rt-PA靜脈溶栓的專家共識及臨床治療規(guī)范課件

rt-PA靜脈溶栓的專家共識

及臨床治療規(guī)范

董可輝首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院rt-PA靜脈溶栓的專家共識

及臨床治療規(guī)范

董可輝缺血性卒中急性期治療策略診斷和評價緊急藥物治療：靜脈溶栓預防復發(fā)防止并發(fā)癥可能的藥物治療:動脈溶栓抗血小板GPIIb/IIIa拮抗劑降纖治療神經(jīng)保護其他非藥物方法影像指導下的靜脈溶栓0小時0-3小時3-6小時8-48小時缺血性卒中急性期治療策略診斷和評價緊急藥物治療：預防復發(fā)可能

治療前

治療后rt-PA溶栓治療治療前治療后rt-PA溶栓治療缺血性卒中再灌注治療的理由早期恢復供血縮短缺血損害的時間縮小梗死體積使可逆性損害的缺血組織恢復改善神經(jīng)損害缺血性卒中再灌注治療的理由早期恢復供血再灌注治療的國際共識(tPA,3h)美國加拿大南美澳大利亞歐盟March03??March03June03December02September02April03February03?February03April/May03February03April03February03再灌注治療的國際共識(tPA,3h)美國March03??再灌注時代的劃分前標準再灌注時代標準再灌注時代后標準再灌注時代1995年NINDS試驗標準再灌注的管理SITS-MOST擴大再灌注策略再灌注時代的劃分前標準再灌注時代標準再灌注時代后標準再灌注時1996年美國FDA批準rt-PA溶栓治療相繼在諸多國家獲得臨床應用的許可1999年加拿大2000年德國2002年歐洲（EMEA的限制：SITS-MOST）2004年中國、印度10年來，rt-PA是經(jīng)循征醫(yī)學驗證、對發(fā)病3小時內(nèi)的急性缺血性腦卒中病人唯一有效的治療藥物中華內(nèi)科雜志2006,45(7):613-614共識產(chǎn)生的背景1996年美國FDA批準rt-PA溶栓治療中華內(nèi)科雜志20臨床接受rt-PA治療的比例仍非常少奧地利占4.1%美國占1.7%-3.5%歐洲卒中會議報道：應用直升飛機救助的可占24.4%德國獲得社區(qū)教育的地區(qū)溶栓治療的比率達到22％（MartinGrond）Heidelberg大學(2003data):缺血性卒中30%能在3-6h內(nèi)到達醫(yī)院共識產(chǎn)生的背景臨床接受rt-PA治療的比例仍非常少共識產(chǎn)生的背景共識產(chǎn)生的背景我國臨床醫(yī)生接受rt-PA治療的比例非常少，且臨床應用不規(guī)范對卒中患者的識別和轉運的延誤院內(nèi)分診流程的效率醫(yī)生對溶栓的不確定性中國使用rt-PA靜脈溶栓治療腦梗死2004年 407例2005年 803例共識產(chǎn)生的背景我國臨床醫(yī)生接受rt-PA治療的比例非常少，且促進rt-PA臨床治療缺血性腦卒中的接受程度擴大rt-PA臨床治療缺血性腦卒中的規(guī)模規(guī)范rt-PA在臨床治療缺血性腦卒中的應用共識的目的促進rt-PA臨床治療缺血性腦卒中的接受程度共識的目的1.重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓的循證醫(yī)學證據(jù)與推薦2.規(guī)范rt-PA靜脈溶栓，提高獲益人群的策略3.影響rt-PA靜脈溶栓治療效果的重要因素4.尚待解決的問題及未來的研究方向5.專家共識的建議共識內(nèi)容1.重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓的循證醫(yī)學1.重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓的循證醫(yī)學證據(jù)與推薦2.規(guī)范rt-PA靜脈溶栓，提高獲益人群的策略3.影響rt-PA靜脈溶栓治療效果的重要因素4.尚待解決的問題及未來的研究方向5專家共識的建議共識內(nèi)容1.重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓的循證醫(yī)學溶栓治療歷史1960s進行了第一個非隨機和無CT基礎的研究1980s對基底動脈血栓病人進行了動脈內(nèi)鏈激酶和尿激酶治療，隨后進行了MCA閉塞病例的研究溶栓治療歷史1960s進行了第一個非隨機和無CT基礎的研究溶栓治療歷史1980s后期rt-PA問世，并進行了尋找劑量的研究1990s初期在日本進行了小規(guī)模RCTs研究大規(guī)模RCTsrt-PA:ECASSI,NINDS鏈激酶:ASK,MAST-E,MAST-I溶栓治療歷史1980s后期rt-PA問世，并進行了尋找劑量的鏈激酶研究研究藥品劑量時窗報告年代MAST-I鏈激酶1.5MU加入100ml生理鹽水，靜點１小時6h1995MAST-E鏈激酶1.5MU加入100ml生理鹽水，靜點１小時6h1996ASK鏈激酶1.5MU加入100ml生理鹽水，靜脈點滴。4小時內(nèi)使用阿司匹林100mg3h1996Morris鏈激酶1.5MU加入100ml生理鹽水，靜點１小時6h1995鏈激酶研究研究藥品劑量時窗報告年代MAST-I鏈激酶1.5M尿激酶研究研究藥品劑量時窗報告年代Abe組織培養(yǎng)尿激酶60000U/d，靜點，連用７天2w1981Ohtomo尿激酶60000U/d，靜點，連用７天5d1985ChineseUK尿激酶A組1.5MU，B組1.0MU，C組安慰劑，靜點，３０分鐘內(nèi)點完6h2003尿激酶研究研究藥品劑量時窗報告年代Abe組織培養(yǎng)尿激酶600尿激酶原研究研究藥品劑量時窗報告年代PROACT尿激酶原６mg，動脈導管給藥6h1998PROACT2尿激酶原9mg，動脈導管給藥6h1999尿激酶原研究研究藥品劑量時窗報告年代PROACT尿激酶原６mrt-PA研究研究藥品劑量時窗報告年代ATLANTISArt-PA0.9mg/kg,最大90mg，加入100ml生理鹽水，１０％靜脈注射，其余１小時靜點。前24小時不使用抗凝和抗血小板藥物6h2000ATLANTISBrt-PA同上5h1999ECASSⅢrt-PAivrt-PA0.9mg/kg，最大100mg3-4h6h2003ECASSIIrt-PA0.9mg/kg，最大劑量90mg6h1998ECASSrt-PA1.1mg/kg，最大劑量100mgMCA閉塞1995NINDSrt-PA0.9mg/kg,最大90mg，加入100ml生理鹽水，１０％靜脈注射，其余１小時靜點。溶栓后24小時內(nèi)不使用抗凝和抗血小板藥物3h1995Haleyrt-PA0.85mg/kg3h1993rt-PA研究研究藥品劑量時窗報告年代ATLANTISArNINDSrt-PA臨床試驗rt-PA

Placebop3月43%27%<.0016月41%29%.00112月41%28%.001終點時間mRS0,1的患者比例（%）16%12%13%NINDSrt-PA臨床試驗rt-PAPlacebop3NS%patients≥4ptimprovementinNIHSS39%47%NEJM1995;333:1581-1587NINDSrt-PA試驗：

Part1

PrimaryOutcome（24hrs）NS%patients≥4pt39%47%NEJM1DaysafterRandomizationDeath(#ofpatients)NEJM1995;333:1581-1587NINDSrt-PA試驗：

死亡率（90天）DaysafterRandomizationDeath%patientswithICHNEJM1995;333:1581-1587NINDSrt-PA試驗：

36小時內(nèi)發(fā)生ICH%patientswithICHNEJM1995;%patientswithlittleornodisabilityGlobalcomparisonofallscalescombined(Waldtest),p<0.01NEJM1995;333:1581-1587NINDSrt-PA試驗：

Part2

PrimaryOutcome（3months）%patientswithGlobalcomparirt-PA組受益比安慰劑組高11-13%治療組與安慰劑組在全球的優(yōu)勢比（OR）為1.7-2.1,對rt-PA有利rt-PA組的死亡率為17%，安慰劑組為21%卒中所有亞型均受益需要治療的患者（NNT）中，每8例有1例治愈NINDS研究結果提示rt-PA組受益比安慰劑組高11-13%NINDS研究結果提癥狀性顱內(nèi)出血臨床證據(jù)腦實質出血與治療時間窗無依賴關系（~5h）腦實質出血多見于大面積腦梗死3h時間窗：癥狀性出血的百分率Placebo rtPA 相差1.1% 5.8% +4.7%死亡率雖然癥狀性腦出血的比例高，但是死亡率不增加

Placebo rtPA 相差3htw 21.0% 17.0% -4%rt-PA靜脈溶栓治療：風險癥狀性顱內(nèi)出血rt-PA靜脈溶栓治療：風險TheCochranceThrombolysisReview18個臨床試驗（5727例患者），50%來自rt-PA試驗15個臨床試驗（4984例患者）的治療窗在6小時內(nèi)結果顯示：rt-PA3或6小時內(nèi)治療減少不良預后、未顯著增加死亡、增加ICH3小時內(nèi)、3-6小時內(nèi)治療窗中ICH和死亡是相近8th

急性卒中溶栓國際會議

2004年6月19-22加拿大威斯勒TheCochranceThrombolysisRev重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓的循證醫(yī)學證據(jù)與推薦規(guī)范rt-PA靜脈溶栓，提高獲益人群的策略影響rt-PA靜脈溶栓治療效果的重要因素尚待解決的問題及未來的研究方向專家共識的建議共識內(nèi)容重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓的循證醫(yī)學證據(jù)rt-PA上市后的開放性臨床試驗強烈提示病死率與不規(guī)范使用相關不同醫(yī)院接受rt-PA治療的患者數(shù)量與該院住院患者病死率之間呈負相關有經(jīng)驗的治療中心根據(jù)溶栓治療指南進行操作，其結果與NINDS研究相符為了保證有效和安全應用溶栓治療，也必須對卒中治療人員進行規(guī)范培訓MarkkuKaste,LarsThomassen,etal.ThrombolysisforAcuteischemicStrokeAConsensusStatementofthe3rdKarolinskaStrokeUpdate,Stroke.2001;32:2717–2718.rt-PA應在有條件的醫(yī)院、經(jīng)規(guī)范

培訓的?？漆t(yī)師操作rt-PA上市后的開放性臨床試驗強烈提示病死率與不規(guī)范使用相

建議對rt-PA溶栓患者應進行安全性監(jiān)測登記研究例如:加入卒中溶栓安全操作和監(jiān)測研究（SITS)登記系統(tǒng)

SITS=SafeImplementationofThrombolysisinStroke建議對rt-PA溶栓治療患者應進行登記建議對rt-PA溶栓治療患者應進行登記背景

2002年10月，歐洲EMBA有條件的批準rt-PA靜脈溶栓用于缺血性腦卒中的治療即：所有接受rt-PA治療的腦卒中患者的數(shù)據(jù)必須納入腦卒中溶栓安全性監(jiān)測研究（SITS-MOST)

腦卒中溶栓安全性監(jiān)測研究

SITS-MOST背景

腦卒中溶栓安全性監(jiān)測研究

SITS-MOST

SITS-NEW

SITSinNoneEUWorld

SITS-NEW

SITSinNoneEUWSITS-ISTR

anypatients,anycountrySITS-NEW

NonEUworld

SITS-MOST*MonitoringstudyinEU

*如果患者未按照SITS-MOST方案治療，則轉入SITS-ISTR登記研究如果SITS-NEW的患者未按照產(chǎn)品說明治療，其數(shù)據(jù)將保留在數(shù)據(jù)庫中，進行獨立分析

rt-PA(Actilyse?)治療患者登記SITS-ISTR

anypatients,anycort-PA靜脈溶栓的專家共識及臨床治療規(guī)范課件PreliminaryClinicalOutcome,95%CI0%2%4%6%8%12%14%10%* AnyclinicaldeteriorationcombinedwithanyhemorrhageonimagingSITS-ISTRProportions,95%CIRCTProportions,95%CISITSdefinitionECASSdefinition5.80.91.31.8ProportionSICHreportedFeb2005basedon3277patientsPreliminaryClinicalOutcome,0%6%10%15%20%25%40%50%55%45%MortalityIndependence3months(mRankin0-2)SICH(4pointdeteriorationanybleeding)2%4%4.75.56.412.513.815.348.451.054.2RCTResultsPreliminaryClinicalOutcome,95%CI8%Source:SITS-MOST,cutoffMay15,2005PatientstreatedoutsideofSITS-MOSTinEUcountries–signalofhighermortality

0%6%10%15%20%25%40%50%55%45%Mo

rt-PA治療的成功來源rt-PA時間規(guī)范rt-PA治療的成功來源rt-PA時間規(guī)范

建議通過加強公眾健康教育，整合院前急救體系，建立院內(nèi)卒中規(guī)范急診管理體系，擴大rt-PA溶栓獲益人群建議通過加強公眾健康教育，整合院前急救體系，建立院內(nèi)卒中規(guī)重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓的循證醫(yī)學證據(jù)與推薦規(guī)范rt-PA靜脈溶栓，提高獲益人群的策略影響rt-PA靜脈溶栓治療效果的重要因素尚待解決的問題及未來的研究方向專家共識的建議共識內(nèi)容重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓的循證醫(yī)學證據(jù)6個rt-PA隨機對照試驗聯(lián)合分析表明:血糖每增加10mg/dl則良好預后（改良Rankin量表評分為0-1分）的優(yōu)勢比減少0.98；不良預后（改良Rankin量表評分為5-6分）的優(yōu)勢比增加1.04（Ⅱ級證據(jù)）開放性研究揭示：溶栓治療患者的入院血糖與預后有著類似關系積極的控制血糖與靜脈溶栓的療效密切相關Brottetal2002,Hackeetal2002TheATLANTIS,ECASSandNINDSInvestigatorsLancet2004血糖6個rt-PA隨機對照試驗聯(lián)合分析表明:Brotteta6個rt-PA隨機對照試驗和NINDS試驗的分析均示：評估血壓或控制血壓非常重要過于積極的降壓將可能減少缺血半暗帶的整體灌注，減少良好預后的機會建議溶栓前及溶栓后血壓應控制在180/105mmHg以下

SITS系統(tǒng)登記研究和今后的隨機對照試驗將給予答案血壓6個rt-PA隨機對照試驗和NINDS試驗的分析均示：血壓重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓的循證醫(yī)學證據(jù)與推薦規(guī)范rt-PA靜脈溶栓，提高獲益人群的策略影響rt-PA靜脈溶栓治療效果的重要因素尚待解決的問題及未來的研究方向專家共識的建議共識內(nèi)容重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓的循證醫(yī)學證據(jù)鑒于椎基底動脈系統(tǒng)缺血性卒中病程兇險，預后不佳臨床診斷明確、有影像學證據(jù)支持的患者，適當延長rt-PA靜脈溶栓時間窗可能使更多患者獲益PerttuJ.Lindsberg;HeinrichP.Mattle.TherapyofBasilarArteryOcclusion:ASystematicAnalysisComparingIntra-ArterialandIntravenousThrombolysis.Stroke200637:922–928.椎－基底動脈系統(tǒng)缺血性卒中溶栓鑒于椎基底動脈系統(tǒng)缺血性卒中病程兇險，預后不佳Perttu420例基底動脈閉塞（Basilararteryocclusion，BAO）14個試驗76例靜脈溶栓（IVT）344例動脈溶栓（IAT）死亡及依賴患者的比例78％（59/76） 76％（260/344）動脈再通患者的比例53％（40/76） 65%（225/344）生存患者的比例 50％（38/76） 45%（154/344）動脈溶栓血管再通比例相對增高靜脈溶栓的效果可能不差于動脈溶栓Stroke.2006;37:922-928基底動脈閉塞動脈與靜脈溶栓的系統(tǒng)性分析420例基底動脈閉塞（Basilararteryoccl現(xiàn)代影像學的發(fā)展能更好地選擇和評價溶栓患者：CT顯示大面積的低密度影是溶栓治療的禁忌MR彌散和灌注加權影像策略有助于選擇3h時間窗仍存在可挽救的半暗區(qū)腦組織的患者其它影像學技術如灌注CT、磁共振血管成像、單光子發(fā)射計算機斷層和顱超聲多普勒可能有助于選擇患者、評價結局此類新技術的價值尚需隨機試驗的進一步證實，這些技術能提供額外的預后信息，但同時也增加治療開始的時間并因此降低rt-PA的療效MarkkuKaste,LarsThomassen,etal.ThrombolysisforAcuteIschemicStrokeAConsensusStatementofthe3rdKarolinskaStrokeUpdate,Stroke.2001;32:2717–2718.影像學指導溶栓和評價預后現(xiàn)代影像學的發(fā)展能更好地選擇和評價溶栓患者：MarkkuK缺血半暗帶1分鐘缺血半暗帶1分鐘病理生理學治療窗

MismatchMRI病理生理學治療窗

MismatchMRI病理生理學治療窗

PerfusionCT病理生理學治療窗

PerfusionCTrt-PA靜脈溶栓的專家共識及臨床治療規(guī)范課件

盡管病例對照研究提示<18歲年齡>80歲，頸動脈夾層等溶栓治療有效除研究外，目前不建議常規(guī)對以上特殊人群的患者進行rt-PA溶栓治療仍需進一步的臨床試驗證實特殊人群患者的溶栓治療盡管病例對照研究提示<18歲年齡>80歲，頸動脈夾層等溶栓SITS（SafeImplementationofThrombolysisinStroke）SITS-ISTR（InternationalStrokeThrombolysisRegister）SITS-MOST（MOnitoringSTudy）該注冊研究中，高齡（>80歲）患者的溶栓的效益/風險比尚不清楚7392例，349中心，27國家，截至2005年11月的數(shù)據(jù)高齡患者643例（9.5％）NIHSS 基線、2h、24h、7d影像檢查 基線、22-36hGlobaloutcome24h、7dmRS 3msICH：ICHtype2+NIHSS惡化4分，局限在治療24小時內(nèi)3月的預后：死亡與依賴患者（mRS0-2）G.Ford,V.Larrue,N.Ahmed,N.G.Wahlgren.SITSInternationalandKarolinskaUniversityHospital,Stockholm,Sweden

高齡卒中患者的溶栓問題SITS（SafeImplementationofTh>80y<80y年齡（中位數(shù)）83（82-86）68（59-75）性別（女性比例）63％40％卒中前功能獨立者91％95％NIHSS（中位數(shù)）15（10-19）13（8-18）溶栓治療窗（分鐘）147151sICH（％）2％（1.1-3.5）1.5％（1.2-1.8）病死率（3m）31（27-36）15（14-16）mRS0-2（3m）30（26-34）52（51-53）SITS：高齡溶栓的數(shù)據(jù)提示需謹慎！>80y<80y年齡（中位數(shù)）83（82-86）68（59-5個隊列研究（1021例），超過80歲:小于80歲兩組評價標準：死亡3m良好預后（mRS0-1）sICH回顧分析：病死率：高齡患者高3.96倍（95％CI2.44-6.42）良好預后：無差別