克拉屈濱專題知識培訓課件

克拉屈濱專題知識克拉屈濱簡介克拉屈濱循證醫(yī)學克拉屈濱指南推薦克拉屈濱病例（節(jié)選）2克拉屈濱專題知識克拉屈濱簡介克拉屈濱循證醫(yī)學克拉屈濱指南推薦克拉屈濱病例（節(jié)選）3克拉屈濱專題知識一、克拉屈濱簡介克拉屈濱化學名：2-氯-6-氨基-9-嘌呤克拉屈濱為氧化的嘌呤核苷類似物，腺嘌呤2位上的H被Cl取代而形成結構上類似于氟達拉濱與噴司他丁2-氯-2-脫氧腺苷(2-CdA,克拉屈濱)9-β-D-呋喃阿糖基-2-氟-腺嘌呤核苷酸(FA,氟達拉濱)2-脫氧柯福霉素(DCF,噴司他丁)4克拉屈濱專題知識克拉屈濱的作用機制克拉屈濱的作用機制1、通過干擾DNA聚合酶和核糖核苷酸還原酶抑制DNA的合成2、干擾DNA的復制，阻止RNA轉錄3、通過改變線粒體膜電位，使細胞色素C和凋亡誘導因子進入胞漿，誘導細胞進入凋亡程序4、間接抑制DNA甲基化轉移酶（DNMT），和消耗甲基供體而發(fā)揮去甲基化作用，進而促進細胞凋亡，抑制腫瘤生長1.SigalDS,etal.Blood.2010Oct21;116(16):2884-962.VandenNesteE,etal.IntJOncol.2005Oct;27(4):1113-24.3.SpurgeonS,etal.ExpertOpinInvestigDrugs.2009Aug;18(8):1169-81.4.BeutlerE,etal.Lancet.1992Oct17;340(8825):952-6.一、克拉屈濱簡介5克拉屈濱專題知識克拉屈濱簡介克拉屈濱循證醫(yī)學克拉屈濱指南推薦克拉屈濱病例（節(jié)選）6克拉屈濱專題知識二、克拉屈濱循證醫(yī)學CLAG方案用于復發(fā)/難治性AML可顯著提高CR和OS克拉屈濱用于復發(fā)/難治性AML的臨床研究FreyerCW,etal.AmJHematol.2015Jan;90(1):62-72.7克拉屈濱專題知識克拉屈濱為基礎的化療方案在難治復發(fā)AML中的主要幾項臨床研究2000年波蘭：CLAG方案作為復發(fā)/難治AML誘導治療研究2003-2008年波蘭：PALG研究組陸續(xù)進行了以CLAG-M方案在RR-AML患者中進行補救治療的多中心、開放、非對照II期臨床研究2011年美國：一項頭對頭試驗：MECvs

CLAG治療RR-AML2014年美國：CLAG-M方案在復發(fā)/難治AML中的應用2014年美國：在MDS轉化的AML中CLAG-M方案與標準“3+7”方案的比較2016年中國：CLAG方案治療33例難治復發(fā)急性髓系白血病的療效及安全性2016年中國：CLAT方案治療難治性急性髓系白血病的療效觀察2016年韓國：克拉屈濱和氟達拉濱為基礎的化療方案在復發(fā)難治AML中的療效對比二、克拉屈濱循證醫(yī)學8克拉屈濱專題知識年齡：中位年齡44.0歲(20-62歲)入選標準：20例難治或早期復發(fā)AML患者難治或早期復發(fā)AML患者（發(fā)病12月內誘導化療1或2周期未緩解或第一個周期獲得緩解后復發(fā)的患者）PS評分(0-2)排斥標準：預期生存期大于6個月腎功能不全(Ccr>1.5mg/dl)肝功能不全(血清膽紅素＞l.5mg/dl,SGOT或SGPT＞200UI/IRobakT,etal.LeukLymPhoma.2000SeP;39(1-2):121-9.CLAG方案作為復發(fā)/難治AML誘導治療研究

（2000年波蘭）緩解率（%）CLAG方案兩個療程的CR為50%中位持續(xù)緩解時間為22.5周（3.5-53周）中位OS為36.1周（3.5-96.3周）二、克拉屈濱循證醫(yī)學9克拉屈濱專題知識研究設計波蘭PALG研究：

CLAG-M方案在RR-AML患者中進行補救治療二、克拉屈濱循證醫(yī)學具體用藥(1-2個療程誘導治療）難治AML定義克拉屈濱5mg/m2,2h,iv,d1-5Ara-C2g/m2,4h,克拉屈濱2小時后,iv,d1-d5MIT10mg/m2i.v.d1-d3G-CSF300ugsc,克拉屈濱輸注前24小時，d1-d6WBC>20x109/L,G-CSF與克拉屈濱同時

標準方案誘導化療未獲得完全緩解

第1次完全緩解后6個月內復發(fā)者2次或2次以上復發(fā)或自體或異體干細胞移植后復發(fā)1.Wrzesień-Ku?A,etal.EurJHaematol.2003SeP;71(3):155-62.2.Wrzesień-Ku?A,etal.AnnHematol.2005SeP;84(9):557-64.3.AgnieszkaWierzbowska,etal.EurJHaematol.2008;80(2):115-26.波蘭PALG研究組陸續(xù)進行了以CLAG-M方案在RR-AML患者中進行挽救治療的多中心、開放，非對照II期臨床研究，該研究入組1998年-2006年波蘭11個中心進行10克拉屈濱專題知識對于RR-AML患者，

CLAG-M方案CR率接近50%或以上完全緩解率（%）該研究中不同時間入組RR-AML患者使用CLAG-M方案結果表明，其完全緩解率在50%左右，高風險患者CR高達58%1.Wrzesień-Ku?A,etal.EurJHaematol.2003SeP;71(3):155-62.2.Wrzesień-Ku?A,etal.AnnHematol.2005SeP;84(9):557-64.3.AgnieszkaWierzbowska,etal.EurJHaematol.2008;80(2):115-26.二、克拉屈濱循證醫(yī)學高風險患者：初始誘導失敗；在緩解后6個月內第一次復發(fā)；含大劑量阿糖胞苷的聯合化療挽救治療無效；第二次或多次復發(fā)；造血干細胞移植后復發(fā)。11克拉屈濱專題知識總生存(OS)無病生存(DFS)該研究對2002年-2006年，11個中心118例高風險RR-AML患者使用CLAG-M（其中一例使用CLAG方案)中位隨訪13月結果表明：中位OS為9個月；4年OS率為14%,66例獲得CR患者中位DFS為17個月，4年DFS率為30%AgnieszkaWierzbowska,etal.EurJHaematol.2008;80(2):115-26.對于高風險RR-AML患者，CLAG-M方案4年OS為14%,4年DFS為30%時間(月)比例(%)時間(月)比例(%)N=118N=118二、克拉屈濱循證醫(yī)學12克拉屈濱專題知識Wrzesień-Ku?A,etal.AnnHematol.2005SeP;84(9):557-64.對于RR-AML患者，CLAG-M方案不良反應患者可耐受該研究對2000年-2004年，5個中心43例RR-AML患者使用CLAG-M方案，中位年齡為44歲，其結果表明對于CLAG-M方案血液學和非血液不良反應處于可接受范圍中性粒細胞<0.5g/l天數20(13-35)血小板<20g/l天數24(12-104)紅細胞填充單位(范圍)6(10-16)血小板單位(范圍)24(3-72)住院天數(范圍)33(19-54)抗生素治療天數20(11-34)CLAG-M方案治療后完全緩解患者的造血恢復和支持治療(N=21)非血液學毒性(WHO>2)毒性(WHO3/4)患者比例(%)惡心/嘔吐5(12)腹瀉7(16)粘膜炎/口腔炎8(19)肝中毒1(2)禿頭癥15(35)心肌毒性反應2(4)出血2(4)過敏1(2)未知起源的感染/發(fā)燒21(49)二、克拉屈濱循證醫(yī)學13克拉屈濱專題知識MECvsCLAG治療RR-AML

(2011美國）PriceSL,etal.LeukRes.2011Mar;35(3):301-4.克拉屈濱：5mg/m2,d2-6;Ara-C：2g/m2,d2-6;

G-CSF：300ug,d1-d6CLAG組97例入選標準：第一次復發(fā)AML患者

難治AML患者:標準方案誘導化療兩個周期未獲得完全緩解第一個標準方案誘導化療后骨髓中幼稚細胞減少＜50%患者 RR-AML患者162例隨機分組MEC組65例米托蒽醌8mg/m2,d1-5;vp-16100mg/m2,d1-5;Ara-C1g/m2,d1-5中位隨訪時間為20.3月二、克拉屈濱循證醫(yī)學14克拉屈濱專題知識MECvsCLAG治療RR-AML

(2011美國）亞組分析,對于難治AML患者:CLAG方案CR為45.5%高于MEC方案的22.2%，P=0.09CLAG方案OS為11月高于MEC方案的4.5月，P=0.07PR-AML患者完全緩解率(%）N=44N=24累計生存率OS時間(月)P=0.07PriceSL,etal.LeukRes.2011Mar;35(3):301-4.(N=44)(N=24)二、克拉屈濱循證醫(yī)學16克拉屈濱專題知識CLAG-M與標準“3+7”方案對MDS轉化的AML的療效比較

（2014美國）JaglalMV,etal.LeukRes.2014;38:443–436克拉屈濱：5mg/m2,d2-6;Ara-C：2g/m2,d2-6;

G-CSF：300ug,d1-6;Mitox10mg/m2,d2-4CLAG-M組28例入選標準：≥18歲既往MDS或MDS/MPN病史至少1療程的阿扎胞苷或地西他濱治療上述治療后確診轉化為AMLMDS-AML患者52例“3+7”組24例標準化療方案DAorIA(Ara-C100mg/m2)二、克拉屈濱循證醫(yī)學17克拉屈濱專題知識CLAG-M與標準“3+7”方案對MDS轉化的AML的療效比較

（2014美國）CLAG方案總體反應率（CR/CRi)為64%高于標準“3+7”方案的29%，P=0.014CLAG方案OS為202天高于標準“3+7”方案的86天，P=0.025JaglalMV,etal.LeukRes.2014;38:443–436CLAG-M方案作為去甲基化治療首次誘導無效的老年患者，再次誘導緩解率較“3+7”明顯提高二、克拉屈濱循證醫(yī)學18克拉屈濱專題知識CLAG方案治療33例難治復發(fā)AML的療效及安全性

（2016中國）26例(78．8％)獲得完全緩解(CR)難治組CR率低于復發(fā)組[64．7％(11/17)對93.8％(15/16)]DuanMH,

etal;ZhonghuaXueYeXueZaZhi.2016Jul;37(7):571-5.回顧性分析2014年4月1日至2015年12月9日采用1個療程CLAG方案治療的33例難治復發(fā)AML患者的臨床資料。二、克拉屈濱循證醫(yī)學19克拉屈濱專題知識CLAT方案治療難治AML的療效觀察

（2016中國）ChenXM,etal.JournalofExperimentalHematology;2016；24(2)：399—404

克拉屈濱(Cla)5mg/m2·d),d1-5；阿糖胞苷1.0g/(m2·d),dl-5；拓撲替康(Top)1.25mg/(m2·d),d1-5；G-CSF)300ug／d,第6天直至中性粒細胞(ANC)>1．0×109／L10例(55.6％)獲得完全緩解(CR)2例(11.1％)部分緩解(PR)總有效率(0R)66.7％(12／18)4例(22.2％)未緩解(NR)18例R-AML患者CLAT方案二、克拉屈濱循證醫(yī)學20克拉屈濱專題知識二、克拉屈濱循證醫(yī)學CLIA作為≤65年輕AML患者的一線及挽救化療方案評價克拉屈濱聯合中劑量阿糖胞苷和伊達比星（CLIA方案）用于AML治療有效性的II期臨床研究研究對象≤65歲的AML患者（共101例）初治AML（47例）、繼發(fā)AML（8例）、復發(fā)難治性AML（46例）方案組成：誘導治療：克拉屈濱5mg/m2d1-5Ara-C1g/m2d1-5伊達比星10mg/m2d1-3鞏固治療：CLIAX5療程FLT3-ITD突變患者可以接受索拉菲尼400mgBIDPreeteshJain,etal.CladribineCombinedwithIdarubicinandAra-C(CLIA)AsaFrontlineandSalvageTreatmentforYoungPatients(≤65yrs)withAcuteMyeloidLeukemia.ASH2016.Number:163921克拉屈濱專題知識CLIA用于復發(fā)難治性AML

CR達30%,ORR達39%挽救治療后疾病緩解情況NCR（%）CRp（%）ORR所有挽救治療患者4622%9%39%首次挽救治療2330%13%52%第二次挽救治療1030%0%40%第三次及以上挽救治療130%0%15%PreeteshJain,etal.CladribineCombinedwithIdarubicinandAra-C(CLIA)AsaFrontlineandSalvageTreatmentforYoungPatients(≤65yrs)withAcuteMyeloidLeukemia.ASH2016.Saturday,December3,2016,5:30PM-7:30PM.Number:1639二、克拉屈濱循證醫(yī)學22克拉屈濱專題知識中位生存期8.8個月，半年生存率達58%中位緩解持續(xù)時間10.3個月，55%患者持續(xù)緩解半年隊列總人數死亡數生存期中位數初治471518.9繼發(fā)844.8復發(fā)/難治46288.8隊列總人數失敗數中位RD初治385NR繼發(fā)20NR復發(fā)/難治18910.3CLIA用于復發(fā)難治性AML二、克拉屈濱循證醫(yī)學23克拉屈濱專題知識克拉屈濱簡介克拉屈濱循證醫(yī)學克拉屈濱指南推薦克拉屈濱病例（節(jié)選）24克拉屈濱專題知識25NCCN指南推薦難治/復發(fā)AML化療方案三、克拉屈濱指南推薦克拉屈濱專題知識一般情況好、耐受性好的患者可選擇強烈化療方案1、CLAG±M/I方案

克拉屈濱5mg/m2，第1~5天Ara-C1~2g/m2，第1~5天，靜脈滴注3hG-CSF300μg/m2，第0~5天加或不加米托蒽醌（Mitox）10mg/m2，第1~3天［或去甲氧柔紅霉素（IDA）10~12mg/m2，第1~3天］2017復發(fā)難治中國診療指南復發(fā)難治性AML常見化療方案—強烈化療方案中華醫(yī)學會血液學分會白血病淋巴瘤學組三、克拉屈濱指南推薦26克拉屈濱專題知識克拉屈濱簡介克拉屈濱循證醫(yī)學克拉屈濱指南推薦克拉屈濱病例（節(jié)選）27克拉屈濱專題知識四、克拉屈濱病例南方醫(yī)院回顧性研究CALG挽救性治療rrAML(2015/1/1-2016/12/31)CLAG挽救性治療rrAML(2015/1/1-2016/12/31)

22例患者一般情況復發(fā)：初治5:17男女比例13:9中位年齡(歲）36（17-58）中位白細胞(*109/L)34(2.6-275)疾病類型FAB(例）M12M25M43M57MDS轉化1髓、T淋巴混合3高危因素（例次）FLT-3(ITD/TKD)4(3/1)P53基因缺失3復雜核型5CNSL1-7/9q-/11q232/3/2MLL428克拉屈濱專題知識克拉屈濱前治療情況5例復發(fā)患者誘導：1療程---2例；2療程---1例；3療程---2例鞏固：中位4（3-5），1例allo-HSCT，1例復發(fā)4次17例初治患者1-3療程誘導NR；治療方案克拉屈濱5mg/m2d1-5，Ara-C2gd1-5,G-CSF300ug,d0-5療效10/22獲得CR，CR率45.5%，其中9例接受造血干細胞移植并發(fā)癥

所有患者出現IV度骨髓抑制，

CR患者粒缺中位時間11.1（8-14）天；感染：15例患者粒缺發(fā)熱（其中有肺部感染4例次，敗血癥2例次）

四、克拉屈濱病例29克拉屈濱專題知識中位OS為9個月,1年OS

45.5%（95%CI:37.3-62.7%）中位DFS為7.9個月,1年DFS40.8%（95%CI:34.1-56.2%）四、克拉屈濱病例30克拉屈濱專題