第17章-解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥-藥理學(xué)教學(xué)課件

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥研究

ANTIPYRETICANALGESICAND

ANTI-INFLAMMATOGYDRUDS十七章P1051.掌握解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的共同作用及原理2.掌握阿司匹林的作用特點、用途及常見不良反應(yīng)。3.了解其他類別的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的作用特點、用途及不良反應(yīng)。

教學(xué)目標解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：一類具有解熱鎮(zhèn)痛、其中大多數(shù)具有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。又稱為非甾體抗炎藥，又稱乙酰水楊酸類藥物。一、概念：抑制體內(nèi)前列腺素的生物合成前列腺素基本作用機制前列腺素（prostaglandin，PG）前列腺素廣泛存在于人和哺乳動物各種重要組織和體液中。參與多種體內(nèi)功能的調(diào)節(jié)。1.合成和釋放的增多，導(dǎo)致體溫調(diào)定點的提高，體溫升高。2.PG具有一定的致痛作用，同時還具有顯著地提高痛覺神經(jīng)末梢對其它致痛物質(zhì)的敏感性。3.PG參與炎癥反應(yīng)，使血管擴張，通透性增加，引起局部充血、水腫和疼痛。PGE2PGF2a腦室注入微量PG引起發(fā)熱，PGE2致熱作用最強其它致熱物引起發(fā)熱時，腦脊液中PG樣物質(zhì)含量增加數(shù)倍臨床上用PG人工流產(chǎn)的產(chǎn)婦都有發(fā)熱的副作用解熱鎮(zhèn)痛藥對內(nèi)熱源引起的發(fā)熱有解熱作用，但對注射PG引起的發(fā)熱無效

以上實驗說明PG和發(fā)熱有關(guān)，也說明內(nèi)熱源可能使中樞合成與釋放PG增多，PG再作用于體溫調(diào)節(jié)中樞而引起發(fā)熱實驗依據(jù)1.解熱作用2.鎮(zhèn)痛作用3.抗炎作用第1節(jié)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用

可降低發(fā)熱者的體溫，使病人的體溫恢復(fù)正常。而對正常人的體溫則沒有影響。一、解熱作用：氯丙嗪直接抑制體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)中樞失控，使所有體溫降低，必須配合物理降溫感染原和細菌內(nèi)毒素等外源性致熱源機體中樞PG的合成增加體溫調(diào)定點上調(diào)體溫升高（發(fā)熱）解熱鎮(zhèn)痛藥內(nèi)熱原（細胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等）（—）體溫調(diào)定點恢復(fù)正常解熱

解熱作用機理中等強度的鎮(zhèn)痛作用，無成癮性。對嚴重創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟性絞痛無效主要作用部位是在外周。臨床常用于慢性鈍痛：如牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等二、鎮(zhèn)痛作用：致痛（—）組織損傷、炎癥或過敏化學(xué)物質(zhì)的生成和釋放解熱鎮(zhèn)痛藥組織胺、緩激肽感覺神經(jīng)末梢PG（PGE1、PGE2、PGF2α）痛覺增敏放大作用鎮(zhèn)痛作用機理適用于中等程度的疼痛如牙痛、頭痛、肌肉痛等慢性鈍痛對創(chuàng)傷引起的劇痛，內(nèi)臟平滑肌絞痛無效無欣快現(xiàn)象，無呼吸抑制作用長期使用一般不產(chǎn)生耐受性和依賴性

鎮(zhèn)痛作用特點解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較阿司匹林嗎啡應(yīng)用鈍痛銳痛強度中等強作用部位外周中樞作用機制抑制PG合成激動阿片受體不良反應(yīng)無成癮性有成癮性具有消炎、抗風(fēng)濕作用，對控制風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀有肯定的療效。但不能根治。減輕炎癥引起的紅、腫、熱、痛等癥狀

三、抗炎作用解熱鎮(zhèn)痛藥協(xié)同作用（—）組織胺、緩激肽、5-HT等釋放PG合成增加非特異性致炎物質(zhì)和抗原擴張血管、毛細血管通透性增加致痛擴張血管、毛細血管通透性增加痛覺增敏炎癥（紅斑、水腫、發(fā)熱、疼痛）抗炎作用機理1、起效快；緩解疼痛；減輕炎癥和腫脹；改善功能等2、不能根治原發(fā)??；不能防止疾病發(fā)展；停藥后可能迅速出現(xiàn)“反跳”甚至癥狀再現(xiàn)等3、不是病因性治療藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥臨床藥理學(xué)特點作用機制均與抑制PG合成有關(guān)花生四烯酸生理性PG病理性PGCOX-1COX-2解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥不良反應(yīng)治療作用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥Cox-1(結(jié)構(gòu)型)和Cox-2(誘導(dǎo)型)用藥原則

發(fā)熱發(fā)熱是機體對致病因素的主動反應(yīng)，對機體的積極意義表現(xiàn)在可以加快新陳代謝過程，抑制病原體的生長繁殖，促使白細胞增多，以及加強單核-吞噬細胞系統(tǒng)功能等，這些都有利于疾病的恢復(fù)。發(fā)熱還是診斷疾病、判斷治療效果的重要參考，但是，發(fā)熱過程也會消耗體力，并引起頭痛、失眠、甚至驚厥，40℃以上的顯著高熱或持續(xù)發(fā)熱還可以導(dǎo)致永久性的腦損傷。嬰幼兒的發(fā)熱比成年人敏感而急劇，尤其容易引起抽搐與昏迷。治療高熱應(yīng)先采用物理降溫，如冰袋冷敷、酒精擦浴等，物理降溫?zé)o效時再考慮選用解熱藥。解熱藥不能替代抗感染藥、抗休克等治療措施。當遇到發(fā)熱而未明確原因時，不能首先使用解熱藥，以免掩蓋癥狀貽誤診斷。用藥原則疼痛疼痛同樣是多種疾病的共同癥狀，對病因特別是疾病部位的診斷、治療觀察、預(yù)后判斷具有重要意義。由于疼痛癥狀被掩蓋而造成誤診的可能性，有時甚至別發(fā)熱被掩蓋時更大，因此，對于疼痛癥狀不能首先使用鎮(zhèn)痛藥，而應(yīng)找出疼痛的原因后再采用藥物止痛。解熱鎮(zhèn)痛類藥物僅有中等程度的鎮(zhèn)痛作用，對于頭痛、牙痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、月經(jīng)痛、中等程度的術(shù)后疼痛、以及腫瘤疼痛的初期效果好，而對于平滑肌痙攣性疼痛、創(chuàng)傷劇痛、腫瘤晚期劇烈疼痛等無效。炎癥本類藥物的抗炎作用適用于治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性疾病，某些藥物也用于治療全身性紅斑狼瘡、骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎以及痛風(fēng)和其它非感染性慢性炎癥。風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性疾病的治療需要一個長期的過程，非甾體抗炎藥雖然作為治療本類疾病的首選藥，但不能影響疾病本身的免疫病理反應(yīng)而改變病程，因此，常需要合用能夠改變病情的二線藥物，包括抗瘧藥、金制劑、等，這些藥物被稱為改變病情藥或慢作用藥，需要數(shù)周甚至數(shù)月才能起效。糖皮質(zhì)激素作為治療本類疾病的三線藥物，由于易引起骨質(zhì)疏松、腎上腺皮質(zhì)萎縮、繼發(fā)感染、停藥后“反跳”等不良反應(yīng)，所以只有當伴有嚴重的血管炎、多臟器損害、持續(xù)高熱以及嚴重平血等指針，或使用非甾體抗炎藥及二線藥物無效時，才考慮選用。關(guān)節(jié)炎的病因各異，治療用藥也不同，應(yīng)首先明確診斷。如痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎應(yīng)首選促尿排泄藥，感染性關(guān)節(jié)炎應(yīng)先用抗菌藥物治療感染。用藥原則按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：

一、水楊酸類-阿司匹林二、苯胺類-對乙酰氨基酚三、呲唑酮類-保泰松四、其它有機酸類-吲哚美辛第2節(jié)常用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥主要有：水楊酸、乙酰水楊酸（阿司匹林）等。水楊酸因刺激性太大，僅供外用。一、水楊酸類阿司匹林（aspirin）【體內(nèi)過程】1、口服吸收迅速。吸收后被水解為乙酸和水楊酸2、80-90％與血漿蛋白結(jié)合3、肝臟代謝：小劑量—按一級動力學(xué)消除大劑量—按零級動力學(xué)消除4、以代謝產(chǎn)物的形式從腎臟排出【藥理作用和臨床應(yīng)用】1、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風(fēng)濕用于感冒發(fā)燒、牙痛、頭痛、肌肉痛、神經(jīng)痛等慢性鈍痛。

抗炎抗風(fēng)濕作用強，是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥2、抑制血小板聚集小劑量抑制血栓形成，大劑量促進血栓形成

每日口服小劑量（75-100mg）用于防止血栓形成【藥理作用】環(huán)氧化酶磷脂酶A2花生四烯酸環(huán)內(nèi)過氧化物TXA2

（PGG2、PGH2）血小板聚集血小板釋放ADP阿司匹林血小板膜磷脂（—）

小劑量抑制前列環(huán)素合成（—）

大劑量

小劑量（人：30-50mg/天）抑制血小板中的環(huán)氧酶，使TXA2的合成減少，但對PGI2的生成無影響。血小板：Cox-1和TXA2合成酶→TXA2→血栓形成大劑量(100-200mg/kg)則抑制血管壁上的環(huán)氧酶，使PGI2的生成減少，這樣反而又可促進血栓的形成。血管內(nèi)膜:Cox-2和PGI2合成酶→PGI2→抑制血小板聚集.用以防治冠心病及術(shù)后血栓形成等血小板高聚集性疾病【作用特點】【不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng)水楊酸反應(yīng)過敏反應(yīng)凝血障礙瑞夷綜合征三反應(yīng)兩病癥1、直接刺激--惡心，嘔吐，上腹不適2、長期使用--胃黏膜損傷（糜爛性胃炎，胃潰瘍，上消化道出血）

飯后服用，或與堿性藥物如碳酸鈣同服胃潰瘍患者禁用

1、胃腸道反應(yīng)劑量過大（>5g/d）服用時，可出現(xiàn)頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、耳鳴、視力和聽力減退等中毒反應(yīng)，稱水楊酸反應(yīng)。嚴重者可出現(xiàn)酸堿失衡，甚至精神失常。停藥；

NaHCO3堿化尿液，加速排出

2、水楊酸反應(yīng)一般劑量可抑制血小板聚集，延長出血時間。長期大劑量使用可抑制凝血酶原的形成有凝血障礙或出血傾向的病人；術(shù)前；產(chǎn)前等不宜

3、凝血障礙蕁麻疹、皮疹、血管神經(jīng)性水腫和過敏性休克，可誘發(fā)哮喘，稱“阿司匹林哮喘”禁用于哮喘、蕁麻疹患者

4、過敏反應(yīng)兒童，青年伴病毒性感染和發(fā)熱服用阿司匹林后可出現(xiàn)嚴重肝損害合并腦病少見，但后果嚴重慎用：水痘，流行性感冒等病毒感染者5、瑞夷綜合征(Reye’ssyndrome)【藥物相互作用】

1、血漿蛋白結(jié)合的置換--香豆素類抗凝藥、磺酰脲類降糖藥、苯巴比妥、苯妥英鈉、糖皮質(zhì)激素，增強其作用及毒性2、妨礙甲氨蝶呤的腎小管分泌，造成積蓄中毒3、與呋塞米合用，因競爭腎小管分泌系統(tǒng)而使水楊酸排泄減少，造成積蓄中毒聯(lián)合用藥使用注意對乙酰氨基酚又名醋氨酚、撲熱息痛，是非那西丁在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，但作用較非那西丁強、毒副作用少。非那西丁大劑量下導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥及嚴重的腎損害，故已少用。二、苯胺類對乙酰氨基酚（acetaminophen）二、苯胺類【體內(nèi)過程】

1、口服對乙酰氨基酚和非那西丁均易吸收2、非那西丁在肝臟代謝為對乙酰氨基酚3、對乙酰氨基酚與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合失效4、少部分代謝為肝毒性的羥化物【藥理作用和臨床應(yīng)用】1、解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相似。

2、抗炎作用很弱，無臨床使用價值。

3、臨床用于發(fā)熱、慢性鈍痛；

【不良反應(yīng)】

較少。心、嘔吐；皮疹；急性中毒可致肝壞死；大劑量長期使用可出現(xiàn)血尿及腎炎【作用和應(yīng)用】

1、消炎抗風(fēng)濕作用強，解熱鎮(zhèn)痛作用弱，2、毒性大。

主要用于治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、活動性風(fēng)濕脊椎炎等。

3、較大劑量下，可減少腎小管對尿酸鹽的重吸收，促進尿酸的排泄，故對急性痛風(fēng)有效。三、吡唑酮類保泰松(phenylbutazone)【不良反應(yīng)】

較多1、上腹不適，惡心、嘔吐、腹瀉，大劑量可引起潰瘍和出血2、水鈉潴留，引起水腫3、皮疹、偶見粒細胞減少、再生障礙性貧血及剝落性皮炎，嚴重者可致死亡，因此要定期檢查血常規(guī)4、偶致肝炎和腎炎5、甲狀腺腫大、粘液性水腫1、由保泰松在體內(nèi)經(jīng)肝藥酶代謝在苯環(huán)上羥化后形成。2、除無排尿酸作用外，其它作用、用途似保泰松3、不良反應(yīng)也與保泰松基本相同，但胃腸刺激癥狀較輕羥基保泰松(phenylbutazone)1、最強的COX抑制藥之一。2、具有顯著的解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風(fēng)濕作用3、不良反應(yīng)嚴重，一般不作為常用的解熱鎮(zhèn)痛藥使用。

臨床常用于：

1、其他藥物不能耐受或療效差的急性風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；

2、強直性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎

3、滑囊炎、腱鞘炎、關(guān)節(jié)囊炎

4、癌癥發(fā)熱及不易控制的發(fā)熱四、其他有機酸類吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）1、具有較強的解熱鎮(zhèn)痛消炎作用，其效力近似阿司匹林。2、胃腸道的副作用較阿司匹林少，病人易于耐受。主要用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

抗風(fēng)濕療效同阿司匹林，且不良反應(yīng)少，患者耐受好。優(yōu)點血漿半衰期長、用藥量小。

布洛芬（brufen，異丁苯丙酸）

吡羅昔康(piroxicam，炎痛喜康)

新型NSAID，較高的選擇性抑制COX2?？寡鬃饔脧?、不良反應(yīng)小。尼美舒利（nimesulide)1.注意NSAID發(fā)生不良反應(yīng)的高危因素2.注意對特殊群體的應(yīng)用老人；合并腎功不良者；伴心臟病史者；有哮喘病史者3.給藥時間多數(shù)pc；舒林酸可與食物同服；塞來昔布和羅非昔布空腹服用。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的合理應(yīng)用4.合理并用藥，減少不良事件發(fā)生

1）