第十六章制劑新技術(shù)講義課件

第16章制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)包合技術(shù)微囊與微球的制備技術(shù)脂質(zhì)體的制備技術(shù)納米乳與亞納米乳的制備技術(shù)納米囊與納米球的制備技術(shù)第一節(jié)固體分散技術(shù)一、概述固體分散體（soliddispersion）系指藥物以分子、膠態(tài)、微晶等狀態(tài)均勻分散在某一固態(tài)載體物質(zhì)中所形成的分散體系。將藥物制成固體分散體所采用的制劑技術(shù)稱為固體分散技術(shù)。固體分散技術(shù)

固體分散技術(shù)1961年提出。是將難溶性藥物高度分散在另一種固體載體中的技術(shù)。其目的是為了提高難溶性藥物的溶出速率和溶解度，從而提高藥物的吸收和生物利用度。將固體分散體作為中間體，用來制備比如速釋或者緩釋制劑、腸溶制劑。

依據(jù)：Noyes-Whitney方程，溶出速率隨分散度增加而提高。固體分散技術(shù)的特點(diǎn)：增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，以提高藥物的吸收和生物利用度；控制藥物釋放，使藥物具有緩釋或腸溶特性；利用載體的包蔽作用，掩蓋藥物的不良嗅味和刺激性；使液體藥物固體化等。二、載體材料（一）水溶性載體材料（二）難溶性載體材料（三）腸溶性載體材料一、水溶性載體材料聚乙二醇（PEG）：良好的水溶性，較低的熔點(diǎn)（50-63oC），化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。常用的有PEG4000、PEG6000、PEG12000等。聚維酮類（PVP）：熔點(diǎn)高，對熱穩(wěn)定，易但吸潮。其他：表面活劑類、有機(jī)酸類、糖類與醇類、纖維素衍生物、其它親水材料等。二、難溶性載體材料

纖維素類：乙基纖維素（EC）是一理想的不溶性載體材料，廣泛應(yīng)用于緩釋固體分散體。EC能溶于乙醇等多種有機(jī)溶劑，采用溶劑分散法制備。EC的粘度和用量均影響釋藥速率，可加入HPC、PEG、PVP等水溶性物質(zhì)作致孔劑可以調(diào)節(jié)釋藥速率，獲得更理想的釋藥效果。

聚丙烯酸樹脂類：為含季銨基的聚丙烯酸樹脂Eudragit

（包括RL和RS等幾種）。此類產(chǎn)品在胃液中可溶脹，在腸液中不溶，廣泛用于制備緩釋固體分散體的材料。此類固體分散體中加入PEG或PVP等可調(diào)節(jié)釋藥速率。其他類：脂質(zhì)材料、微溶的表面活性劑等三、腸溶性載體材料聚丙烯酸樹脂類：常用Ⅱ號及Ⅲ號聚丙烯酸樹脂，前者在pH6以上的介質(zhì)中溶解，后者在pH7以上的介質(zhì)中溶解，兩者聯(lián)合使用，可制成緩釋速率較理想的固體分散體。纖維素類：醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、羥丙甲纖維素酞酸酯（HPMCP，其商品有兩種規(guī)格，分別為HP50、HP55）以及羧甲乙纖維素（CMEC）等，均能溶于腸液中，可用于制備胃中不穩(wěn)定的藥物在腸道釋放和吸收、生物利用度高的固體分散體。固體分散體的類型簡單低共熔混合物：藥物和材料共熔后，驟冷固化。符合低共熔物的比例時，藥物以微晶形式分散在載體材料中。固體溶液：藥物在載體材料中一分子狀態(tài)分散。按溶解情況分為：完全互溶和部分互溶；按晶體結(jié)構(gòu)，分為置換型和填充型。共沉淀物：藥物和載體形成共沉淀無定形物。固體分散體的制備方法一、熔融法：將藥物與載體材料混合均勻，加熱至熔融，在劇烈攪拌下迅速冷卻成固體。本法關(guān)鍵在于高溫下的迅速冷卻，在高的過飽和狀態(tài)下，膠態(tài)晶核迅速形成。二、溶劑法（共沉淀法）：將藥物和載體共同溶解于有機(jī)溶劑中，蒸去有機(jī)溶劑后使藥物與載體材料同時析出，得到藥物和載體材料混合而成的共沉淀物。三、溶劑-熔融法：將藥物先溶于適當(dāng)溶劑中，將此溶液直接加入已熔融的載體材料中混合均勻，按熔融法冷卻。本法適合于液態(tài)藥物（魚肝油、維生素A、D、E等）。四、溶劑-冷凍干燥法：將藥物和載體材料共溶于溶劑中，冷凍干燥，除去溶劑。五、研磨法：將藥物與較大比例的載體材料混合，研磨后，降低藥物粒度，或者使藥物與載體材料以氫鍵結(jié)合，形成固體分散體。六、雙螺旋擠壓法：固體分散體的速釋和緩釋原理速釋：藥物高度分散在在載體中，以分子狀態(tài)、膠體狀態(tài)、微晶和無定形態(tài)存在，載體材料可以阻止藥物的聚集，有利于藥物的迅速釋放。載體材料提高藥物的可潤濕性，保持藥物的高度分散性，對藥物有抑晶作用，從而促進(jìn)藥物的溶出。緩釋：藥物采用疏水或者脂質(zhì)類載體材料制成固體分散體。由于載體材料形成了網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)，藥物的溶出必須通過載體材料的網(wǎng)狀骨架擴(kuò)散，達(dá)到緩釋目的。固體分散體的物相鑒定

溶解度及溶出速率熱分析法粉末X射線衍射法紅外光譜法核磁共振譜法定義發(fā)展組成及分類包合原理包合材料第二節(jié)包合技術(shù)定義包合技術(shù)：系指一種分子被包嵌于另一種分子的孔穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物的過程。包合物（inclusioncompound）：是一種分子被包藏在另一種分子空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)具有獨(dú)特形式的復(fù)合物。包合物的組成主分子為包合材料，具有較大的空穴結(jié)構(gòu)，足以將客分子(藥物)容納在內(nèi)，形成分子囊。主分子（hostmolecule）客分子（guestmolecule）分子囊包合物的分類按主分子的構(gòu)成分為：多分子包合物：硫脲、尿素、對苯二酚單分子包合物：環(huán)糊精大分子包合物：葡聚糖凝膠按主分子形成空穴的幾何形狀分為：管形包合物籠形包合物層狀包合物管形包合物層狀包合物籠形包合物包合材料環(huán)糊精（cyclodextrin，CYD)：淀粉用嗜堿性芽孢桿菌經(jīng)培養(yǎng)得到的環(huán)糊精葡萄糖轉(zhuǎn)位酶作用后形成的產(chǎn)物。為環(huán)狀低聚糖化合物，具水溶性白色結(jié)晶粉末。結(jié)構(gòu)為中空圓筒形，空穴開口處為親水性，內(nèi)部為疏水性。有α、β、γ三中CYD，最常用的為β-CYD。1.環(huán)糊精的分子結(jié)構(gòu)實例照片三種CYD的基本形質(zhì)項目α-CYDβ-CYDγ-CYD葡萄糖單體數(shù)678Mr97311351297分子空洞內(nèi)徑0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm空隙深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm空洞體積17.6nm34.6nm51.0nm[α]25D（H2O）+150.5°+162.5°+177.4°溶解度（g/L,25℃）14518.5232結(jié)晶形狀（從水中得到）針狀棱柱狀梭柱狀

?-CD不同溫度的水中溶解度溫度（℃）20406080100水溶解度（g/L）1837801832562.環(huán)糊精衍生物由于β-CD在圓筒兩端有7個伯羥基與14個仲羥基，其分子間或分子內(nèi)的氫基阻止水分子的水化，使β-CD水溶性降低。如將甲基、乙基、羥丙基、羥乙基等基團(tuán)引入β-CD分子中與羥基進(jìn)行烷基化反應(yīng)，破壞了β-CD分子內(nèi)的氫鍵形成，使其理化性質(zhì)特別是水溶性發(fā)生顯著改變。

β-環(huán)糊精的衍生物包合原理物理過程：主、客分子之間不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。形成條件：取決于主分子和客分子的立體結(jié)構(gòu)和極性。圖例兩種CYD包合前列腺素F2αβ-CYD包合吲哚美辛包合物的特點(diǎn)

增加藥物的溶解度和溶出度液體藥物粉末化與防揮發(fā)掩蓋藥物的不良臭味和降低刺激性提高藥物穩(wěn)定性防氧化防光分解防熱破壞包合物的制備

一、飽和水溶液法：將CYD配成飽和水溶液，加入藥物，混合30min以上，使藥物與CYD形成包合物后析出。過濾，用適當(dāng)溶劑洗凈，干燥即得。

二、研磨法：取CYD加入2-5倍量的水混合，研勻，加入藥物充分研磨成糊狀物，低溫干燥，適當(dāng)溶劑洗凈，干燥即得。

三、冷凍干燥法:此法適用于制成包合物后易溶于水、且在干燥過程中易分解、變色的藥物。所的成品疏松，溶解度好，可制成注射用粉末。

四、噴物干燥法：此法適用于難溶于水、疏水性藥物。以上方法并無特異性，各有優(yōu)缺點(diǎn)。得到的產(chǎn)品包封率、溶解度也不相同。具體工藝流程按實驗結(jié)構(gòu)判定。飽和水溶液法

將環(huán)糊精飽和水溶液同藥物或揮發(fā)油按一定的比例混合，在一定溫度和一定時間條件下攪拌、振蕩，經(jīng)冷藏、過濾、干燥即得環(huán)糊精的包合物。制備條件：①包合過程中影響包合率的主要因素包括投料比、包合溫度、包合時間、攪拌方式等；②客分子為油，投料比一般認(rèn)為油：β-CD=1：6時包合效果比較理想。③包合時混合時間30分鐘以上。包合物的驗證方法（一）X射線衍射法（二）紅外光譜法（三）核磁共振譜法（四）熒光光譜法（五）圓二色譜法（六）熱分析法（七）薄層色譜法（八）紫外分光光度法第四節(jié)微囊與微球的制備技術(shù)

微囊（microcapsules）即微型包囊，指利用天然的或者合成的高分子材料（囊材）作為囊膜壁殼，將固態(tài)或者液體藥物（囊心物）包裹而成的藥殼型微囊。

微球(microspheres)系藥物溶解和(或)分散與高分子材料中于實體中，形成骨架型微小狀實體。微囊與微球的粒徑范圍為1-250m，其大小因使用目的而異。

藥物微囊化的目的：1、掩蓋藥物的不良?xì)馕逗涂谖叮?、提高藥物穩(wěn)定性；3、減少對胃的刺激；4、減少復(fù)方藥物的配伍變化；5、使液態(tài)藥物固體化；6、可制備緩釋或者控釋制劑；7、可使藥物濃集于靶區(qū)；8、用于生物活性藥物包囊。微囊的囊心物(corematerial)即是被包囊的特定物質(zhì)，主藥和附加劑（固體或液體）如穩(wěn)定劑、稀釋劑以及控制釋放速率的阻滯劑、促進(jìn)劑和改善囊膜可塑性的增塑劑等，如是液體，則可以是溶液、乳狀液或混懸液。通常將主藥與附加劑混勻后微囊化，亦可先將主藥單獨(dú)微囊化，再加入附加劑。若有多種主藥，可將其混勻再微囊化，或分別微囊化后再混合，這取決于設(shè)計要求、藥物、囊材和附加劑的性質(zhì)及工藝條件等。另外要注意囊心物與囊材的比例適當(dāng)，如囊心物過少，將生成無囊心物的空囊。囊心物也可形成單核或多核的微囊。囊心物囊材對囊材的一般要求：性質(zhì)穩(wěn)定有適宜的釋藥速率無毒、無刺激能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用及含量測定有一定的強(qiáng)度及可塑性，能完全包封囊心物具有符合要求的粘度、滲透性、親水性、溶解性等特點(diǎn)囊材分三類：1、天然高分子材料：明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖。2、半合成高分子囊材：羧甲基纖維素鹽(CMC-Na)、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、乙基纖維素(EC)等。3、合成高分子囊材：聚乳酸、聚氨基酸等。微囊化方法一、物理化學(xué)法：又稱相分離法，是在芯料與囊材的混合物中(乳狀或混懸狀)，加入另一種物質(zhì)(無機(jī)鹽或非溶劑或采用其他手段)，用以降低囊材的溶解度，使囊材從溶液中凝聚出來而沉積在芯料的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化的過程。

微囊化步驟：囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉積和囊材的固化四步。原理：將藥物分散在明膠材料溶液中，加入凝聚劑（硫酸鈉或乙醇），明膠分子水合膜的水分子與凝聚劑結(jié)合，明膠的溶解度降低，分子間形成氫鍵，最后從溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。但這種凝聚是可逆的，所以需要交聯(lián)固化，使其成為不凝結(jié)、不粘連、不可逆的球形微囊。單凝聚法：在高分子囊材中加入凝聚劑以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊。

固體或液體藥物3%-5%明膠溶液

混懸液（乳狀液）

50oC，加10%醋酸溶液調(diào)節(jié)

pH3.5-3.8，加60%硫酸鈉

凝聚囊

加稀釋液

沉降囊

15oC以下，37%甲醛溶液

（20%NaOH調(diào)節(jié)pH8-9）

固化囊

水洗至無甲醛

微囊

單凝聚法制備微囊的工藝流程流程說明（成囊條件）可以用三相圖來尋找成囊系統(tǒng)產(chǎn)生凝聚的組成范圍。一般的，增加明膠濃度可加速凝膠，同一濃度時，溫度越低，越易凝膠。藥物應(yīng)該難溶于水，但不能過分疏水，否則只能形成不含藥物的空囊。由于明膠中有氨離子，在pH為3.2-3.8之間，可吸附較多的水分子降低凝聚囊-水間的界面張力，凝聚囊的流動性好，易于分散呈小球形。由于成囊可逆，必須加入固化劑固化。常用的固化劑為甲醛，通過胺醛縮合反應(yīng)（希夫反應(yīng)）使明膠分子互相交聯(lián)而固化，其最佳pH范圍是8-9。

RNH2+OHC－（CH2）3—CHO+H2NR’RN=CH—（CH2）3CH=NR’+2H2O微囊化物理化學(xué)方法復(fù)凝聚法溶劑-非溶劑法改變溫度法液中干燥法2、復(fù)凝聚法(complexcoacervation)利用兩種聚合物在不同pH時電荷的變化(生成相反的電荷)引起相分離-凝聚，稱作復(fù)凝聚法。復(fù)凝聚法是經(jīng)典的微囊化法，它操作簡便，容易掌握，適合于難溶性藥物的微囊化。復(fù)凝聚法的基本過程：如用阿拉伯膠(帶負(fù)電荷)和明膠(pH在等電點(diǎn)以上帶負(fù)電荷，在等電點(diǎn)以下帶正電荷)作囊材，藥物先與阿拉伯膠相混合，制成混懸液或乳劑，負(fù)電荷膠體為連續(xù)相，藥物(芯材)為分散相，在40-60℃溫度下與等量明膠溶液混合(此時明膠帶負(fù)電荷或基本上帶負(fù)電荷)，然后用稀酸調(diào)節(jié)pH4.5以下使明膠全部帶正電荷與帶負(fù)電荷的阿拉伯膠凝聚，使藥物被包裹。與明膠發(fā)生復(fù)凝聚作用，帶負(fù)電荷天然植物膠還有：桃膠、果膠、杏膠、海藻酸等；合成纖維素有：CMC、CAP等?？勺鲝?fù)合材料的還有：海藻酸鹽與聚賴氨酸(或殼聚糖)、白蛋白與海藻酸(或阿拉伯膠)。復(fù)凝聚法的工藝流程微囊化方法二、物理機(jī)械法：在氣相中進(jìn)行微囊化噴霧干燥法噴霧凝結(jié)法流化床包衣法多孔離心法超臨界流體法微囊化方法三、化學(xué)法：在溶液中單體或者高分子通過聚合反應(yīng)或縮合反應(yīng)，產(chǎn)生囊膜制成微囊。界面縮聚法輻射交聯(lián)法常用的材料：天然高分子材料有明膠、白蛋白、淀粉、葡聚糖、殼聚糖、海藻酸及其鹽類等合成與半合成的材料有聚酯類(聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚3-羥基丁酸酯等)、聚丙烯酸樹脂類、聚酰胺、聚乙烯醇、乙基纖維素、纖維醋法酯(CAP)等。微球的制備成球技術(shù)

1.乳化交聯(lián)法

本法可以含藥物和天然高分子材料（如明膠、白蛋白、殼聚糖）的水相，與含乳化劑的油相攪拌乳化，形成穩(wěn)定的W/O型或O/W型乳狀液，加入化學(xué)交聯(lián)劑（發(fā)生胺醛縮合或醇醛縮合反應(yīng)），白蛋白亦可加熱變性交聯(lián)，可得粉末狀微球。

明膠、白蛋白微球以胺醛縮合反應(yīng)為基礎(chǔ)的交聯(lián)法

利用醇醛縮合反應(yīng)進(jìn)行交聯(lián)法利用醇醛縮合反應(yīng)進(jìn)行的交聯(lián)法，參加醇醛縮合反應(yīng)的水溶性高分子材料有聚乙烯醇(PVA)、殼聚糖等。如以藥物、PVA、交聯(lián)劑和交聯(lián)介質(zhì)為水相，含乳化劑的液狀石蠟為油相，經(jīng)乳化形成W/O型乳狀液，乳滴中發(fā)生醇醛縮合反應(yīng)交聯(lián)成微球。

醇醛縮合反應(yīng)工藝流程

2.液中干燥法本法以藥物與聚酯材料(或其它高分子材料)組成揮發(fā)性有機(jī)相，與含乳化劑的水相攪拌乳化，形成穩(wěn)定的O/W型乳狀液，加水萃取(亦可同時加熱)揮發(fā)除去有機(jī)相，即得微球。

3.噴霧干燥法將藥物與高分子材料的溶液或混合液，經(jīng)蠕動泵輸送到噴嘴，在壓縮氣的作用下形成霧滴，干燥室內(nèi)的熱空氣流使霧滴快速蒸發(fā)，即得微球。如磷酸地塞米松微球的工藝流程：影響微球質(zhì)量的因素

1.不同成球方法的影響2.溶劑的影響3.藥物性質(zhì)的影響4.材料的影響5.藥物與材料比的影響6.表面活性劑的影響7.攪拌速率的影響8.其它因素的影響白蛋白微球白蛋白是體內(nèi)的生物降解物質(zhì)，注入肌體后，在肌體的作用下逐漸降解后清除，性能穩(wěn)定、無毒、無抗原性。

熱變性法：將藥物與25%的清蛋白水溶液混合，加入含適量乳化劑的棉籽油制成W/O的初乳。另取適量油加熱至100-130°C或著160-180°C（根據(jù)藥品性質(zhì)與釋放速度而定），控制攪拌速度將初乳加入熱油中，約20min，使清蛋白乳滴固化成球，洗除附著油，干燥即得。白蛋白微球化學(xué)交聯(lián)法用化學(xué)交聯(lián)劑同白蛋白發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)使之變性常用的交聯(lián)劑有甲醛、戊二醛、2，3-丁二酮對苯酰氯等。聚合物分散法界面縮聚法白蛋白微球

目前已經(jīng)研制的白蛋白微球有：環(huán)丙沙星白蛋白微球：采用“噴霧干燥-熱變性”工藝，企圖改善其肺部藥動學(xué)參數(shù)，增加藥物在呼吸道底部的分布。氟尿嘧啶白蛋白微球：微球粒徑較?。?.4-1.0μm），企圖通過靜脈注射達(dá)到靶向目的。聚乳酸、聚乳酸乙酸微球

聚乳酸（PLA）是一種無毒可生物降解的聚合物，具有良好的生物相溶性。目前大部分PLA和PLCA微球均采用乳化分散法和相分離凝聚法制備。相分離法適合水溶性藥物微球的制備，乳化分散法對水溶性、脂溶性藥物均適宜。明膠微球明膠作載體材料，無不良反應(yīng)，無免疫原性，具生物降解性，是目前動脈栓塞的主要材料。有人用乳化化學(xué)交聯(lián)法制備阿霉素明膠微球，動物實驗顯示其末梢動脈栓塞作用強(qiáng)，不易產(chǎn)生側(cè)支循環(huán)，提高了對腫瘤細(xì)胞的殺死指數(shù)。殼聚糖微球

殼聚糖無毒，具有良好的生物相溶性、生物可降解性，是一種極有發(fā)展前途的藥用輔料。殼聚糖微球的制備有乳化交聯(lián)、蒸發(fā)溶劑、噴霧干燥、液中干燥等方法。聚羥基丁酸酯微球聚羥基丁酸酯（PHB）為微生物合成的新型可降解材料，生物降解性好，具有中長期降解周期。適合作為中長期控釋藥物的載體。磁性微球首先用共沉淀法制備磁流體。磁流體與材料制備磁性微球。最后吸附藥物制備含藥磁性微球。磁性微球可減少用藥劑量，增強(qiáng)藥物對靶組織的特異性，提高療效，減少不良反應(yīng)。生物粘性微球生物粘性微球只指藥物與粘附材料發(fā)散在載體中或者與粘附材料包被含藥微球而制得。治療時，微球到達(dá)黏膜表面時，其中黏附材料可與生物黏膜產(chǎn)生黏附作用，從而在黏膜表面滯留較長時間，持續(xù)釋放藥物。其材料有脫乙酰殼多糖、聚丙基纖維素、卡波泊、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na)等。制備方法有噴霧干燥、溶媒干燥法等。目前處在研究階段。影響微囊或微球粒徑的因素1、藥物的粒經(jīng)通常如要求微囊粒微約為10μm時，囊心物粒徑應(yīng)達(dá)1-2μm；要求微囊粒微約為50μm時，囊心物粒徑應(yīng)達(dá)在6μm以下。2、載體材料的用量一般藥物粒子愈小，其表面積愈大，要制成囊壁厚度相同的微囊，所需囊材愈多。

3、制備方法4、制備溫度一般溫度愈低，微囊或微球粒徑愈大。5、制備時的攪拌速度在一定程度下高速攪拌，微囊或微球粒徑小；低速攪拌，微囊或微球粒徑大。但無限制地提高攪拌速度，可能因碰撞合并而粒徑變大。6、附加劑的濃度藥物在微囊或微球中的分散狀態(tài)藥物在微囊中的分散狀態(tài)：溶解在微囊內(nèi)；以固體狀態(tài)儲庫在微囊內(nèi)；藥物被溶解或黏附在微囊表面。

藥物在微球中的分散狀態(tài)：溶解在微球內(nèi)；以結(jié)晶狀態(tài)鑲嵌在微球內(nèi)；藥物被吸附或鑲嵌在微球表面。

微囊與微球中藥物的釋放藥物透過囊膜或骨架擴(kuò)散；囊膜或骨架的溶解；囊膜或骨架的消化與降解。微囊、微球的質(zhì)量評價1、形態(tài)、粒徑及其分布可采用光學(xué)顯微鏡、掃描或電子顯微鏡觀賞形態(tài)，微囊形態(tài)應(yīng)為圓整球形或橢圓形的封閉囊狀物，微球應(yīng)為圓整球形或橢圓形的實體。用帶目鏡測微儀的光學(xué)顯微鏡測定粒徑時，至少觀察500個微囊或微球，并將粒徑范圍劃分為若干單元(如5-10、10-15、15-20m等)。粒徑分布可用跨距(span)表示，跨距愈小分布愈窄，即微囊愈均勻。跨距=(D90-D10)/D50式中D10

、D50、D90分別表示有10%、50%、90%微囊或微球的粒徑均小于該值的粒徑。2、藥物含量測定一般采用溶劑提取法。溶劑的選擇原則：應(yīng)使藥物最大限度溶出而最少溶出囊材，溶劑本身也不應(yīng)干擾測定。3、藥物的載藥量(drug-loadingrate)和包封率(entrapmentrate)載藥量=(微囊（球）內(nèi)的藥量/微囊（球）的總重量)100%包封率=[微囊（球）內(nèi)的藥量/(微囊（球）內(nèi)的藥量+介質(zhì)中的藥量)100%包封產(chǎn)率=[微囊（球）內(nèi)的藥量/投藥量)100%載藥量和包封產(chǎn)率的高低取決于采用的工藝，如噴霧干燥法和空氣懸浮法可制得包封產(chǎn)率95%的微囊，而用相分離法制得的微囊包封產(chǎn)率常為20-80%。4、微囊中藥物的釋放速度可采用槳法、試樣置薄膜透析管內(nèi)轉(zhuǎn)籃法和流池法等測定。5、有機(jī)溶劑殘留量參考ICH規(guī)定第六節(jié)脂質(zhì)體的制備技術(shù)脂質(zhì)體（Liposomes）：是一種類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子層微小囊泡。分類：單室（大單室和小單室）、多室脂質(zhì)體脂質(zhì)體的組成和結(jié)構(gòu)：脂質(zhì)體系由磷脂和膽固醇組成。磷脂為兩性物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)上有親水及親油基團(tuán)。脂質(zhì)體常用的膜材

磷脂類：卵磷脂、大豆磷脂、腦磷脂、合成磷脂如磷脂酰乙醇胺（PE）、合成二棕櫚酰-DL-α磷脂酰膽堿（Syntheticdipalmitoyl-DLα-phosphatidyl

choline

簡稱DPPC）、合成磷脂酰絲氨酸（PhosphatidylSerine,PS）、磷脂酰肌醇（Phosphatidyl

inostiols簡稱PI）等膽固醇類：膽固醇、膽固醇乙酰脂、β-谷甾醇、牛膽酸鈉等結(jié)構(gòu)簡圖

磷脂結(jié)構(gòu)式

膽固醇（cholesterol,CH）結(jié)構(gòu)圖

卵磷脂與膽固醇在脂質(zhì)體中的排列形式

單室脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)圖

多室脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)圖

脂質(zhì)體的性質(zhì)1.相變溫度當(dāng)升高溫度時，脂質(zhì)雙分子層中?；鶄?cè)鏈從有序排列變?yōu)闊o序排列，這種變化會引起脂膜物理性質(zhì)的一系列變化，可由“膠晶”態(tài)變?yōu)椤耙壕А睉B(tài)，膜的橫切面增加，雙分子層厚度減小，膜流動性增加，這種轉(zhuǎn)變時的溫度稱為相變溫度（phasetransitiontemperature）。

2.脂質(zhì)體荷電性含酸性脂質(zhì)，如磷脂酸（PA）和磷脂酰絲氨酸（PS）等的脂質(zhì)體荷負(fù)電，含堿基（胺基）脂質(zhì)，例如十八胺等的脂質(zhì)體荷正電，不含離子的脂質(zhì)體顯電中性。脂質(zhì)體表面電性對其包封率、穩(wěn)定性、靶器官分布及對靶細(xì)胞作用影響較大。脂質(zhì)體的作用特點(diǎn)1.脂質(zhì)體的靶向性

（1）被動（天然）靶向性：（2）物理和化學(xué)靶向性：（3）主動靶向性：2.脂質(zhì)體的長效作用（緩釋性）3.脂質(zhì)體降低藥物毒性4.脂質(zhì)體能保護(hù)被包封的藥物，提高藥物穩(wěn)定性5.脂質(zhì)體的細(xì)胞親和性與組織相容性脂質(zhì)體作為藥物載體的應(yīng)用

1.抗腫瘤藥物的載體2.抗寄生蟲藥物載體3.抗菌藥物載體4.激素類藥物載體5.酶的載體6.作為解毒劑的載體7.作為免疫激活劑、抗腫瘤轉(zhuǎn)移8.抗結(jié)核藥物的載體9.脂質(zhì)體在遺傳工程中應(yīng)用10.脂質(zhì)體作為基因治療藥物的載體脂質(zhì)體的制備方法

（一）薄膜分散法（Thin-filmdispersionmethod）又稱干膜（分散）法，系將磷脂等膜材溶于適量的氯仿或其它有機(jī)溶劑中，脂溶性藥物可加在有機(jī)溶劑中，然后在減壓旋轉(zhuǎn)下除去溶劑，使脂質(zhì)在器壁形成薄膜后，加入含有水溶性藥物的緩沖溶液，進(jìn)行振搖，則可形成大多層（Largemultilamellar）脂質(zhì)體，其粒徑范圍約1-5μm。

1.干膜超聲法將薄膜法制成的大多層脂質(zhì)體用超聲波儀超聲處理，則根據(jù)所采用超聲的時間長短而獲得0.25-1μm的小單層（Smallunilamellar）脂質(zhì)體。將其通過葡聚糖凝膠（SephadexG-50或G-100等）進(jìn)行柱層析，分離除去未包入的藥物即得到脂質(zhì)體混懸液。用此法制得的脂質(zhì)體小而均勻，適合于包裹多種物質(zhì)，如化學(xué)藥品、生物活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)等。本法的缺點(diǎn)是藥物包裹的百分率不高。2.薄膜—振蕩分散法將制備的脂質(zhì)體干膜加入緩沖溶液后，用液體快速混合器振蕩12min（25℃）則形成脂質(zhì)體。將“薄膜—攪拌分散法”制備的較大粒徑脂質(zhì)體通過組織搗碎機(jī)或高壓乳勻機(jī)勻化成較小粒徑的脂質(zhì)體。

3.薄膜—勻化法4.薄膜—擠壓法最早由Olson提出，當(dāng)把薄膜法制備的大小不一的MLV連續(xù)通過孔徑0.1-1.0μm的聚碳酸纖維膜后，發(fā)現(xiàn)不但脂質(zhì)體的大小分布趨于均一，且單層脂質(zhì)體的比例也有增多。用一般的微孔濾膜以注射器加壓便可代替抽濾裝置。將反相蒸發(fā)法（REV）制備的單層脂質(zhì)體再經(jīng)微孔濾膜擠壓過濾，可得到很好的結(jié)果。（二）逆相蒸發(fā)法Reverse-phaseevaporationmethod（REV）最初由Szoka提出，一般的制法系將磷脂等膜材溶于有機(jī)溶劑，如氯仿、乙醚等，加入待包封藥物的水溶液（水溶液：有機(jī)溶劑=1∶3～1∶6）進(jìn)行短時超聲，直至形成穩(wěn)定的W/O乳劑。然后減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，達(dá)到膠態(tài)后，滴加緩沖液，旋轉(zhuǎn)幫助器壁上的凝膠脫落，然后在減壓下繼續(xù)蒸發(fā)，制得水性混懸液，通過凝膠色譜法或超速離心法，除去未包入的藥物，即得到大單層脂質(zhì)體（200-1000nm）。

（三）復(fù)乳法（doubleemulsionmethod）1.由Matsumoto等報道：指將少量水相與較多量的磷脂油相進(jìn)行乳化（第1次），形成W/O的反相膠團(tuán)，減壓除去部分溶劑或不除去也可，然后加較大量的水相進(jìn)行（第2次）乳化，形成W/O/W復(fù)乳，減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，即得脂質(zhì)體。此法包封率為20-80%。

2.由Kim（1981）提出，操作分2步：第1步，將類脂溶于有機(jī)溶劑（氯仿），加入待包封物質(zhì)（藥物）溶于150