件（1）堿性條件

（2）沉淀劑氫氧化鈉溶液25ml溶液中含5ml硫化鈉.7/21/202355五、砷鹽檢查法（限量檢查法）

ChP（2010）古蔡氏法二乙基二硫代氨基甲酸銀法Ag-DDC法.7/21/202356（一）古蔡氏法1、原理(黃色～棕色).7/21/202357第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查2.裝置

檢砷瓶A導氣管B

具孔塞CABC三砷鹽檢查法.7/21/2023582、操作H2O至28mlZn2g放置10′供試液對照液1HCl5ml2KI5ml3SnCl25滴4Pb(Ac)2棉花5HgBr2試紙645′25～40℃7比較砷斑.7/21/2023593、測定條件（1）標準溶液三氧化二砷

濃度1g/mlAs適宜檢測濃度0.002mg/33ml（相當于標準砷溶液2ml）藥典規(guī)定用2ml制備標準砷斑.7/21/202360（2）酸性條件（3）碘化鉀（KI）C、B、抑制銻干擾（≤100gSb）A、使As5+→As3+33ml溶液中含5ml鹽酸（亦是反應物）.7/21/202361（4）酸性氯化亞錫（SnCl2）A、使As5+→As3+D、與鋅形成鋅錫齊（去極化）使氫氣均勻而連續(xù)地發(fā)生B、抑制銻干擾（≤100gSb）C、（褪色）.7/21/202362（5）醋酸鉛棉花[Pb(Ac)2]消除鋅粒及供試品中少量硫化物的干擾.7/21/202363

4、古蔡氏法特點優(yōu)點：靈敏度高(1gAs/ml)缺點：有Sb存在時，此法易受干擾。——白田道夫法AS3+——AS↓（棕褐色）三砷鹽檢查法.7/21/202364本法不僅用于砷鹽的限量檢查,而且可用作微量砷鹽的含量測定.(二)二乙基二硫代氨基甲酸銀法(Ag-DDC法)silverdiethyldithiocarbamate.7/21/202365（二）Ag-DDC法直接比色或于510nm波長處測定吸收度1、原理(紅色膠態(tài)).7/21/202366Ag-DDC法測砷瓶ABCD.7/21/2023672、測定條件（2）本法適用于含Sb量小于500g的供試品（≤500gSb）（1）有機堿吸收反應產(chǎn)生的HDDC

USP（24）用吡啶

ChP（2000）用三氯甲烷.7/21/202368Sb≤100ugSb≤500ugSb>500ugZn、HClKI、SnCl2HgBr2Zn、HClKI、SnCl2Ag-DDCSnCl2HCl黃棕色砷斑紅色膠態(tài)銀棕褐色膠態(tài)砷方法適用范圍試劑結(jié)果古蔡氏法Ag-DDC法白田道夫法.7/21/202369六、干燥失重測定法是指藥物在規(guī)定條件下經(jīng)干燥后所減失的重量，主要是水分，也包括其它揮發(fā)性物質(zhì)

.7/21/202370（一）常壓恒溫干燥法

適用于受熱較穩(wěn)定的藥物

干燥溫度一般為105℃供試品平鋪在稱量瓶中的厚度一般不超過5mm.7/21/202371（二）干燥劑干燥法適用于受熱易分解或揮發(fā)的藥物干燥劑：硅膠、P2O5、H2SO4.7/21/202372（三）減壓干燥法

適用于熔點低，受熱不穩(wěn)定

或水分難趕除的藥物

亦可用減壓干燥劑干燥法

第二次及以后各次稱重均應在規(guī)定條件下繼續(xù)干燥1h后進行.7/21/202373（四）熱分析法

熱重法是在程序控制溫度下，測量物質(zhì)質(zhì)量與溫度關(guān)系的一種技術(shù)。.7/21/202374六、溶液顏色檢查法

控制藥物中有色雜質(zhì)限量的方法ChP采用三種方法檢查1.目視比色法與標準比色液比較2.分光光度法測定吸收度3.色差計法測定與水的色差值.7/21/202375七、熾灼殘渣檢查法檢查有機藥物中混入的無機雜質(zhì)（金屬氧化物或無機鹽類）

亦稱為硫酸灰分一般限量為0.1％～0.2％.7/21/202376方法樣品炭化后+H2SO4濕潤→

700～800℃熾灼至恒重→稱重若殘渣需留作重金屬檢查，則改在500～600℃熾灼至恒重

第二次及以后各次稱重均應在規(guī)定條件下繼續(xù)熾灼0.5h后進行.7/21/202377八、易炭化物檢查法

檢查藥物中遇H2SO4易炭化或易被

氧化呈色的微量有機雜質(zhì)

方法H2SO4炭化后與標準比色液比較.7/21/202378九、有機溶劑殘留量測定法

是用以檢查藥物在生產(chǎn)過程中引入的有害有機溶劑，包括苯、氯仿、二氧六環(huán)、二氯甲烷、吡啶、甲苯及環(huán)氧乙烷。

檢查方法氣相色譜法（ChP）.7/21/202379色譜條件固定相直徑0.25～0.18mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球