計算機輔助藥物設(shè)計培訓(xùn)課件

計算機輔助藥物設(shè)計藥物設(shè)計的發(fā)展

新藥研究領(lǐng)域正孕育著一場以研究和應(yīng)用分子多樣性為核心的方法學(xué)革命，一方面它迅速吸收分子生物學(xué)、計算機科學(xué)和現(xiàn)在有機合成的最新研究成果，成為各種新技術(shù)、新方法薈萃的焦點；另一方面它又為各種新原理和新概念的問世提供必要的條件。2計算機輔助藥物設(shè)計

最近出現(xiàn)的高通量篩選（High-ThroughputScreening,HTS)、組合庫(CombinatorialLibrary)、組合合成（CombinatorialSynthesis）和組合化學(xué)（CombinatorialChemistry）以及分子多樣性（MolecularDiversity）與分子相似性（MolecularSimilarity）策略、化學(xué)信息庫（ChemicalInformationDatabase）和生物信息學(xué)（Bioinformatics）等一系列新概念將對新藥研究方法產(chǎn)生深刻而廣泛的影響。3計算機輔助藥物設(shè)計21世紀(jì)的新藥研究與開發(fā)將是一項高度復(fù)雜而系統(tǒng)工程，是高新技術(shù)特別是生物技術(shù)和信息技術(shù)在生命科學(xué)研究領(lǐng)域的應(yīng)用。它取決于多學(xué)科特別是化學(xué)、生物學(xué)和生物醫(yī)學(xué)發(fā)展的整體水平和綜合實力，也是制藥企業(yè)、醫(yī)院、大學(xué)和研究所等研究群體之間和科研人員之間相互交流學(xué)術(shù)思想的必然結(jié)果，其中各方研究人員相互依賴和組織的合理化程度將更高。4計算機輔助藥物設(shè)計其關(guān)鍵是如何將現(xiàn)代生物技術(shù)、計算機輔助藥物設(shè)計（ComputerAidedDrugDesign，CADD）技術(shù)、組合化學(xué)技術(shù)以及各種有機合成新方法有機地結(jié)合起來，為提高篩選命中率，減少在合成和篩選方面的時間和投入，降低風(fēng)險，最終找到高效低毒且具有預(yù)期藥理作用的治療藥物。既可進行先導(dǎo)化合物的人工設(shè)計，又可對其進行合理化的合理藥物設(shè)計（RationalDrugDesign），有助于達(dá)到上述目的。5計算機輔助藥物設(shè)計第一節(jié)合理藥物設(shè)計——藥物設(shè)計的發(fā)展方向6計算機輔助藥物設(shè)計一般，內(nèi)源性活性物質(zhì)或外源性小分子藥物作為效應(yīng)子（Effector）作用于機體內(nèi)的靶點（Target），從而引發(fā)生物活性。同時，按照誘導(dǎo)契合學(xué)說，效應(yīng)子和靶點之間通過鎖鑰機制產(chǎn)生相互作用時，除了要考慮二者之間的結(jié)構(gòu)互補和性質(zhì)互補（靜電作用、氫鍵、疏水作用等）外，還應(yīng)考慮二者之間為了適應(yīng)對方的構(gòu)象要求而產(chǎn)生變構(gòu)作用，以及溶劑效應(yīng)、配基與受體之間的協(xié)調(diào)運動等問題。7計算機輔助藥物設(shè)計合理藥物設(shè)計（RationalDrugDesign）是基于對疾病過程的分子病理學(xué)的理解，根據(jù)靶點的三維空間構(gòu)型，并參考效應(yīng)子的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征設(shè)計出針對疾病的藥物，引導(dǎo)設(shè)計走向合理化，設(shè)計出的藥物活性強，作用專一、副作用較低，合理藥物設(shè)計具有設(shè)計目的明確，設(shè)計出的分子更具合理性、減少所篩選的化合物數(shù)量以及縮短研究開發(fā)周期等優(yōu)點，因此明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的普篩和先導(dǎo)化合物等方法。8計算機輔助藥物設(shè)計合理藥物設(shè)計的基礎(chǔ)是與疾病過程有關(guān)的靶點的理論知識，包括結(jié)構(gòu)、功能及作用機制的研究等，因此合理藥物設(shè)計關(guān)聯(lián)到生物化學(xué)、分子生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、酶學(xué)、病理學(xué)、遺傳學(xué)等生命學(xué)科領(lǐng)域。9計算機輔助藥物設(shè)計按照設(shè)計的基礎(chǔ)不同，合理藥物設(shè)計包括基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（StructureBasedDrugDesign）和基于機理的藥物設(shè)計（Mechanism-BasedDrugDesign）兩種方法。對藥物和靶點（受體）的結(jié)構(gòu)在分子水平上全面、準(zhǔn)確的了解，是基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計的基礎(chǔ)，從而引導(dǎo)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的理性化。從與疾病有關(guān)的蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子的三維空間結(jié)構(gòu)出發(fā)，設(shè)計出非蛋白質(zhì)的小分子藥物，如酶抑制劑、受體激動劑等。10計算機輔助藥物設(shè)計如果疾病的全過程能夠被完整地闡明，能夠完全弄清楚靶點的結(jié)構(gòu)、功能、與藥物的作用方式及產(chǎn)生活性的機理，就有可能通過抑制某些與疾病有關(guān)的生理、生化過程來阻斷疾病的發(fā)生和發(fā)展，有可能從基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計上升到基于機理的藥物設(shè)計，從而達(dá)到合理藥物設(shè)計的真正目的。11計算機輔助藥物設(shè)計

第二節(jié)計算機輔助藥物設(shè)計12計算機輔助藥物設(shè)計一、計算機輔助藥物設(shè)計概述

計算機輔助藥物設(shè)計是一門新興的邊緣學(xué)科，它以計算機為工具，借助計算機數(shù)值計算和邏輯判斷、數(shù)據(jù)庫、圖形學(xué)、人工智能等處理技術(shù)，以數(shù)學(xué)、藥物化學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)、分子藥理學(xué)、結(jié)構(gòu)化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等學(xué)科為基礎(chǔ)，以量子化學(xué)、分子力學(xué)和分子動力學(xué)等為理論依據(jù)，充分利用已有的有關(guān)藥物及其生物大分子靶標(biāo)的知識，通過理論模擬、計算和預(yù)測，來指導(dǎo)和輔助新型藥物分子的設(shè)計和發(fā)現(xiàn)，以避免盲目性，縮短藥物開發(fā)的周期。13計算機輔助藥物設(shè)計二、計算機輔助藥物設(shè)計的發(fā)展大約經(jīng)歷了以下幾個階段1964年Hansch建立定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR），計算機開始介入藥物設(shè)計領(lǐng)域，但當(dāng)時只是利用了計算機的計算功能，并非真正意義上的輔助。QSAR是將化合物的結(jié)構(gòu)信息、理化參數(shù)與生物活性進行分析計算，建立合理的數(shù)學(xué)模型，研究構(gòu)效之間的量變規(guī)律，為藥物設(shè)計、指導(dǎo)先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)改造提供理論依據(jù)。QSAR常用方法有Hansch線性多元回歸模型，F(xiàn)ree-Wilson加和模型和Kier分子連接性等。所用的參數(shù)大多是由化合物二維結(jié)構(gòu)測得，稱為二維定量構(gòu)效關(guān)系（2D-QSAR）。14計算機輔助藥物設(shè)計20世紀(jì)70年代，計算機科學(xué)的不斷進步以及量子化學(xué)、分子力學(xué)、分子動力學(xué)與藥學(xué)學(xué)科的滲透，使計算機科學(xué)中的數(shù)據(jù)庫、圖形學(xué)及人工智能廣泛應(yīng)用于藥物分子和生物大分子的三維結(jié)構(gòu)研究，為構(gòu)象分析、二者作用模式認(rèn)定、機理推測以及構(gòu)效關(guān)系研究等提供了先進的手段和方法，CADD逐漸形成。15計算機輔助藥物設(shè)計

應(yīng)用于創(chuàng)新藥物先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化并取得了突破性進展始于20世紀(jì)80年代中期，主要的推動力是分子生物學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展，使得一些靶標(biāo)生物大分子的功能被闡明，三維結(jié)構(gòu)被測定；計算機科學(xué)的發(fā)展，出現(xiàn)了功能先進的圖形工作站，極大地提高了計算和數(shù)據(jù)分析的速度和精度；許多藥物分子設(shè)計新方法快速發(fā)展，如基于生物大分子三維結(jié)構(gòu)的分子對接方法和基于藥物小分子的三維定量構(gòu)效關(guān)系分析方法和數(shù)據(jù)庫搜尋方法等。著名的成功范例有抗菌藥物諾氟沙星（norfloxacin）、抗高血壓藥物卡托普利（captopril）等等。16計算機輔助藥物設(shè)計20世紀(jì)90年代，藥物分子設(shè)計（包括分子模擬和計算機輔助藥物分子設(shè)計）已作為一種實用化的工具介入到了藥物研究的各個環(huán)節(jié)，并已成為創(chuàng)新藥物的研究的核心技術(shù)之一。有兩個數(shù)據(jù)可以說明這一點，據(jù)統(tǒng)計，由于分子模擬和計算機輔助藥物設(shè)計的介入，使得新藥研發(fā)的周期縮短了0.9年，直接研發(fā)費用降低1.3億美元。CADD已經(jīng)從基礎(chǔ)理論的研究開始過渡到實際應(yīng)用的階段，各種CADD參與設(shè)計的藥物已經(jīng)相繼上市或進入臨床研究階段。17計算機輔助藥物設(shè)計三、計算機輔助藥物設(shè)計得益于各學(xué)科的飛速發(fā)展數(shù)學(xué)、物理、化學(xué)及生命學(xué)科的等基礎(chǔ)學(xué)科以及物理化學(xué)測試先進技術(shù)、計算機及藥學(xué)等學(xué)科間的相互交叉、滲透與協(xié)作形成了計算機輔助藥物設(shè)計，并成為藥物設(shè)計中的前沿領(lǐng)域。計算機輔助藥物設(shè)計的發(fā)展是與多個學(xué)科的飛速發(fā)展緊密相關(guān)的。18計算機輔助藥物設(shè)計

1.計算機學(xué)科的飛速發(fā)展使計算機輔助藥物設(shè)計成為可能藥物設(shè)計包括了化合物結(jié)構(gòu)信息、生物活性信息、理化性質(zhì)信息、合成信息等大量數(shù)據(jù)的存儲、獲取和處理。利用計算機可方便地按照指定目的進行輸入、搜尋、檢索、管理和輸出，是計算機輔助藥物設(shè)計的顯著特點。而計算機的飛速發(fā)展為其提供了關(guān)鍵的基礎(chǔ)。19計算機輔助藥物設(shè)計（1）計算機由單一的計算功能（數(shù)值方法發(fā)展到擬合、模擬、制表、繪圖、選擇、判斷、存儲、檢索、統(tǒng)計、管理、自動控制以及人工智能和專家系統(tǒng)（非數(shù)值方法）。20計算機輔助藥物設(shè)計（3）數(shù)據(jù)的不斷收集及數(shù)據(jù)庫的逐漸完善，目前已經(jīng)有數(shù)百萬個小分子化合物以及包括蛋白質(zhì)、基因、細(xì)胞等生物大分子的結(jié)構(gòu)被準(zhǔn)確描述記錄。22計算機輔助藥物設(shè)計（4）藥學(xué)科學(xué)的各個分支科學(xué)，如藥學(xué)化學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)及藥劑學(xué)等學(xué)科的每個領(lǐng)域中，從教學(xué)到科研、從開發(fā)到生產(chǎn)、從實驗室到臨床的每一個方面，都滲入了計算機的應(yīng)用。（5）新的涉及、研究軟件的不斷的出現(xiàn)和改進，從不同角度給新藥設(shè)計提供了方便。23計算機輔助藥物設(shè)計

2.生物學(xué)科向分子水平、亞分子水平的迅速發(fā)展給計算機輔助藥物涉及提供了必要的基礎(chǔ)條件（1）隨著研究工作的不斷進行，生物學(xué)科的研究已進入到分子水平、亞分子水平，特別是基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和生物信息學(xué)的飛速發(fā)展，使生物學(xué)科的發(fā)展更上一層樓，21世紀(jì)已經(jīng)被公認(rèn)為是生物學(xué)的世紀(jì)。24計算機輔助藥物設(shè)計（2）分子生理學(xué)、分子病理學(xué)等已經(jīng)從分子的角度對疾病的產(chǎn)生和發(fā)展規(guī)律進行了探索并取得了喜人的成果。近年來，隨著受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞腫瘤學(xué)、細(xì)胞免疫學(xué)、細(xì)胞血液學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)等方面知識的進一步積累和完善，特別是人類基因組計劃的啟動與實施，從分子水平闡明目前普遍威脅著人類健康疾患的病因和病理機制已成為可能。25計算機輔助藥物設(shè)計（3）分子藥理學(xué)等在分子水平上對藥物作用靶點、藥物在體內(nèi)的調(diào)控機理及內(nèi)源性物質(zhì)的存在及作用等進行了詳細(xì)的研究，并從分子水平研究了機體對藥物的轉(zhuǎn)運、代謝等作用過程及機理，這些均為藥物作用的機制及新藥的設(shè)計提供了詳盡的基礎(chǔ)支持?jǐn)?shù)據(jù)。26計算機輔助藥物設(shè)計（4）包括量子藥學(xué)等在內(nèi)的新興學(xué)科、交叉學(xué)科的不斷出現(xiàn)，以及包括藥物-受體相互作用的占領(lǐng)學(xué)說、親和力和內(nèi)在活性學(xué)說、誘導(dǎo)契合學(xué)說、二態(tài)模型的占領(lǐng)-活化學(xué)說以及構(gòu)效關(guān)系、2D定量構(gòu)效關(guān)系及3D定量構(gòu)效關(guān)系等在內(nèi)的藥物作用的基本理論不斷的被提出及更新，給計算機輔助藥物設(shè)計的發(fā)展提供了強勁的理論基礎(chǔ)。27計算機輔助藥物設(shè)計3.CADD的興起與數(shù)學(xué)、化學(xué)、物理學(xué)、生物化學(xué)、藥物化學(xué)、分子動力學(xué)等學(xué)科的發(fā)展息息相關(guān)（1）通過cDNA技術(shù)有可能大量生產(chǎn)幾乎所有蛋白質(zhì)、多肽等生物大分子（但目前大批量獲得分子高純膜蛋白尚有困難）；應(yīng)用高效色譜系統(tǒng)，蛋白質(zhì)純化技術(shù)顯著提高；生物大分子的分離技術(shù)和結(jié)構(gòu)測定技術(shù)發(fā)展迅速。28計算機輔助藥物設(shè)計（2）高效表達(dá)系統(tǒng)大大簡化了同位素標(biāo)記蛋白質(zhì)的生產(chǎn)，為異核多維NMR譜圖實驗用于確定蛋白質(zhì)構(gòu)象奠定了里程碑；在X射線衍射測定蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)方面，應(yīng)用場檢測器，同步X射線源和低溫冷卻（Cryo-Cool）技術(shù)是的弱散射和對輻射敏感的晶體X射線衍射實驗獲得成功，使得蛋白質(zhì)晶體X射線衍射數(shù)據(jù)收集發(fā)生了革命性變化。NMR新技術(shù)在確定生物大分子結(jié)構(gòu)及生物大分子-小分子配體復(fù)合物結(jié)構(gòu)方面獲得廣泛應(yīng)用。29計算機輔助藥物設(shè)計（3）圖形工作站的介入以及分子力學(xué)、分子動力學(xué)和量子化學(xué)不斷向藥學(xué)研究領(lǐng)域滲透。所有這些新技術(shù)的相互結(jié)合為研究生物大分子的3D結(jié)構(gòu)、活性構(gòu)象及其配體分子相互作用方式以及推測作用機理、探討構(gòu)效關(guān)系提供了技術(shù)手段。（4）現(xiàn)代合成技術(shù)、組合化學(xué)技術(shù)以及現(xiàn)代藥理測試技術(shù)等新理論、新技術(shù)、新方法的不斷出現(xiàn)，使得以計算機輔助藥物設(shè)計為主要手段的合理藥物設(shè)計成為可能。30計算機輔助藥物設(shè)計計算機輔助藥物設(shè)計的出現(xiàn)，使藥物設(shè)計由盲目進入到有理性的設(shè)計，有二維空間進入到三維空間的直觀設(shè)計的階段，大大加快了新藥研制的步伐，節(jié)省了開發(fā)新藥工作的人力、物力和財力。目前計算機輔助藥物設(shè)計已成為藥物設(shè)計中的一個新的熱點。31計算機輔助藥物設(shè)計四、CADD的作用大大加速了研制新藥的速度，節(jié)省了新藥開發(fā)工作的人力、物力和財力，因為它從理論的角度出發(fā)，可避免以前研究中一定程度的盲目性，能進行直觀的設(shè)計，指導(dǎo)人們有目的地開發(fā)新藥。32計算機輔助藥物設(shè)計